T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 精细化调控免疫应答的机制

机体免疫应答的动态变化及空间差异是疾病精细化治疗的理论基础之一,同一免疫调节分子在不同时空条件下的功能可能截然不同。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin-containing protein-3,TIM-3）是新近鉴定出的免疫检查点分子,与CTLA-4、PD-1 等一样参与了免疫细胞稳态调控,TIM-3 的异常高表达与肿瘤、慢性病毒感染的相关性使其成为免疫靶向治疗的关注点。靶向免疫检查点分子的临床治疗给患者带来了希望,但也存在效率不高、耐药乃至副作用明显等情况,问题的解决有赖于该类分子精细调控机制的阐明。大多数数据显示TIM-3 具免疫抑制作用,但也有相反的报道。TIM-3 的配体多样,胞内信号转导机制仍不十分明确。此外,血清中存在的可溶性TIM-3 蛋白的功能及临床意义目前尚不清楚。如果免疫系统进化的过程中也赋予了TIM-3 多重的免疫调节功能,阐明其调控机制必将对后续的应用研究提供重要参考。     

T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3在肿瘤免疫中的研究进展北大核心CSCD

恶性肿瘤发病率逐年升高,对人类健康造成严重影响,目前非手术治疗手段主要有放疗、化疗和分子靶向治疗。在机体抗肿瘤效应中,T淋巴细胞介导的细胞免疫起到了关键作用。在免疫应答过程中,需要协同刺激信号的参与才能激活T淋巴细胞,而这些信号需要经过"免疫检查点"进行调控。T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白基因家族TIM-3作为一种负性调节分子选择性地在活化的Thl细胞表面表达,并在多种肿瘤的发生发展中起到重要调节作用。本文将从TIM-3结构、TIM-3配体、TIM-3在肿瘤的表达及其免疫调节机制和TIM-3的免疫治疗方面,对TIM-3在肿瘤免疫研究领域的最新进展进行综述。     

半乳糖凝集素-9和T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3在口腔扁平苔藓和口腔鳞状细胞癌组织中的表达及临床意义

目的探讨半乳糖凝集素-9(Galectin-9)和T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM3)在口腔扁平苔藓和口腔鳞状细胞癌组织中的表达及临床意义。方法收集42例口腔扁平苔藓组织、25例口腔鳞状细胞癌组织及30例正常口腔黏膜组织,采用免疫组织化学染色法检测3种组织中Galectin-9和TIM3的表达情况,分析Galectin-9和TIM3表达情况与口腔扁平苔藓和口腔鳞状细胞癌患者临床特征的关系,采用Pearson相关分析法分析口腔扁平苔藓及口腔鳞状细胞癌患者中Galectin-9和TIM3表达的相关性。结果口腔鳞状细胞癌组织中Galectin-9的阳性表达率低于口腔扁平苔藓组织和正常口腔黏膜组织,TIM3的阳性表达率高于正常口腔黏膜组织,差异均有统计学意义(P﹤0.05);口腔扁平苔藓组织中Galectin-9的阳性表达率低于正常口腔黏膜组织,TIM3的阳性表达率高于正常口腔黏膜组织,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。糜烂型口腔扁平苔藓患者口腔扁平苔藓组织中Galectin-9的阳性表达率低于非糜烂型口腔扁平苔藓患者,TIM3的阳性表达率高于非糜烂型口腔扁平苔藓患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。不同分化程度、淋巴结转移情况口腔鳞状细胞癌患者口腔鳞状细胞癌组织中Galectin-9的表达情况比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05);不同分化程度口腔鳞状细胞癌患者口腔鳞状细胞癌组织中TIM3的表达情况比较,差异有统计学意义(P﹤0.05)。Pearson相关分析结果显示,口腔扁平苔藓和口腔鳞状细胞癌患者中Galectin-9和TIM3的表达均呈负相关(r=-0.415、-0.437,P﹤0.01)。结论Galectin-9和TIM3可能参与口腔扁平苔藓及口腔鳞状细胞癌的发生发展,并可能与口腔扁平苔藓的癌变有关。     

乳腺癌患者血清可溶性T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3与其配体的表达及临床意义

摘 要：［目的］ 评价乳腺癌患者血清可溶性T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(souble T cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule-3,sTim-3) 及其配体半乳糖凝集素-9（galactose lectin-9,Galectin-9）、癌胚抗原相关细胞黏附分子1（carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule-1,CEACAM-1）表达水平,并探讨其临床意义。［方法］ 收集2019年7月至2020年10月武汉市中西医结合医院甲乳外科住院的乳腺癌患者90例血清,同期选择选择60名年龄相应匹配的健康体检者血清为对照组。酶联免疫吸附法检测乳腺癌患者和对照组血清sTim-3、 Galectin-9、CEACAM-1表达水平。ROC曲线分析血清sTim-3、 Galectin-9对乳腺癌的诊断学效能。［结果］ 乳腺癌患者血清sTim-3［2.59(1.78～4.03) ng/ml］和Galectin-9［2.20(1.55～3.05) ng/ml］表达水平显著性高于对照组sTim-3 ［1.79(1.19～2.45) ng/ml］和Galectin-9 ［1.59(1.18～2.15) ng/ml］（P<0.05）,乳腺癌患者血清CEACAM-1水平与对照组相比无显著性差异（P=0.622）。乳腺癌患者血清sTim-3表达水平与年龄、肿瘤大小、临床分期、腋窝淋巴结转移显著性相关（P<0.05）,与组织学分级、Ki-67表达无显著性相关（P>0.05）。Galectin-9表达水平与临床病理学特征无显著性相关（P>0.05）。乳腺癌患者血清CEACAM-1表达水平随组织学分级的升高而增高（P=0.025）,与其他临床病理学特征无显著性相关（P>0.05）。sTim-3和Galectin-9诊断乳腺癌的曲线下面积分别为0.741（95%CI：0.666～0.816）,0.692（95%CI：0.599～0.785）。［结论］ 乳腺癌患者血清sTim-3 及其配体Galectin-9表达水平显著性上调,血清sTim-3与多个临床病理学特征相关,对乳腺癌的诊断具有一定价值。CEACAM-1在乳腺癌患者血清中表达未见升高,但与组织学分级存在一定关联,其与乳腺癌的关系有待进一步研究。     

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3在结直肠癌中的研究进展

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin mucin 3,TIM-3）是近年来被广泛研究的免疫调节蛋白,它在肿瘤的免疫治疗中具有重要的意义。TIM-3是属于TIM家族的I型跨膜蛋白,其在多种免疫细胞和非免疫细胞中均有表达。TIM-3在机体免疫反应过程中起到负调节的作用,TIM-3与配体相互作用后可诱导T细胞凋亡,从而能够抑制免疫细胞的活性,使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。TIM-3已成为了肿瘤免疫治疗的一个关键靶点,联合阻断TIM-3和其他免疫检查点分子,可以增强T细胞的杀伤能力,进一步提高抗癌治疗的效果。本文就TIM-3与结直肠癌的发生发展、临床病理特征、预后及免疫治疗等的相关研究作一综述,探讨TIM-3作为结直肠癌免疫治疗靶点的重要地位及其临床价值。     

急性淋巴细胞白血病T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3和半乳糖凝集素9的表达及其临床意义

目的:探讨T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（Tim-3）及半乳糖凝集素9（Gal-9）在初治急性淋巴细胞白血病（ALL）患者骨髓细胞中的表达水平、临床意义和预后评估价值。方法:收集2016年9月至2018年9月新疆医科大学第一附属医院30例初诊ALL患者的骨髓标本,选取同期在该院体检的20名健康志愿者外周血标本作为对照。实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测Tim-3、Gal-9 mRNA相对表达水平。结合患者临床资料,比较不同临床病理特征ALL患者Tim-3、Gal-9 mRNA表达差异;采用Kaplan-Meier法对ALL患者总生存（OS）进行分析,采用Cox比例风险回归模型进行单因素、多因素生存分析。结果:ALL患者在初诊时Tim-3、Gal-9 mRNA相对表达水平均高于健康对照组（2.86±0.47比0.45±0.05,9.79±0.58比0.96±0.23）,差异均有统计学意义（ t＝21.65, P<0.05; t＝63.24, P<0.05）。不同年龄,法、美、英（FAB）协作组分型,危险度分级及中枢神经系统是否侵犯患者间Tim-3 mRNA相对表达水平差异均有统计学意义（均 P<0.01）;不同年龄、FAB协作组分型、白细胞计数及中枢神经系统是否侵犯、NOTCH1基因是否突变患者间Gal-9 mRNA相对表达水平差异均有统计学意义（均 P<0.01）。根据Tim-3、Gal-9 mRNA相对表达水平分组,Tim-3高表达组（≥2.86）OS较低表达组（<2.86）差（ P＝0.048）;Gal-9高表达组（≥9.79）OS较低表达组（<9.79）差（ P＝0.031）;Tim-3、Gal-9均高表达组OS较二者均低表达组和任意一项低表达组均差（均 P<0.05）;Tim-3高表达、Gal-9低表达组与Tim-3低表达、Gal-9高表达组之间OS比较差异无统计学意义（ P>0.05）。Cox多因素回归分析结果显示外周血白细胞计数≥11.4×10 9/L、BCR-ABL基因突变、中枢神经系统侵犯、Tim-3高表达、Gal-9高表达为影响初治ALL患者OS的独立危险因素（均 P<0.05）。Tim-3表达水平与Gal-9表达水平呈正相关（ r＝0.788, P<0.01）。 结论:Tim-3及其配体Gal-9高表达为初治ALL患者预后不良的独立影响因素;Tim-3、Gal-9表达水平可以作为评估初治ALL患者预后的潜在指标。     

TIM-3分子与肿瘤免疫抑制

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin mucin 3,TIM-3）是免疫检查点分子之一,表达于多种免疫细 胞及肿瘤细胞。在肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中,TIM-3 与含其主要配体 Gal-9 的 T 细胞等相互作用, 介导细胞凋亡而参与肿瘤的免疫抑制及其发生发展。抗 TIM-3 抗体抗肿瘤治疗目前处于临床前研究阶段,它可能成为肿 瘤治疗的明星分子。     

TIM-3 配体galectin-9 诱导NK/T细胞淋巴瘤细胞的凋亡及其机制

目的：观察TIM-3 在NK/T细胞淋巴瘤（natural killer/T cell lymphoma, NK/TCL）细胞株中的表达及其配体galectin-9（GAL-9）诱导瘤细胞凋亡的作用及其部分机制。方法：Western blotting 测定NK/TCL细胞株SNK-1、SNK-6、SNT-8 和健康人外周血NK细胞中TIM-3 的表达;采用不同质量浓度重组人GAL-9（rhGAL-9）作用于NK/TCL细胞株24 h 后,通过CCK-8 法检测细胞增殖活性;流式细胞术Annexin-V/PI 双染法检测瘤细胞凋亡;Western blotting 检测caspase-3、PARP及其剪接体和MAPK信号通路蛋白磷酸化表达水平变化。结果：NK/TCL细胞株SNK-1、SNK-6 和SNT-8 的TIM-3 表达较健康人外周血NK细胞显著增高,其中SNK-1、SNK-6 细胞株与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）;CCK-8 检测结果显示,rhGAL-9 对NK/TCL细胞增殖活力具有明显抑制作用,并有浓度依赖性;流式细胞术检测显示,rhGAL-9 可诱导3 种NK/TCL细胞株凋亡;Western blotting 结果显示,cleaved-caspase-3、cleaved-PARP蛋白表达量增高,MAPK通路中JNK蛋白磷酸化水平升高。结论：TIM-3 在NK/TCL细胞株中异常高表达,其配体GAL-9可诱导细胞凋亡,其机制可能与JNK磷酸化水平升高相关。     

调节性T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用

肿瘤局部存在多种类型的免疫抑制性细胞,其中调节性T细胞 (regulatory T cell,Treg)在肿瘤的发生、发展过程中发挥着极为重要的作用。Treg通过多种机制抑制免疫效应细胞的功能,是肿瘤免疫逃逸的关键因素。这些机制包括分泌抑制性细胞因子抑制效应细胞功能、分泌颗粒酶和穿孔素杀伤效应细胞、干扰效应细胞的代谢功能,以及通过调控树突状细胞影响Treg的分化和增殖,等等。Treg的深入研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路,以Treg及相关免疫抑制性分子作为靶点,通过特异性或非特异性清除Treg、控制Treg的数量和功能等开展肿瘤免疫治疗具有良好的临床应用前景。     

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3与妇科常见恶性肿瘤相关性的研究进展

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin mucin 3,Tim-3)是一个新兴的免疫检查点分子,其通过抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应,降低免疫系统对癌细胞的杀伤及清除,癌细胞最终存活进而增殖、转移,导致肿瘤发生及进展。近年来研究发现Tim-3在宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌中多为高表达,与妇科肿瘤密切相关,有望成为妇科肿瘤免疫治疗的新靶标。全文就Tim-3与妇科常见恶性肿瘤的相关性研究进展进行综述。     

Tim-3 在食管癌患者T细胞表面的表达及其临床意义

[摘要] 目的：探讨Tim-3 在食管癌患者T细胞表面的表达及其临床意义。方法：收集2016 年9 月至2018 年4 月郑州大学第一附属医院胸外科25 例食管癌患者的新鲜肿瘤组织和癌旁组织及配对的外周静脉血,同时取10 例健康人外周静脉血。流式细胞术检测25 例食管癌患者癌组织及外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）中T细胞Tim-3、早期凋亡分子和内因子的表达水平,并分析了Tim-3+T细胞的比例与临床病理参数的关系。qPCR检测肿瘤组织及癌旁组织中Tim-3 的表达水平。运用TCGA数据库进一步验证Tim-3 在肿瘤组织和癌旁组织中的表达水平及其与预后的关系。结果：结果发现Tim-3 在食管癌患者肿瘤组织T细胞表达水平较高（P<0.01）。Tim-3+T细胞功能呈耗竭状态（P<0.05 或P<0.01）,且食管癌微环境中T细胞表面Tim-3 的表达与淋巴结转移和临床分期密切相关（均P<0.01）。结论：Tim-3 在食管癌患者T细胞表面的表达导致T细胞功能耗竭,提示Tim-3 可能成为一个潜在的食管癌治疗靶点。     

肿瘤微环境中T细胞功能障碍及其逆转策略

肿瘤微环境中T细胞功能障碍是肿瘤逃逸免疫监视的关键机制,免疫检查点分子上调导致的T细胞功能障碍是目前的研究热点。阻断免疫检查点PD-1 和CTLA-4 的临床试验在许多晚期癌症患者中显示令人鼓舞的疗效,证实肿瘤微环境中存在T细胞功能障碍以及逆转T细胞功能障碍在肿瘤治疗中的潜力。然而,这些新的免疫治疗方法只在少数癌症患者中产生持久的临床疗效,提示肿瘤微环境的异质性和复杂性。最近,单细胞水平的研究进一步阐明了肿瘤微环境中T细胞功能障碍的表型特征和临床意义,揭示表观遗传学和代谢改变是导致肿瘤微环境中T细胞功能障碍的重要机制,并提出逆转肿瘤微环境T细胞功能障碍的新方法。本文聚焦这些肿瘤微环境中T细胞功能障碍及其逆转策略的最新研究进展。     

探讨Tim-3在非小细胞肺癌浸润巨噬细胞上的表达及其对预后的影响

背景与目的：T细胞免疫球蛋白和黏蛋白域分子3(T cell immunoglobulin and mucin-domaincontaining molecules 3,Tim-3)在免疫调节中起重要作用,参与多种疾病的发生、发展,且与疾病免疫逃逸和疾病临床预后明显相关。该研究旨在探讨负性共刺激分子Tim-3在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)浸润巨噬细胞中的表达及临床意义。方法：采用免疫组织化学法检测126例NSCLC患者中Tim-3的表达水平,分析肿瘤组织浸润巨噬细胞Tim-3的表达水平与临床病理特征间的关系,并进一步分析Tim-3的表达水平对NSCLC患者预后的影响。结果：Tim-3主要分布于巨噬细胞的细胞质和细胞膜中;Tim-3在肿瘤浸润巨噬细胞中的表达水平与肿瘤大小、淋巴结转移及TNM分期均显著相关(P=0.002、0.045和0.022);Tim-3在肿瘤浸润巨噬细胞中的表达水平可显著影响NSCLC患者的生存及预后,在Ⅲ期NSCLC患者中,Tim-3的表达越高,患者总生存期(overall survival,OS)越短(Ⅲ期：χ²=12.910,P=0.000,中位OS分别为80和32个月)。而且,Tim-3的表达水平与Ⅲ期NSCLC患者的无疾病生存期(disease free survival,DFS)也显著相关(χ²=6.135,P=0.013,中位DFS分别为41和24个月),高表达Tim-3的NSCLC患者DFS短。另外,在Ⅲ期NSCLC患者中,Tim-3在淋巴细胞中的表达水平与OS和PFS呈负相关(χ²=4.737,P=0.030,中位OS分别为80和47个月;χ²=5.882,P=0.015,中位DFS分别为41和24个月)。结论：Tim-3在肿瘤免疫中起负性调节作用从而促进免疫逃逸,对患者的生存及预后有不良影响。     

Combined chemoradiotherapy and programmed cell death‐ligand 1 blockade leads to changes in the circulating T‐cell receptor repertoire of patients with non‐small‐cell lung cancer

Combined chemoradiotherapy (CRT) and programmed cell death‐ligand 1 (PD‐L1) blockade is a new care standard for unresectable stage III non‐small‐cell lung cancer (NSCLC). Although this consolidation therapy has improved the overall survival of patients with NSCLC, the synergistic action mechanisms of CRT and immunotherapy on T cells remain unclear. In addition, there is a paucity of reliable biomarkers to predict clinical responses to therapy. In this study, we analyzed T‐cell receptor (TCR) sequences in the peripheral blood of five patients with NSCLC. T‐cell receptor analysis was undertaken before treatment, after CRT, and after PD‐L1 blockade. Notably, we observed the expansion and alteration of the dominant T‐cell clonotypes in all cases with a complete response. In contrast, neither expansion nor alteration of the TCR repertoire was observed in cases with progressive disease. T cell expansion was initiated after CRT and was further enhanced after PD‐L1 blockade. Our findings suggest the systemic effect of CRT on circulating T cells in addition to the curative effect on limited tumor sites. Dynamic changes in circulating T‐cell clonotypes could have a prognostic significance for combined CRT and PD‐L1 blockade.     

The effect of diet and nutrition on T cell function in cancer

Cancer can be considered one of the most threatening diseases to human health, and immunotherapy, especially T-cell immunotherapy, is the most promising treatment for cancers. Diet therapy is widely concerned in cancer because of its safety and fewer side effects. Many studies have shown that both the function of T cells and the progression of cancer can be affected by nutrients in the diet. In fact, it is challenging for T cells to infiltrate and eliminate cancer cells in tumor microenvironment, because of the harsh metabolic condition. The intake of different nutrients has a great influence on the proliferation, activation, differentiation and exhaustion of T cells. In this review, we summarize the effects of typical amino acids, lipids, carbohydrates and other nutritional factors on T cell functions and provide future perspectives for dietary treatment of cancer based on modifications of T cell functions.     

Regulatory T cells in tumor immunity

Recent studies have revealed that Foxp3⁺CD25⁺CD4⁺ regulatory T cells (Tregs), which are physiologically engaged in the maintenance of immunological self‐tolerance, play critical roles for the control of antitumor immune responses. For example, a large number of Foxp3⁺Tregs infiltrate into tumors, and systemic removal of Foxp3⁺Tregs enhances natural as well as vaccine‐induced antitumor T‐cell responses. Tregs are recruited to tumor tissues via chemokines, such as CCL22 binding to CCR4 expressed by Tregs. They appear to expand and become activated in tumor tissues and in the draining lymph nodes by recognizing tumor‐associated antigens as well as normal self‐antigen expressed by tumor cells. These results indicate that cancer vaccines targeting tumor‐associated self‐antigens may potentially expand/activate Tregs and hamper effective antitumor immune responses, and that tumor immunity can therefore be enhanced by depleting Tregs, attenuating Treg suppressive function, or rendering effector T cells refractory to Treg‐mediated suppression. Recent attempts have indeed demonstrated that combinations of monoclonal antibodies capable of modulating Treg functions synergistically enhance antitumor activity and are more effective than a single monoclonal antibody therapy. Combination therapy targeting a variety of molecules expressed in antigen‐presenting cells, effector T cells and Tregs is envisaged to be a promising anticancer immunotherapy.     

Ｔｉｍ-３在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的　研究Ｔ细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子３（Ｔｉｍ-３）在胃癌组织中的表达及其临床意义。方法　采用流式细胞术检测５２例胃癌及１５例胃炎患者手术标本Ｔｉｍ ３的表达。结果　ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞均可见Ｔｉｍ-３的表达,胃癌组织ＣＤ４＋Ｔ细胞Ｔｉｍ-３表达为（１２.４±８.４１）％,明显高于胃炎组的（６.０１±１.９５）％;胃癌组织ＣＤ８＋Ｔ细胞中Ｔｉｍ-３表达为（９.５６±７.４８）％,明显高于胃炎组的（５.３９±２.９８）％,差异均有统计学意义（Ｐ＜００５）。Ｔｉｍ-３在ＣＤ４＋Ｔ细胞中的表达与胃癌患者的浸润深度、淋巴结转移和ＴＮＭ分期有关（Ｐ＜０.０５）,而与性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型均无关（Ｐ＞０.０５）。Ｔｉｍ-３在ＣＤ８＋Ｔ细胞中的表达仅与胃癌患者的ＴＮＭ分期有关（Ｐ＜０.０５）,而与其他临床病理学特征均无关（Ｐ＞０.０５）。结论　Ｔｉｍ-３在胃癌的侵袭、转移过程中可能起着重要作用,是胃癌患者的不良预后因素之一。     

免疫检查点Tim-3和LAG-3在肺癌中的研究进展

近年来肺癌的免疫治疗取得了重大突破,随着免疫检查点抑制剂的出现,阻断体内抑制性分子可以使免疫系统重新激活以抵抗肿瘤,改善了一线和二线治疗中的总生存率。目前细胞程序死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂为肺癌患者提供了新的治疗方法。尽管检查点阻断改善了肺癌患者的治疗前景,但单药治疗方法仅对一部分患者有效且可能产生耐药性,仍需我们不断探索新的抑制途径。本文主要对免疫检查点T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（Tim-3）和淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）在肺癌中的研究进展作一综述。