大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库,估算群体药动学参数,结合Bayesian反馈法,估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后,不同时间点采血样,用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度,收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli,周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli,中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi,外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i;其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％）,1．136L／kg（7．39％）,0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％）,3．453L／kg（25．98％）;年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）;预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h,个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好,该模型可用于临床制定个体化给药方案。     

大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿中的群体药动学

目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的群体药动学(PPK)特征。方法:96例患儿接受HDMTX(3g·m-2)静脉滴注24h,收集24~68h左右稀疏血药浓度数据376个,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血药浓度。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体质量、体表面积、种族、水化量、碱化量等固定效应对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终回归模型。结果:PPK模型为:中央室清除率(CL1)=5.04×(1-0.356×GEND)×BSA0.777 (OH1/100)0.514(L·h-1),中央室表观分布容积(V1)=16.1(L),外周室清除率(CL2)=0.203×(AGE/10)1.56(L·h-1),外周室表观分布容积(V2)=7.05×(AGE/10)1.76(L),CL1、V1、CL2、V2的群体标准值(个体间RSD%)分别为5.04L·h-1(49.6%),16.1L(29.3%),0.203L·h-1(337.6%),7.05L(107.7%),其中性别、体表面积及给药前碱化量对CL1的影响具有统计学意义,年龄对CL2及V2的影响具有统计学意义(P<0.01)。结论:本实验模型拟合情况较好,可为临床制定个体化给药方案、减少药物不良反应提供重要依据。     

急性淋巴细胞白血病患儿中的甲氨蝶呤药动学

目的:建立一种快速、灵敏、专一的高效液相色谱法测定人体血浆中甲氨蝶呤(MTX)浓度的方法,并对15例经大剂量-甲氨蝶呤-四氢叶酸(HD-MTX-CF)化疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿进行动态血药浓度监测,提供临床HD-MTX-CF化疗及救援依据。方法:以岛津LC-10ATvp系列高效液相色谱仪进行监测,紫外检测波长302nm,0.3%磷酸-乙腈(85∶15)为流动相.血浆样品经三氯醋酸沉淀蛋白高速离心提取、富聚、定容后进样,以内标法进行色谱分析,将所测定的血药浓度以1.98μmol.L-1为界分别进行线性回归处理,所得血药浓度-时间数据经药动学程序(CPKDP)拟合,优化最佳药动学房室模型计算其药动学参数。结果:以对氨基苯甲酸为内标,MTX血药浓度分别在0.015 5~1.98μmol.L-1和1.98~254.04μmol.L-1范围内时,MTX同内标的峰面积比与浓度之间均呈良好的线性关系,r为0.994 4和0.999 7。MTX在ALL患儿体内的经时过程呈一房室模型,各个体间药动学参数存在一定的差异。结论:该方法灵敏,准确,抗干扰性好,适用于儿科临床血药浓度监测及其药动学研究。MTX在ALL患儿体内的经时过程呈一房室模型代谢。     

大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药动学研究

目的研究急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿接受大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)静脉滴注联合甲酰四氢叶酸钙解救方案治疗时甲氨蝶呤的药动学。方法采用高效液相色谱法测定16例ALL患儿使用甲氨蝶呤后不同时间点血清药物浓度,所得血药浓度-时间数据经DAS软件拟合,优化药动学房室模型,计算其药动学参数。结果大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的经时过程符合二房室模型,主要药动学参数分别为:t1/2α=(1.61±0.43)h,t1/2β=(11.05±3.54)h,V1=(18.552±5.902)L·m-2,Cl=(4.525±1.181)L.h-1.m-2,k10=(0.254±0.053)h-1,k12=(0.194±0.043)h-1,k21=(0.074±0.025)h-1,AUC(0-t)=(1064.0±258.6)μmol.h.L-1,AUC(0-∞)=(1433.6±485.2)μmol·h·L-1,tmax=24h,Cmax=(40.1±10.3)μmol·L-1。结论大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药动学符合二房室模型,主要药动学参数有较明显的个体差异。     

大剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病药动学

目的:研究10例急性淋巴细胞白血病患儿应用大剂量甲氨蝶呤(MTX)的体内药动学参数,探讨最佳解救时间,并对其不良反应进行分析.方法:使用统一的治疗方案,采用荧光偏振免疫(FPIA)方法,监测一定时间的MTX血药浓度.结果:MTX体内药动学药时曲线符合一房室模型,其Cmax为(60.3±14.3)μmol·L-1;Ke为(0.11±0.02)h-1;Vd为(655.2±411.8)L;CL为(15.2±8.5)L·h-1;t1/2(k)为(7.9±2.3)h;AUC0-10为(152.4±65.4)μmol·L-1·h;AUC0-∞为(157.2±73.7)μmol·L-1·h;MRT为(3.8±2.6)h.结论:开展小儿急性淋巴细胞白血病患儿使用大剂量甲氨蝶呤的体内药动学研究具有重要的临床意义.     

急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤给药后C44h对排泄延迟的预判价值

目的:探讨儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)行大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗给药后C_44h对于排泄延迟的预判价值,为尽早采取有效措施减轻严重不良反应提供依据。方法:某院儿科住院接受HDMTX方案的ALL患儿42例,男27例,女15例,MTX剂量5 g·m^-2,24 h持续静滴,RP-HPLC法分别测定MTX给药后44 h和48 h血药浓度,按化疗药物常见不良反应事件评价标准(CTCAE v 4.02版)评定用药后MTX不良反应。结果:C_44h>0.5μmol·L^-1和C_44h≤0.5μmol·L^-12组不良反应发生率有明显差异,C_44h>0.5μmol·L^-1组血药浓度降低至安全阈值所需时间明显长于C_44h≤0.5μmol·L^-1组。结论:C_44h>0.5μmol·L^-1有预测MTX排泄延迟作用,有利于及时调整四氢叶酸(CF)解救方案。     

应用群体药动学模型考察联合用药对甲氨蝶呤药动学的影响

目的建立儿童甲氨蝶呤(MTX)群体药动学(PPK)模型,考察联合用药对其药动学的影响。方法收集294例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行大剂量MTX化疗后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分为两组,模型组(n=245)采用NLME程序进行PPK分析,建立二房室药动学模型,考察各协变量对参数CL_1、CL_2、V_1和V_2的影响。用拟合优度、自举法和正态化预测分布误差对最终模型的性能进行内部验证。采用验证组患儿(n=49)的数据计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)、平方预测误差(SPE)和均方根预测误差(RMSE)对模型进行外部验证。结果最终模型药动学参数的群体典型值为:V_1=20.51 L·m~(-2),V_2=2.95 L·m~(-2),CL_1=6.81 L·m~(-2)·h~(-1),CL_2=0.17 L·m~(-2)·h~(-1)。质子泵抑制剂(PPIs)、青霉素类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)分别使MTX清除率下降20.5%、19.7%、13.1%。其他协变量与MTX清除率无显著相关性。最终模型的预测性能较好且优于基本模型。单用MTX患儿体内MTX清除率高于合用PPIs、青霉素类药物、NSAIDs患儿体内MTX清除率(P<0.05)。结论本研究成功建立了ALL患儿MTX化疗后的PPK模型,模型结构表明合用PPIs、青霉素类药物、NSAIDs可使MTX的清除率降低。     

儿童急性淋巴细胞白血病甲氨蝶呤排泄延迟的发生及影响因素分析

目的: 研究儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后排泄延迟的发生及影响因素,为HD-MTX个体化给药提供参考依据。方法: 收集2016年1月至2020年9月于青岛大学附属医院儿童血液肿瘤科就诊的新发ALL患儿完整的HD-MTX化疗资料。采用SPSS19.0软件对HD-MTX治疗后发生排泄延迟情况及各方面的影响因素进行分析。结果: 患儿给药后排泄延迟发生率为13.67%。排泄正常组与排泄延迟组患儿相比,病情危险度(P=0.002)、血红蛋白(Hb)水平(P=0.001)、白蛋白(ALB)水平(P=0.002)及MTX剂量(P<0.01)差异有统计学意义;是否合用PPIs差异无统计学意义。Logistic回归分析结果显示ALB水平是HD-MTX化疗后发生排泄延迟的保护因素(OR=0.916;P=0.007),病情危险度是发生排泄延迟的危险因素(OR=1.849;P=0.012)。结论: ALL患儿的MTX给药剂量,病情危险度和Hb、ALB水平可能与排泄延迟有关;ALB水平是HD-MTX排泄延迟的保护因素,疾病危险程度是排泄延迟的危险因素。因此,用药前应密切关注低蛋白血症儿童及高危患儿。     

1例急性淋巴细胞白血病患儿使用泮托拉唑延迟大剂量甲氨蝶呤排泄的药学监护

目的 观察1例急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿接受4周期大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）巩固化疗的经过,探讨在治疗儿童ALL中质子泵抑制剂（PPI）延迟HDMTX排泄的解决方案和药学监护。方法 通过监测MTX血药浓度指导亚叶酸钙解救,分析患儿使用泮托拉唑延迟HDMTX化疗排泄的情况。结果 本案例中,患儿第1周期未出现HDMTX延迟排泄,第2、3周期出现了明显的延迟排泄,并发生了相关不良反应事件（肝损害、黏膜炎）。第4周期采用西咪替丁替代泮托拉唑后未发生HDMTX延迟排泄。结论 PPIs可致HDMTX延迟排泄风险增加,H₂受体拮抗剂（H₂RA）在降低HDMTX延迟排泄风险方面可能优于PPIs。     

急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤的清除及毒性预测

[摘要]目的：根据急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿在不同时间点的甲氨蝶呤（MTX）血药浓度,预测大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）的清除和毒性。方法：采集接受HDMTX治疗的198例急性淋巴细胞白血病患儿（累积303例次输液）不同时间点血样,通过改良酶放大免疫法测定不同时间点MTX水平。通过接受者工作特征（ROC）曲线对MTX水平与毒性的相关性进行评价。另选取22例患儿进行模型验证,预测其准确度和特异性。结果：42 h MTX水平用于预测延迟清除的最佳浓度上限为1.50 μmol/L,灵敏度为82.17%;用于预测安全阈值的最佳浓度上限为0.76 μmol/L,灵敏度为90.78%。66 h MTX水平用于预测毒性的最佳浓度上限为0.50 μmol/L,灵敏度为89.09%;用于预测无毒性的最佳浓度上限为0.10 μmol/L,灵敏度为92.73%。22例进行模型验证的患儿中,42 h MTX水平用于预测延迟清除的准确度为80.60%;用于预测安全阈值的准确度为85.78%,特异性为91.50%。66 h MTX水平用于预测毒性的准确度为89.18%;用于预测无毒性的准确度为87.24%,特异性为92.20%。结论：输液后66 h内各时间点MTX水平可被准确测量,42 h MTX水平可用于延迟清除的预测,66 h MTX水平可用于毒性预测。     

大剂量甲氨蝶呤在儿童急性淋巴细胞白血病化疗中不良反应及清除延迟的影响因素分析

目的:探讨大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗的相关不良反应及清除延迟的影响因素,保证患儿用药的合理性及安全性,提高远期预后。方法:回顾性分析2020年8月至2022年1月在我院儿科住院,诊断为急性淋巴细胞白血病,且接受HD-MTX化疗患儿的相关资料,分析患儿在HD-MTX化疗过程中不良反应发生情况及清除延迟的影响因素。结果:35例急性淋巴细胞白血病患儿共接受128例次HD-MTX化疗,化疗不良反应以骨髓抑制最常见,占46.9%,其次为肝功能损害,占25.8%。年龄越小,HD-MTX化疗胃肠道紊乱发生率越高。危险度越高(中高危组),骨髓抑制的发生率越高。MTX的清除延迟会增加黏膜损害、肝损害、胃肠道不良反应的发生。结论:清除延迟时不良反应的发生风险明显增加,应及时监测及解救。     

黄芪注射液结合化疗治疗儿童急性淋巴细胞白血病疗效的Meta分析

目的：系统评价黄芪注射液结合化疗用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的疗效,为临床提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP、Wanfang数据库,收集有关应用黄芪注射液治疗急性白血病的随机对照试验（RCT）,并追踪纳入文献的参考文献,检索时限均为建库至2018年8月。由2名评价者独立选择试验、提取资料和评估方法学质量后,采用RevMan5.3软件进行Meta分析,并使用GRADE系统评价证据质量。结果：本研究最终纳入5个RCT,共423例患儿。Meta分析结果显示,与常规化疗相比,黄芪注射液结合化疗可显著降低ALL患儿微小残留病（MRD）≥1×10-4发生率[RR=0.53,95%CI（0.32,0.88）,P<0.05]和感染发生率[RR=0.59,95%CI（0.46,0.76）,P<0.01];提高粒细胞水平[MD=0.93,95%CI（0.55,1.31）,P<0.01];两组完全缓解率比较差异无统计学意义[RR=1.16,95%CI（0.98,1.37）,P>0.05]。基于GRADE标准的证据等级评价显示,完全缓解率和感染发生率的证据水平为中级,MRD≥1×10-4 发生率证据等级为低级,粒细胞水平证据等级为极低级。结论：黄芪注射液结合化疗治疗ALL可显著降低患儿微小残留病发生率和感染发生率,提高粒细胞水平,增强患儿抗感染能力,但在改善完全缓解率上无优势。由于纳入研究样本量小,结论还需要高质量、大样本的试验进一步验证。     

儿童急性淋巴细胞白血病诱导化疗期间血制品消耗的比较

目的探讨两种诱导化疗方案对急性淋巴细胞白血病患儿血制品需求的影响。方法分析38例初发急性淋巴细胞白血病患儿两种方案诱导化疗期间血制品输注的临床资料。结果06方案组红细胞悬液的消耗量为(2.875±1.450)U/(10 kg.人),高于05方案组的(0.722±0.826)U/(10 kg.人),单采血小板的消耗量为(2.2±1.735)U/人,高于05方案组的(0.556±1.199)U/人,差异有统计学意义(P<0.05)。06方案组在静脉丙种球蛋白、纤维蛋白原和人血白蛋白的消耗上也多于05方案组。骨髓缓解率二者相近(100%vs94.4%)。结论急性淋巴细胞白血病患儿05方案组诱导化疗强度低于06方案组,其骨髓缓解率高,而其血制品的需要量明显少于06方案组。     

大剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的血药浓度与不良反应相关性探讨

目的探讨大剂量甲氨蝶呤（MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病血药浓度与不良反应相关性,为临床合理用药提供依据。方法采用荧光偏振免疫法测定72位患儿血药浓度,结合临床不良反应观察,采用χ2检验分析血药浓度与不良反应发生的关系。结果血清MTX C24 h≥40μmol.L-1的常见不良反应发生率与血清MTX C24 h〈40μmol.L-1相比有显著性差异（P〈0.05）。血清MTX C48 h≥1.0μmol.L-1的不良反应发生率与血清MTX C48 h〈1.0μmol.L-1相比有极显著性差异（P〈0.01）。结论 MTX不良反应的发生率直接取决于MTX血药浓度的高低和持续时间的长短。     

HPLC法测定急性淋巴细胞白血病患儿血清中甲氨蝶呤浓度

目的:建立以高效液相色谱法测定急性淋巴细胞白血病患儿血清中甲氨蝶呤浓度的方法。方法:急性淋巴细胞白血病患儿在开始静脉滴注大剂量甲氨蝶呤后24、44、68h时采集血样。血清经高氯酸沉淀蛋白高速离心后,取上清液进样分析。色谱柱为Synergi-4u Fusion-RP80A,流动相为磷酸盐缓冲液(pH6·8)-甲醇(78∶22),流速为0·8mL·min-1,紫外检测波长为306nm,柱温为30℃。结果:甲氨蝶呤检测浓度在0·05~2·50μmol·L-1(r=0·9991)和2·50~100·0μmol·L-1(r=0·9998)范围内线性关系良好。日内、日间RSD分别为(4·09±1·69)%、(4·21±1·27)%;平均方法回收率为(99·86±1·38)%,平均提取回收率为(68·85±1·46)%;最低定量限为0·05μmol·L-1。20例患儿24、44、68h时血清甲氨蝶呤平均浓度分别为(38·2±10·7)、(0·46±0·36)、(0·10±0·07)μmol·L-1。结论:本方法采样量小,操作简便,测定结果准确可靠,适用于临床甲氨蝶呤的血药浓度监测。     

左旋门冬酰胺酶及培门冬酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病的疗效及实验室指标比较

目的：观察左旋门冬酰胺酶（L-Asp）及培门冬酶（PEG-Asp）两种方案治疗小儿急性淋巴细胞白血病的临床疗效。方法：选取2017年5月至2018年8月于临沂市中医医院收治的103例小儿急性淋巴细胞白血病患儿作为研究对象,回顾性分析所有患儿临床及随访资料,按照治疗药物不同分为左旋门冬酰胺酶组（L组,51例）及培门冬酶组（P组,52例）,L组使用L-Asp每次6 000 U/m2,静脉注射,P组使用PEG-Asp每次2 500 U/m2,肌肉注射,比较两组患儿治疗疗效、住院时间、治疗后凝血功能障碍、肝功能情况及生理不良反应。结果：两组患儿治疗期间丙氨酸氨基转移酶水平呈上升趋势（P<0.01）,P组患儿治疗期间均低于L组患儿（P<0.05）;两组患儿治疗期间白蛋白水平呈下降趋势（P<0.05）;两组患儿治疗期间总胆红素水平呈上升趋势（P<0.05）;治疗后L组患儿过敏反应及胰腺炎发生率高于P组（P<0.05）。结论：PEG-Asp治疗小儿急性淋巴细胞白血病能更快的缓解患儿病情,具有用药次数少、住院时间短、过敏反应发生率低于L组的特点,但胰腺炎发生率却高于L组,所以有关PEG-Asp的安全性还应进行进一步深入研究探讨。