山莨菪碱对大鼠体内梭曼解毒的影响

通过测定大鼠血液中梭曼残留浓度及组织中羧酸酯酶(CaE)活性,评价了山莨菪碱对大鼠血液中梭曼消除的影响. 结果表明,415 μg·kg^-1梭曼(5 LD₅₀)iv后15 s时,山莨菪碱即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除,使血中梭曼浓度由(434±70)μg·L^-1下降到(342±47)μg·L^-1;CaE活性测定结果表明,山莨菪碱有加强梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用,提示山莨菪碱加速了梭曼在大鼠血液中的消除,可能与该药的改善外周微循环作用有关,使更多的梭曼向外周组织中分布,并增加了梭曼与外周组织中解毒酶特别是肠道CaE的结合所致.     

体外小鼠、豚鼠、犬及人血液对梭曼的解毒作用

目的　研究不同种属动物及人血液对梭曼的解毒能力与血液中几种梭曼解毒酶活性的关系。方法　测定血液中梭曼残留浓度及解毒酶活性。结果　小鼠、豚鼠、犬、人血浆对梭曼的解毒能力要明显高于其自身红细胞的解毒能力 ,血浆对梭曼的解毒能力依小鼠、豚鼠、犬、人的顺序由高到低依次排列。啮齿类动物血液中羧酸酯酶 (CaE)活性位点数目多且与梭曼结合快 ,因此在梭曼解毒中可发挥重要作用。犬、人血液中乙酰胆碱酯酶 (AChE)在梭曼解毒中占据了重要的解毒地位 ,犬、人血液中CaE基本没有参与梭曼解毒。结论　血液解毒能力的种属差异与种属间解毒酶结合位点数量的多少及梭曼与酶的结合速率密切相关     

山莨菪碱对大鼠体内梭曼解毒的影响

通过测定大鼠血液中梭曼残留浓度及组织中羧酸酯酶 (CaE)活性 ,评价了山莨菪碱对大鼠血液中梭曼消除的影响 .结果表明 ,4 15 μg·kg- 1梭曼 (5LD50 )iv后 15s时 ,山莨菪碱即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除 ,使血中梭曼浓度由 (434± 70 ) μg·L- 1下降到 (342± 4 7) μg·L- 1;CaE活性测定结果表明 ,山莨菪碱有加强梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用 ,提示山莨菪碱加速了梭曼在大鼠血液中的消除 ,可能与该药的改善外周微循环作用有关 ,使更多的梭曼向外周组织中分布 ,并增加了梭曼与外周组织中解毒酶特别是肠道CaE的结合所致     

卡托普利对大鼠血液中梭曼消除的影响

啮齿类动物对梭曼有很强的解毒能力,但在梭曼解毒中,肝脏及肠道等外周器官中羧酸酯酶强大的解毒能力并未得到充分发挥,如能调法提高它们的利用度,就有可能减少梭曼到达靶器官的量,并降低梭曼的毒性,梭曼中毒后,可以引起外周血管痉挛,使更多的梭曼向脑中分布,因此加重脑功能性乙酰胆碱酯酶的抑制程度。尼莫地平通过外周血管扩张作用,山莨菪碱通过改善外周微循环作用,增加了梭曼与外周解毒酶的结合而加快了梭曼的消除。为了解其他因管扩张机制的药物是否也有类似作用,我们观察了卡托普利对大鼠血液中梭曼消除的影响。     

苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内梭曼解毒作用的影响

考察了肝微粒体酶诱导剂苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内解毒酶的诱导作用及对小鼠体内梭曼解毒作用的影响. 结果表明,苯巴比妥,氯贝丁酯预处理均能显著提高小鼠肺脏,肝脏中羧酸酯酶及小鼠脑中胆碱酯酶活性,不同之处在于苯巴比妥亦能显著提高血中羧酸酯酶活性.小鼠按798 μg·kg^-1梭曼iv后0.25～1.5 min时,苯巴比妥能显著降低小鼠血中梭曼残留浓度,而氯贝丁酯则没有加速梭曼在小鼠体内消除的作用. 提示血中羧酸酯酶在梭曼解毒中发挥了重要的作用,针对提高血中羧酸酯酶活性为指标,有可能筛选出更为有效的解毒剂.     

苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内梭曼解毒作用的影响

考察了肝微粒体酶诱导剂苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内解毒酶的诱导作用及对小鼠体内梭曼解毒作用的影响 .结果表明 ,苯巴比妥 ,氯贝丁酯预处理均能显著提高小鼠肺脏 ,肝脏中羧酸酯酶及小鼠脑中胆碱酯酶活性 ,不同之处在于苯巴比妥亦能显著提高血中羧酸酯酶活性 .小鼠按 798μg·kg- 1梭曼iv后 0 .2 5～ 1.5min时 ,苯巴比妥能显著降低小鼠血中梭曼残留浓度 ,而氯贝丁酯则没有加速梭曼在小鼠体内消除的作用 .提示血中羧酸酯酶在梭曼解毒中发挥了重要的作用 ,针对提高血中羧酸酯酶活性为指标 ,有可能筛选出更为有效的解毒剂 .     

阿托品对大鼠体内梭曼解毒作用的影响

目的　研究阿托品对大鼠血液中梭曼消除的影响 ,并探索相关作用机制。方法　阿托品 (5mg·kg- 1)ip后 10min ,大鼠按 4 15 μg·kg- 1(5LD50 )尾静脉注射梭曼。乙酰胆碱酯酶抑制法测定梭曼中毒后0 .2 5 ,0 .5 ,1,1.5 ,2 ,3,4 ,6 ,8和 10min大鼠血液中梭曼残留浓度。测定对照及梭曼中毒后 3min大鼠血液、肺脏、膈肌、肝脏、心脏、脑、小肠、肌肉和肾脏组织中羧酸酯酶活性 ,测定脑胆碱酯酶活性。结果　梭曼给予后 15s时 ,阿托品即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除 ,使血中梭曼浓度由 (4 34±70 ) μg·L- 1下降到 (16 6± 4 2 ) μg·L- 1(P <0 .0 1) ;阿托品预防给药 ,可使AUC( 0 .2 5～ 10min) 由 (773± 89.0 ) μg·min·L- 1下降到 (387± 39) μg·min·L- 1(P <0 .0 1)。羧酸酯酶活性测定表明 ,羧酸酯酶的体内分布存在明显的组织差异 ,其中肝脏、肺脏、肾脏、肠道CaE活性较高 ,而肌肉、脑CaE活性相对较低。梭曼中毒后 ,血浆及肺脏中CaE的抑制率可达 80 %以上 ,其他组织羧酸酯酶抑制率相对较低。阿托品有加强梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用 ,可使大鼠肠道羧酸酯酶的活性 (对硝基戊酸苯酯 )由 (2 .3± 1.3)μmol·min- 1·g- 1组织下降到 (1.0± 0 .6 ) μmol·min- 1·g- 1组织 (P <0 .0 1) ,血浆?     

尼莫地平对兔血中梭曼的消除及[^3H]梭曼在小鼠组织分布的影响

目的:考察尼莫地平对兔血中梭曼的消除及结合[~3H]梭曼在小鼠组织分布的影响,以探索尼莫地平对梭曼代谢解毒的作用.方法:以二异丙基氟磷酸酯(DFP)为内标,用大进样量手性毛细管柱气相色谱法测定兔梭曼静脉染毒后血中游离C(±)P(-)梭曼浓度.同位素示踪法测定结合[~3H]梭曼在小鼠组织中的分布.结果:尼莫地平(10 mg/kg,ip,预给药1小时)使兔梭曼染毒(43.2 μg/kg,iv)15 s后,血中游离C(±)P(-)梭曼浓度从(54±13)μg/L下降到(19±12)μg/L,使血中C(±)P(-)梭曼的清除率从(20.8±1.5)mL·kg~(-1)·s~(-1)增加到(31±11)mL·kg~(-1)·s~(-1),从而使AUC从(2.08±0.15)mg·s·L~(-1)降低到(1.6±0.4)mg·s·L~(-1).尼莫地平(10 mg/kg,ip,预给药1小时)能显著降低在[~3H]梭曼皮下染毒(0.544 GBq·119 μg/kg)0-120 min后小鼠血浆、脑、肺及肝脏中结合[~3H]梭曼的分布,而小肠中结合[~3H]梭曼的分布却显著升高.结论:尼莫地平可能通过改变梭曼的分布,降低了血中梭曼的初始浓度而起到促进梭曼代谢解毒的作用.     

甲氟膦酸环己酯与甲氟膦酸异丙酯合用在试管内对大鼠脑乙酰胆碱酯酶的抑制及其重活化

为进一步了解甲氟膦酸环己酯(GF)与甲氟膦酸异丙酯(GB)的联合特性,为制订医学防护措施提供更多的理论依据, 用微量DTNB法对GF,GB和GF与GB混合对大鼠脑乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制及肟类重活化剂酰胺磷定（HI-6）和氯磷定（2-PAM-Cl）的重活化作用进行了研究. 结果表明, GF,GB和GF与GB混合抑制90%左右AChE活力的终浓度分别为 3.98, 39.8和21.9 nmol·L^-1, pI₅₀ 分别为10.3, 9.1和9.2. GF与GB合用对AChE的抑制强度未见增加. HI-6对AChE的抑制有较强的重活化作用,与2-PAM-Cl比较有显著差异. HI-6和2-PAM-Cl对GF与GB合用的重活化比单独的GF更容易.     

肟硫磷的毒物代谢动力学和毒效学

采用高效液相色谱法 ,测定血清和脑组织匀浆中的肟硫磷 ,揭示其经口染毒 SD大鼠体内的毒物代谢动力学过程 ;以血清丁酰胆碱酯酶 (BCh E)和脑组织乙酰胆碱酯酶 (ACh E)的抑制率及一氧化氮合酶 (NOS)活性为毒效应指标 ,阐明肟硫磷的毒效动力学特征 .给大鼠 ig肟硫磷 2 75mg·kg-1后 ,血清毒物浓度 -时间曲线符合一级吸收一室开放模型 ,ka= 1 .87h-1,Tp=1 .2 6h,Cmax=1 .90 mg· L-1.ACh E抑制效应与血清肟硫磷浓度之间呈逆时针滞后环 .脑组织中 NOS活性随时间进程的异常波动 ,提示 NO参与产生非胆碱能神经毒作用 . BCh E抑制以后不能迅速自动恢复 ,所致酶的“老化”,可能是产生胆碱能效应的直接证据     

HI-6对梭曼染毒大鼠膈肌胆碱酯酶的重活化作用

目的研究HI-6对膈肌局部梭曼染毒大鼠膈肌胆碱酯酶的重活化作用。方法将大鼠麻醉后固定,沿腹正中线切开腹腔,暴露膈肌。梭曼局部染毒膈肌1和10min后,局部或全身给予HI-6,于给药后24和72h处死大鼠,取出中毒部位膈肌。用硫胆碱酶法显示终板的AChE活性,观察HI-6对胆碱酯酶的重活化作用。结果膈肌局部梭曼中毒1和10min后．局部给予HI-624和72h对局部中毒膈肌胆碱酯酶均没有重活化作用．在光镜下观察不到棕褐色椭圆形的运动终板：而膈肌局部梭曼中毒1和10min后,全身给予HI-6对局部中毒膈肌胆碱酯酶有明显的重活化作用,在光镜下可见到肌纤维上又出现了棕褐色椭圆形的运动终板。结论HI-6全身给药对早期膈肌局部中毒的神经运动终板胆碱酯酶有重活化作用。     

Bioavailability and disposition kinetics of HI-6 in Beagle dogs

The absorption and disposition kinetics of HI-6 were determined in Beagle dogs given single doses (25 mg kg^?1) of the drug by the intravenous, intramuscular, and oral routes. Concentrations of the oxime in plasma and urine were measured by HPLC. A twocompartment open model was used to describe the disposition curve following intravenous drug administration while a one-compartment open model with first-order absorption adequately described the data following intramuscular or oral administration of the dose. Extravascular distribution of HI-6 was limited (V_ss 203 ml kg^?1) and the drug was eliminated rapidly after intravenous administration (t_1/2 46.5 min, MAT 55.4 min). Systemic clearance was 3.68 ml min^?1 × kg. A major fraction of the dose (63.7 per cent) was excreted in urine over a 24-h collection period. Following intramuscular drug administration, the absorption half-life (t_1/2(a), 5.3 min), MAT (17.1 min), C_max (70.37 μg ml^?1) and t_max (15.9 min) indicate that the drug was rapidly absorbed. Systemic availability was 83.43 per cent after oral drug administration, absorption was preceded by a lag time (23.2 min). The t_1/2(a) (41.5 min), MAT (81.6 min), C_max (4.30 μg ml^?1) and T_max (90.6 min) indicate somewhat delayed absorption. Systemic availability (11.38 per cent) and the fraction of dose excreted unchanged in the urine (9.3 per cent) show that the drug was poorly absorbed. The apparent half-life (58.0 min) and MRT (137.6 min) following oral administration were significantly longer (p <0.05) than following intravenous or intramuscular administration suggesting that the rate of absorption from the gastrointestinal tract decreases the elimination rate of the drug. In conclusion, HI-6 has limited distribution within the body, is rapidly eliminated mainly by renal excretion unchanged in the urine, and the bioavailability (i.e. rate and extent of absorption) of the drug varies with the route of administration.     

MS-302三道测量分析系统的应用及HI-6在离体膈神经-膈肌上抗梭曼的作用机制探讨

目的 探讨抗神经毒化合物HI-6在离体膈神经．膈肌上抗梭曼的作用机制。方法采用MS．302三道测量分析系统,观察大鼠离体膈神经．膈肌的收缩功能,同时,测定膈肌乙酰胆碱酯酶（AChE）活性,观察药物对膈肌AChE活性的直接影响。结果（I）采用MS．302三道测量分析系统对膈神经．膈肌标本强直收缩曲线下的面积进行测量．较为直接地反映了膈神经．膈肌标本的生理功能,结果精确。（2）HI-610和100μmol／L对正常膈神经．膈肌收缩功能影响不明显,1mmol／L对正常膈神经．膈肌收缩功能有抑制作用。HI-610μmol／L预防和治疗给药时．对梭曼抑制的标本收缩功能既没有保护作用也没有拮抗作用;100μmol／L给药有一定的保护和拮抗作用;剂量增加到1mmol／L时。保护作用和拮抗作用都明显增强,且保护作用在30min内最佳。（3）预先给予HI-6不能减弱梭曼对大鼠离体膈肌AChE的抑制．梭曼中毒后给予HI．6对梭曼抑制的膈肌AChE活性无显著影响。结论HI．6对梭曼抑制的离体膈神经．膈肌收缩功能的恢复可能是直接生理对抗作用,在本实验条件下未见膈肌酶活力有明显的恢复。     

Effect of poisoning by soman (pinacolyl methylphosphonofluoridate) on the serum half-life of the cholinesterase reactivator HI-6 in mice

The effect of fasting, atropine, and poisoning by an organophosphate anticholinesterase soman (pinacolyl methylphosphonofluoridate) on the pharmacokinetics of the acetylcholinesterase oxime reactivator HI-6 (CAS Reg. No. 34433-31-3; 1-[(4-(aminocarbonyl)pyridinio)methoxy)methyl)-2-(hydroxy imino)methyl) pyridinium dichloride) was investigated. Pharmacokinetic parameters (elimination half-life, volume of distribution, clearance rate) were determined for the following groups: (1) a 20 and 50 mg kg-1 dose of HI-6; (2) a 50 mg kg-1 dose of HI-6 after fasting for 18 h (water ad lib); (3) a 50 mg kg-1 dose of HI-6 at 0, 4, and 24 h after atropine (17.4 mg kg-1, i.p.) and soman (287 micrograms kg-1, s.c.); and (4) a 50 mg kg-1 dose of HI-6 at 0 and 4 h after soman (100 micrograms kg-1, s.c.). Fasting increased significantly (p less than 0.05) the elimination of half-life (t1/2) and tended to increase the volume of distribution (Vd) and decrease the clearance rate (CL). Following soman (287 micrograms kg-1) poisoning the t1/2 of HI-6 increased from 8.6 min to 21.6 min and the Vd increased to 0.731 kg-1. At the lower soman dose (100 micrograms kg-1) no significant effect on HI-6 pharmacokinetics was found. Atropine (17.4 mg kg-1: i.p.) pretreatment increased the t1/2 and CL while having no effect on the Vd. By 24 h the pharmacokinetic parameters of HI-6 in the various treatment groups were not significantly different from the control group. The changes in the pharmacokinetics of HI-6 following soman and atropine are probably the result of haemodynamic changes.