非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状

EGFR（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer NSCLC）的发生和发展中起重要的作用,激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变,因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点。通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的疗效,成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物。EGFR基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持,但EGFR基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。本文在于总结国际上关于EGFR基因18～21号外显子的胚系突变的研究。     

Ⅳ期维吾尔族 NSCLC 患者 EML4-ALK、 EGFR 基因突变状态及生存分析

目的 探讨棘皮动物微管样蛋白 4-间变淋巴瘤激酶 （EML4-ALK） 和表皮生长因子受体 （EGFR） 基因突变状态与未经系统酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的Ⅳ期维吾尔族非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期生存的关系。方法 收集 97 例未经 TKIs 治疗的Ⅳ期维吾尔族 NSCLC 患者的组织标本, 分别运用 FISH 及 ARMS 方法检测 EML4- ALK 基因融合及 EGFR 基因突变状态并进行生存分析。结果 97 例Ⅳ期维吾尔族 NSCLC 组织中, 6 例 （6.2%） 存在 EML4-ALK 基因融合, 26 例（26.8%）存在 EGFR 基因突变。生存分析显示,EML4-ALK 基因融合患者与 EML4- ALK 基因未融合患者总生存期（OS）差异无统计学意义（P=0.941）, EGFR 基因突变患者与 EGFR 野生型患者 OS 比较差异无统计学意义 （P=0.607）。EGFR/EML4-ALK 综合突变对Ⅳ期维吾尔族 NSCLC 患者长期生存发现, EGFR 突变型组、 EML4-ALK 阳性组、 EML4-ALK 阴性+EGFR 野生型组患者中位 OS 分别为 17.7、 17.3、 16.2 个月, 差异无统计学意义（P=0.915）。结论 在排除 TKIs 治疗影响的情况下, EML4-ALK 融合基因与 EGFR 基因突变状态尚不能作为评估Ⅳ期维吾尔族 NSCLC 患者预后的独立因素。     

Sanger法检测分析非小细胞肺癌患者组织EGFR

目的探讨Sanger法检测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者组织表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变情况,为肺癌病人“个体化靶向分子治疗”提供依据。方法收集63例NSCLC患者组织标本（石蜡切片）,提取组织DNA,用EGFR外显子18、19、20和21四位点的分子扩增（PCR）试剂盒进行外显子扩增,扩增产物先后进行电泳鉴定、酶解,酶解产物PCR扩增、纯化,纯化产物用ABI-3130型基因分析仪检测得出EGFR外显子18、19、20、21的野生或突变状态结果,并分析EGFR基因突变和患者临床病理生理特征、临床靶向用药疗效的关系。结果测试显示肺腺癌患者EGFR基因19、21外显子的突变率为33．3％（21／63）,而EGFR基因的突变与患者的病理组织学类型、吸烟状态有关（P〈0．05）。同时EGFR突变患者能从临床靶向用药获益。结论Sanger法检测NSCLC突变情况可为临床靶向用药提供技术支持。     

表皮生长因子受体多态性对酪氨酸激酶抑制剂药效学影响的研究进展

目前表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗非小细胞肺癌中得到广泛应用。本文回顾了影响酪氨酸激酶抑制剂药效的EGFR基因多态性以及相关的EGFR基因突变位点对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗非小细胞肺癌的药效发挥产生何种影响的相关研究,说明EGFR的基因多态性对酪氨酸激酶抑制剂的药效发挥产生了重要的作用。     

RegIV和IEGFR在大肠癌中的表达

目的研究再生基因蛋白IV（RegIV）及表皮生长因子受体（EGFR）在大肠癌中的表达及其临床意义。方法应用S-P免疫组化技术检测57例大肠癌及其相应的癌旁正常组织中RegIV和EGFR的表达。结果57例大肠癌组织中RegfV、EGFR的阳性表达率均高于癌旁正常组织,差异具有统计学意义。RegIV与EGFR在大肠癌组织中的表达呈正相关关系。结论RegIV可能通过激活EGFR／P13K／Akt信号系统在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。     

非小细胞肺癌胸腔积液与小活检标本中EGFR基因突变检测的比较

目的：探讨非小细胞肺癌胸腔积液与小活检标本中EGFR基因突变检测结果的一致性,评价胸腔积液标本检测EGFR基因突变的应用价值。方法：收集中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院非小细胞肺癌患者胸腔镜下活检标本46例,配对收集相同患者胸腔积液43例,抽提肿瘤细胞DNA,采用焦磷酸测序的方法,对DNA中EGFR基因第18～21外显子突变进行检测。结果：活检标本和胸腔积液标本中EGFR基因突变检出率分别27．9％（12／43）和25．6％（11／43）,两者差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：恶性胸腔积液可以作为无法获得肿瘤组织的晚期非小细胞肺癌EGFR基因检测的替代标本。     

EGFR基因rs1024750多态性显著影响钙加维生素D干预绝经后白人妇女的血钙水平

目的：考察EGFR基因多态性对钙加维生素D连续4年干预绝经后白人妇女血钙等人体成分的影响。方法：本研究共招募美国中西部农村地区201名绝经后白人妇女,每日三次服用钙剂（乳酸钙1400mg／d或碳酸钙1500mg／d）加维生素D（1100IU／d）,170名受试者完成了4年的临床试验。用Haploview软件4．2版挑选EGFR基因35个目标SNP并基因分型。每年对受试者的人体成分进行测试,分析目标SNP与人体成分的相关性。结果：在人体成分中,仅有血钙基础水平与EGFR基因rs1024750位点基因多态性显著相关（P〈O．05）,血钙水平AA型〉GA型〉GG型。进行钙加维生素D干预后,血钙每年的变化值与该位点多态性显著相关,血钙变化值GG型〉GA型〉AA型。结论：EGFR基因rs1024750位点多态性与钙加维生素D干预绝经后白人妇女体内的血钙水平变化值显著相关。     

培美曲塞作为三线药物对非小细胞肺癌的治疗效果

目的探讨培美曲塞作为三线药物对于一线和二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果。方法对17例一线含铂化疗及二线表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗无效后的NSCLC患者给予单药培美曲塞（600mg／m^2第1天,21d为1个疗程）作为三线治疗,平均每例患者治疗周期中位数为6个疗程。观察疗效并分析患者性别、身体状态、给药周期数、EGFR基因型等对培美曲塞疗效的影响。结果17例患者中9例部分缓解,5例稳定,3例进展。中位疾病进展时间及总生存期为113d及321d。EGFR基因型不影响培美曲塞的疗效,患者耐受良好。结论培美曲塞对一般状态良好的NSCLC患者在其对一线含铂化疗及二线TKIs靶向治疗无效时可作为三线药物,且与顺铂和KTIs没有交叉耐药。     

突变体富集PCR法检测非小细胞肺癌病理组织EGFR基因突变

目的：建立突变体富集PCR法检测非小细胞肺癌病理组织中的EGFR基因突变。方法：选取55例细支气管肺泡癌和59例非小细胞肺癌病理组织蜡块，提取基因组DNA，采用不同的突变体富集PCR法（PCR-PAGE和PCR-RLFP）检测EGFR基因常见的19和21外显予突变，并经过直接测序验证。结果：在59例非小细胞肺癌中共检测出EGFR基因突变22例,突变率为37．3％（22／59）。55例细支气管肺泡癌中共检测出24例基因突变，突变率为43．6％（24／55）。经直接测序验证，EGFR19外显予有3种类型缺失突变。EGFR21外显予的错义突变为L858R。结论：突变体富集PCR法准确、快速、经济，便于临床筛查非小细胞肺癌病理组织中的EGFR基因突变。     

lressa获欧盟推荐用于肺癌

欧盟CHMP（人用药委员会）推荐批准AstraZeneca公司的靶向口服治疗药Iressa（gefitinib）250mg片剂作为存在表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR—TK）基因激活性突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人亚组病人的一线治疗。这类肿瘤对gefitinib特别敏感。Gefitinib通过与ATP竞争和阻止通过受体的激活靶向EGFR—TK和抑制细胞生长。     

突变非小细胞肺癌一线治疗新进展

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的若干治疗方案及新靶向药物目前正在评价中.本文详细讨论了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂和EML4-ALK抑制剂在一、二线治疗NSCLC中的重要性,概述了分子检测（EGFR突变、KRAS突变、EML4-ALK融合基因、EGFR表达）的含义以及在NSCLC治疗领域的未来前景.     

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌获得性耐药机制研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs)是EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物,但患者在长期使用后不可避免地产生耐药性,已成为影响长期治疗效果的重要不利因素之一。目前研究发现的可能耐药机制包括EGFR突变、旁路信号激活、EGFR下游通路异常激活、上皮间质转换（EMT）、ABC转运体蛋白变化、基因融合以及肿瘤微环境改变等。了解耐药机制有助于开发相应干预治疗方案,提高对NSCLC的治疗效果,改善患者的生活质量。     

欧盟批准panitumumab用于转移性结肠直肠癌治疗

2007年12月．安进公司宣布，欧盟已批准其帕尼单抗（panitumumab，Vectibix）上市．用于单一疗法治疗失败、伴有表皮生长因子受体（EGFR）表达及非突变型（野生型）kras基因的转移性结肠直肠癌患者的治疗。     

EGFR在三阴乳腺癌中的过表达与扩增情况分析

目的探讨EGFR在三阴乳腺癌（TNBC）中的过表达及扩增情况,以及两种情况之间的联系。方法通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）实验方法,对54例三阴乳腺癌患者的癌组织切片进行分析,得出EGFR的过表达及扩增情况。结果 EGFR过表达者29例（53.7%）,EGFR基因扩增者5例（9.8%）;EGFR基因扩增病例皆为过表达病例。结论 EGFR在TNBC中存在明显的过表达现象,可以成为TNBC综合评价的一个重要标志物;尽管扩增的样本都为过表达的样本,但笔者认为不足以证明EGFR的过表达完全是由其扩增引起。     

非小细胞肺癌的EGFR突变与ERCC1表达水平的关系探讨

目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变与切割修复交叉互补基因1（ERCC1）表达水平的关系,从而为非小细胞肺癌患者的临床用药提供指导。方法收集132例经病理诊断证实为NSCLC肿瘤组织标本,用实时荧光定量的聚合酶链反应-高分辨率溶解曲线分析技术（PCR-HRM）法检测EGFR基因18、19、20、21外显子突变,同时用逆转录定量PCR（qRT-PCR）检测ERCC1的mRNA的表达水平。对两者的关联性进行分析。结果41例EGFR突变型中,ERCC1基因高表达10例,低表达31例;91例EGFR野生型中,ERCC1基因高表达31例,低表达60例。EGFR基因突变状态与ERCC1的mRNA表达水平无明显关联（P〉0.05）。结论 NSCLC患者肿瘤组织中EGFR基因突变状态与ERCC1的mRNA表达水平无关联性。     

在关键性一线结直肠癌临床试验中Vectibix达到预期目标

Amgen公司的靶向EGFR的人单克隆抗体Vectibix（panitumumab）在对新诊断的带野生型KRAS基因转移性结直肠癌（meRC）患者的关键性PRIMEⅢ期临床试验中达到它的无病情进展生存（PFS）一级评价终点。目前,Vectibix已在美国和欧盟获准,用于表达EGFR并带有野生型KRAS的晚期结直肠癌患者在几个化疗方案治疗失败后作为三线治疗药。     

增殖细胞核抗原、表皮生长因子受体和B淋巴细胞瘤基因在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的研究增殖细胞核抗原（PCNA）、表皮生长因子受体（EGFR）和B淋巴细胞瘤基因（BCL-2）3种基因蛋白与非小细胞肺癌（NSCLC）临床病理特征的关系。方法应用S-P免疫组化法检测44倒手术切除NSCLC标本中3种基因蛋白的表达。结果44例标本中37例（84．09％）PCNA过度表达，30例（68．18％）EGFR过度表达，19例（43．18％）BCL-2过度表达。PCNA、EGFR及BCL-2阳性表达率在NSCLC淋巴结有元转移患者间均有统计学意义（P〈0．01或P〈0．05）。PCNA和EGFR阳性表达率与患者生存时间长短组间有统计学意义（P〈0．01或P〈0．05）。但是3种蛋白阳性表达率均与肿瘤大小、分化程度无相关性（P〉0．05）。结论PCNA、EGFR和BCL-2基因过度表达可能与NSCLC的转移、预后有关。     

非小细胞肺癌患者外周血中EGFR基因突变与埃克替尼治疗效果的相关性

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血液中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变与埃克替尼治疗效果的相关性。方法 选取洛阳市第三人民医院自2014年2月-2018年2月收治的101例NSCLC患者作为实验对象,采用RT-PCR技术检测外周血液中EGFR基因突变情况,依据测定结果分为基因突变组和野生型组,均采用埃克替尼治疗分析其治疗效果;选取同期做健康体检的患者50例作为对照组,比较NSCLC患者与健康人外周血液中EGFR突变差异。结果 50例健康人外周血液检测EGFR基因突变率为0,NSCLC患者中EGFR基因突变率为41.58%（42例）,EGFR野生型组患者31.68%（32例）,EGFR基因未突变者27例。基因突变组患者疾病控制率为85.71%,治疗有效率为64.29%;野生型组疾病控制率为59.38%,总有效率仅为12.5%,数据差异有统计学意义（P<0.05）。随访6个月内两组患者生存率差异无统计学意义,随访1、2年间EGFR基因突变组的生存率均远高于野生型组,数据差异有统计学意义（P<0.05）。结论 NSCLC患者外周血中EGFR基因突变患者行埃克替尼治疗效果更高,因此在晚期的NSCLC患者治疗中可以通过测定是否EGFR基因突变来指导靶向药物治疗。     

表皮生长因子受体和基质金属蛋白酶-9在胃癌组织中的表达及意义

目的探讨表皮生长因子受体（EGFR）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在胃癌组织中的表达及临床意义。方法采用免疫组化SP法检测80例胃癌组织和30例正常胃组织中EGFR和MMP-9蛋白的表达情况。结果80例胃癌组织中44例EGFR表达阳性（55．O％）,明显高于正常胃组织中的6．7％（2／30）（X^2=20．95,P〈0．05）;在淋巴结转移阳性患者胃癌组织中的EGFR表达阳性率为63．6％（35／55）,高于淋巴结转移阴性患者胃癌组织的36．0％（9／25）（x。=5．30,P〈0．05）。MMP-9在80例胃癌组织中阳性表达率70．0％（56／80）,明显高于正常胃组织中的20．o％（6／30）（X^2=22．18,P〈0．05）;在胃癌不同TNM分期中,（Ⅲ期＋Ⅳ期）组中EGFR和MMP-9的表达均高于其在（Ⅰ期＋Ⅱ期）组中的表达（X^=4．26、5．78,均P〈0．05）。结论EGFR和MMP-9在胃癌组织中高表达,与胃癌TNM分期及淋巴结转移相关,是评估胃癌生物学行为及预后的重要指标。     

连续100例肺癌术后EGFR基因突变检测结果分析

目的　探讨原发性支气管肺癌表皮生长因子受体（EGFR）基因突变特点及其与临床特征（病理类型、性别、吸烟情况、临床分期、分化程度）的关系。方法　采用PCR 扩增和基因测序法检测我院连续100 例原发性支气管肺癌EGFR 外显子18,19,20 和21 的突变情况,同时分析其突变与临床特征的关系。结果　100 例中检测到EGFR 基因突变33 例（33%,33/100）,其中不吸烟女性腺癌患者突变率达70.97%（22/31）。EGFR 突变主要集中在外显子19 和21 位,EGFR 基因突变与病理类型、性别和吸烟史相关,与临床分期无关,与病理分化程度似可见相关性。结论　揭示EGFR 基因突变特点以及与临床特征的关系有助于在临床中推荐潜在EGFR 突变患者进行基因检测,使突变患者有可能在TKI 靶向药物中获益。