CD19嵌合抗原受体T细胞治疗B细胞血液肿瘤的复发机制及应对策略

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是治疗血液系统肿瘤的有效方法, 尤其在B细胞血液肿瘤中表现突出。虽然在临床中观察到较高的缓解率, 但大部分患者在CAR-T治疗后仍会复发。随着CAR-T疗法在B细胞肿瘤和其他血液恶性肿瘤中的广泛应用, 需要对其复发机制和治疗策略进行进一步的临床研究, 以提升临床疗效, 改善患者预后。     

CAR-T细胞治疗肿瘤后复发的机制

嵌合抗原受体基因修饰T淋巴细胞（chimeric antigen receptor gene modified-T lymphocytes,CAR-T）疗法是主要应用于血液肿瘤和多种实体瘤的一种治疗方法。尽管其临床疗效良好,有巨大的应用潜力和发展前景,但接受CAR-T细胞治疗后获得缓解的大部分患者病情会再次复发。近年来,随着CAR-T细胞疗法的不断探索,探明了越来越多的复发机制,主要为CAR-T细胞体内持久性有限,靶抗原丢失和调变等。本文结合近年来发表文献对CAR-T细胞治疗后复发的机制进行详解,并从CAR设计、T细胞亚型选择、CAR-T细胞制备、CAR-T细胞质控以及CAR-T细胞应用全链条的关注和管理对其应对策略进行总结。     

BCMA CAR-T细胞治疗的耐药机制及优化策略研究

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells,CAR-T）疗法在血液系统肿瘤治疗中已展示出卓越成效。BCMA抗原在骨髓瘤细胞表面普遍表达,是合适高效的CAR-T治疗靶抗原。尤其是对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者,BCMA CAR-T细胞治疗缓解率高,多数患者在输注1年后仍可在体内检测到CAR-T细胞。但是耐药与疾病复发仍是目前临床管理中面对的关键问题。本文将从多发性骨髓瘤细胞免疫逃逸、CAR-T产品因素、既往治疗方案及肿瘤免疫微环境的抑制等几个方面来探讨BCMA CAR-T细胞疗法的应答响应因素及耐药诱导机制,并提出可能的优化策略,以期为未来探索提供参考意义。     

CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤优化策略

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是第二大最常见的血液系统恶性肿瘤,尽管现代疗法使患者症状得到了显著改善,整体生存率明显提高,但多数患者仍然复发并死亡。嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法在多种肿瘤治疗特别是血液系统肿瘤治疗中显示出明显疗效,为复发/难治性MM的治疗带来希望。本文主要从CAR-T细胞结构设计、活性优化、安全性控制等方面来阐述CAR-T细胞治疗MM的优化策略新进展。     

CAR-T治疗后细胞因子释放综合征的发生机制与临床治疗

[摘要] 靶向CD19 的嵌合抗原受体修饰T 细胞（CAR-T）疗法在B 细胞肿瘤治疗中取了重大进展,美国FDA 已批准了2 项CD19 CAR-T治疗产品上市。随着CAR-T、双特异性T细胞衔接器（BiTE）和双重高亲靶向蛋白（DART）以及基因修饰的T细胞受体疗法（TCR-T）等免疫治疗临床及机制研究的开展,其潜在风险及副作用得到更广泛的认识,尤其是细胞因子释放综合征（CRS）。CRS是目前CAR-T治疗后最常见的并发症,重者可能危及生命。CRS病理生理学机制复杂,涉及多种免疫细胞及非免疫细胞,并可累及全身各脏器,研究CRS发生发展机制对提高CAR-T治疗安全性有重要意义。近年来,研究者们在动物模型中对CRS机制进行了更深入的研究。本文论述CRS的发生、病理生理学机制、动物模型、临床特征以及分级治疗等研究进展,旨在为更深入地从机制层面了解CRS,更安全地开展CAR-T临床应用提供指导。     

嵌合型抗原受体T细胞治疗技术在B细胞肿瘤中的研究进展:第56届美国血液学会年会报道

嵌合型抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT cell,CAR-T)在B细胞肿瘤临床试验中已经显示了良好的前景,但是CAR-T的设计、肿瘤抗原的选择、T细胞的来源、CAR-T的临床应用策略等还有待进一步开发完善.CAR-T免疫细胞治疗技术是2014年第56届美国血液学会(ASH)年会的热点话题之一,其基础研究及临床试验均有突破性进展.     

CAR-T疗法在卵巢癌中的应用前景

卵巢癌是最致命的妇科肿瘤,由于其发病潜伏期长,缺乏早期诊断手段,导致大多数患者初治时已是晚期。除了常规的手术化疗外,近年来,嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)在肿瘤系统治疗的研究领域中受到相当大的关注。各种临床前实验和临床试验已证实了CAR-T细胞免疫疗法是卵巢癌的一种有前景的治疗方法,并显示出有别于其他实体瘤的优势,但是仍需要面对诸多挑战。在这篇综述中,我们将系统的讲述CAR-T细胞免疫疗法的最新研究进展,包括CAR-T细胞疗法的生物学理解、临床应用、所面对的挑战及可能改善治疗效果的策略。     

CAR-T细胞肿瘤治疗中若干问题的思考

［摘要］嵌合型抗原受体修饰T（chimeric antigen receptor modified T,CAR-T）细胞疗法在血液恶性肿瘤患者（尤其是CD19 阳性患者）中取得了较好的临床效果,被认为是近几年肿瘤治疗的重大进步,引起了研究者对开发CAR-T细胞治疗肿瘤的强烈兴趣。但是CAR-T细胞肿瘤治疗过程中也存在一些问题,如部分患者由于需要等待较长的CAR-T细胞培养时间,从而失去治疗机会;CAR-T细胞治疗过程中一些特有的不良反应甚至危及患者生命,CAR-T细胞治疗对实体瘤的疗效不尽人意,即使是对血液恶性肿瘤来说部分患者也终究会复发导致治疗失败;因此探索提高CAR-T细胞疗效的方法、及时发现CAR-T细胞治疗的不良反应并给予适当处理、扩大CAR-T细胞治疗的可能获益人群是目前CAR-T细胞治疗研究需要解决的问题。本文对目前CAR-T细胞治疗存在的一些问题进行归纳,包括通用型CAR-T细胞的前景、双靶点CAR-T细胞和CAR-T细胞在血液肿瘤治疗中的地位及作用、提高CAR-T细胞治疗疗效的策略以及CAR-T细胞特有的不良反应等进行阐述,为CAR-T细胞肿瘤治疗的基础研究和临床应用提供借鉴。     

CAR-T细胞治疗实体肿瘤：且行且思考

[摘要] 由于T细胞免疫具有长效性、可放大性、多靶点性等特点,以T细胞为核心的肿瘤免疫治疗被认为是除手术外最有可能带来肿瘤治愈的治疗手段。尤其近年来不断累积的临床数据证实了以嵌合抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T, CAR-T）细胞为代表的细胞治疗的安全性与有效性,其中以CD19 为靶点的CAR-T细胞疗法由于效果显著,已成为多数临床研究机构开展基因修饰T细胞治疗研究的模式疗法。但是,实践和理论均显示,CAR-T细胞在实体肿瘤的治疗中面临着更严峻的挑战,如何更加合理有效的开展CAR-T细胞治疗实体肿瘤仍需要不断地探索。本文回顾了CAR-T细胞治疗临床实践历程、治疗实体瘤的现状,阐述了需要解决的问题及未来的发展方向,旨在为CAR-T细胞治疗实体肿瘤提供借鉴及研究思路。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及优化策略

近年来,嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而,由于实体瘤异于血液肿瘤的特性,CAR-T在实体瘤治疗中并未取得很好的疗效。限制CAR-T疗效的关键因素主要包括实体瘤细胞本身及其特殊的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）两方面,在CAR-T向肿瘤组织部位浸润、CAR-T在TME中维持抗肿瘤活性以及CAR-T对肿瘤细胞的靶向性识别杀伤等多个过程中损害CAR-T功能。为了解决这些问题,越来越多的临床前研究提出了潜在有效的解决办法,相应的临床研究也相继开展。本文将对CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及相应的优化策略进行综述,以期为CAR-T疗法的未来探索提供参考。      

CAR-T细胞免疫治疗肿瘤的毒副反应及临床对策

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT cell,CAR-T)是肿瘤免疫治疗的重要手段,具有较强的抗肿瘤活性,但临床毒副反应明显.CAR-T细胞可通过识别共表达靶抗原及交叉抗原的组织等机制,引起肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)等全身性损伤.有效监测和及时处理是防治毒副反应的关键,本文结合多个CAR-T细胞治疗肿瘤临床研究的结果与经验,对CAR-T细胞治疗肿瘤的相关毒副反应及临床对策作一阐述.     

CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T 细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。     

多靶点CAR-T细胞治疗肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种过继细胞免疫疗法,其通过基因手段改造T细胞,从而发挥肿瘤靶向杀伤作用。CAR-T细胞疗法在治疗肿瘤,特别是血液系统恶性肿瘤方面具有显著的作用,但在实体肿瘤中作用不佳。单靶点的CAR-T在应用的过程中容易出现脱靶效应,存在复发或更加难治的风险。双靶点或多靶点CAR-T的开发有望扩大靶细胞抗原覆盖率,有效避免抗原逃逸和防止肿瘤复发,延长患者的生存时间。本文综述了目前多靶点嵌合抗原受体T细胞的研究进展,并探讨了其发展的前景。     

Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell immunotherapy for sarcomas: From mechanisms to potential clinical applications

Survival rates for sarcoma patients have plateaued in the past few decades and remain especially grim for those with recurrent or metastatic disease. This has prompted investigation into novel immunotherapies for sarcomas, especially after their recent and well-recognized successes in other cancers. One such modality, the Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell therapy, has shown promising results in treating B-cell lymphoma and acute lymphoblastic leukemia. This novel therapy functions by fusing a specific antibody derived single-chain variable fragment (scFv) with a T-cell which recognizes a specific tumor-associated antigen (TAA). Several sarcoma-associated antigens (SAA) amenable to CAR-T cell treatment have recently emerged with encouraging results. These include human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), disialoganglioside (GD2), interleukin 11 Receptor Subunit Alpha (IL-11RA), fibroblast activation protein (FAP), B7-H3, CD44v6, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), and tyrosine kinase orphan-like receptor 1 (ROR1). Given the limitations of current medical therapies, novel treatment strategies are urgently needed. As a sarcoma treatment modality, CAR-T cell therapy is highly promising and continues to draw interest especially as new clinical trials emerge. Here we review recent breakthrough CAR-T cell studies in sarcoma, the targets which define them, and approaches to minimizing host cytotoxicity.     

基于PiggyBac转座系统的CD19-CAR载体的构建及功能鉴定

目的：开发基于PiggyBac(PB)转座系统的电转染CAR-T细胞制备方法并鉴定其体外抗肿瘤功能。方法：采用健康人外周血单个核细胞（PBMC）制备T细胞,通过分子克隆技术将CD19基因克隆到PB质粒（转座子）中后经电转染法将转座子和转座酶质粒导入激活的T细胞中,并测定其转染效率,最后运用流式细胞术及荧光素酶发光实验评估其对人Burkitt’s淋巴瘤Raji细胞的杀伤能力。结果：电转染制备的CD19 CAR-T细胞转染效率较高（>60%）,呈剂量依赖性,且CAR-T细胞相对于Pan-T细胞对Raji细胞杀伤能力显著（P<0.05）。结论：开发的PB转座系统的电转染方法可行,在体外对肿瘤细胞具有显著的杀伤能力,具备临床运用于CD19 CAR-T细胞制备的潜力。     

Anti-tumor efficacy of human anti-c-met CAR-T cells against papillary renal cell carcinoma in an orthotopic model

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy has shown salient efficacy in cancer immunotherapy, particularly in the treatment of B cell malignancies. However, the efficacy of CAR-T for solid tumors remains inadequate. In this study, we displayed that c-met is an appropriate therapeutic target for papillary renal cell carcinoma (PRCC) using clinical samples, developed an anti-human c-met CAR-T cells, and investigated the anti-tumor efficacy of the CAR-T cells using an orthotopic mouse model as pre-clinical research. Administration of the anti-c-met CAR-T cells induced marked infiltration of the CAR-T cells into the tumor tissue and unambiguous suppression of tumor growth. Furthermore, in combination with axitinib, the anti-tumor efficacy of the CAR-T cells was synergistically augmented. Taken together, our current study demonstrated the potential for clinical application of anti-c-met CAR-T cells in the treatment of patients with PRCC.     

个体化肿瘤特异TCR的筛选策略

基因修饰T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展，主要包括嵌合抗原受体基因修饰T（chimeric antigen receptor engineered T，CAR-T）细胞和T细胞受体基因修饰T（T-cell receptor modified T，TCR-T）细胞。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统 肿瘤治疗领域呈现良好的临床治疗效果，但CAR-T细胞仅能识别肿瘤细胞膜抗原（占细胞全部抗原的比例约10%），而TCR-T细 胞可以识别人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）提呈的细胞内抗原，因此TCR-T细胞可以识别更多种类的肿瘤抗原，进 而实现对CAR-T细胞的合理补充。由于TCR-T细胞需要同时识别细胞内抗原和对应的HLA，而不同患者的HLA分型和表达的 肿瘤抗原都可能存在巨大差异，因此有必要为每个/每类肿瘤患者定制个体化的TCR-T细胞，其中的关键为筛选特异识别肿瘤抗 原的TCR。当前主要有筛选靶向“已知”肿瘤抗原TCR和筛选靶向“未知”肿瘤抗原TCR的两种策略，但其各有适用性，应针对每 个患者制定适合的筛选方法，以制备多种肿瘤特异性TCR-T细胞，从而实现个体化TCR-T细胞的肿瘤治疗。