脑红蛋白神经保护作用及其机制研究进展

脑红蛋白(Ngb)是一种新近发现的存在于脊椎动物体内的球蛋白,与氧具有较高的亲和力,特异性地高表达于神经组织内。许多实验表明Ngb在脑组织缺血缺氧、氧化应激以及创伤相关的损伤中表达都发生相应地增加,并且具有一定的保护作用。然而关于Ngb神经保护作用的机制还不完全清楚,可能涉及的机制包括抗氧化清除自由基、维持线粒体功能、抗凋亡以及调节信号转导通路等。     

脑红蛋白

在人和小鼠脑内存在一类新的携氧蛋白———脑红蛋白 (neuroglobin ,Ngb)。作为球蛋白家族中的一员 ,Ngb在脑缺血缺氧状态下对神经元保护起着重要作用。文章对Ngb的分布、结构和功能作了简要介绍。     

脑红蛋白

在人和小鼠脑内存在一类新的携氧蛋白——脑红蛋白(neuroglobin,Ngb)。作为球蛋白家族中的一员，Ngb在脑缺血缺氧状态下对神经元保护起着重要作用。文章对Ngb的分布、结构和功能作了简要介绍。     

急性脑缺血大鼠鼻腔给予rhEPO治疗后脑组织中Ngb和TNF-α的表达

目的鼻腔给予脑缺血大鼠重组人促红细胞生成素(rhEPO),通过分析脑组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和神经球蛋白(Ngb)的表达情况,探讨其对急性脑缺血的神经保护作用及机制。方法将54只健康雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、rhEPO治疗组,每组18只。采用Zea-Longa改良线栓法[1]制备大鼠永久性局灶性脑缺血(pMCAO)模型。rhEPO治疗组在缺血1h鼻腔给予小剂量rhEPO(48U/40μL),模型组和对照组在缺血1h鼻腔给予等量的生理盐水。缺血24h后断头处死大鼠,取出完整脑组织,分别用干湿质量法计算脑组织含水量,TTC(2,3,5—氯化三苯基四氮唑)法测量脑梗死体积,免疫组织化学方法测定TNF-α与Ngb的表达。结果模型组与对照组相比,脑含水量明显增加,Ngb与TNF-α的表达增加,差异有统计学意义(P<0.05)。rhEPO治疗组与模型组相比,脑含水量下降,梗死面体减小,TNF-α的表达下降,Ngb的表达增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论鼻腔给予rhEPO是一种有效的给药途径,其可能通过降低TNF-α的表达和促进Ngb的表达来发挥神经保护作用。     

实验性重症急性胰腺炎大鼠脑内脑红蛋白水平变化的初步研究

目的观察重症急性胰腺炎（SAP）大鼠脑内脑红蛋白（Ngb）的表达水平变化。方法应用4％和0．5％的牛磺胆酸钠（sodium taurocholate，STC）溶液诱导大鼠重症急性胰腺炎（SAP）和轻症急性胰腺炎（MAP）模型。同时设立假手术对照组。分别于模型成功诱发后4、8、16和24h取脑组织标本，免疫组化方法检测Ngb阳性细胞在各组大鼠脑组织表达分布情况，用图像分析软件进行定量分析并作统计学比较。结果SAP和MAP模型均复制成功。模型诱发后8h，SAP组脑内Ngb阳性细胞增多，其表达水平明显高于MAP组和假手术组（P〈0．05）；以后随时间延长而继续升高，24h时Ngb表达显著升高（P〈0．01）。结论SAP早期大鼠脑组织中Ngb表达明显增加，可能发挥对脑组织缺氧的适应性保护作用，同时提示缺血缺氧状态的持续存在是维持和促进胰性脑病病情发展的重要因素。     

脯氨酸羟化酶在缺血缺氧性疾病治疗中的研究进展

低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是细胞低氧应答反应中的核心因子,通过对下游靶基因的调节维持氧稳态.脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylases,PHDs)和天冬酰胺酰羟化酶自身催化活性受细胞内氧浓度的调节被称为细胞氧感受器.它们通过调节HIF的稳定性和转录活性参与调控氧供与氧耗、能量代偿与能源补充、氧顺应性与缺氧耐受力等代谢保护机制.缺血缺氧性疾病是一类以氧的供需失衡为特点的疾病,研究发现抑制PHDs可加强HIF信号通路,在缺血缺氧性疾病的治疗和愈后中发挥作用.     

脑缺血缺氧时的胶质细胞损伤

近几年来 ,脑白质缺血缺氧性损伤及其相关疾病日益受到人们的重视 ,阐明胶质细胞缺血缺氧性损伤的机制将为脑白质保护提供相关的治疗依据。文章介绍了星形细胞、少突胶质细胞缺血缺氧性损伤及其机制 ,同时也介绍了胶质细胞的自我保护机制。     

丁苯酞对脑缺血再灌注大鼠脑红蛋白和14-3-3γ蛋白的影响

目的探讨丁苯酞对脑缺血再灌注大鼠脑组织和血清脑红蛋白(Ngb)和14-3-3γ蛋白水平的影响。方法将30只雄性SD大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组和丁苯酞组,建立大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型;24 h后采集大脑和血清,苏木素-伊红(HE)染色观察梗死灶周围的细胞损伤,采用免疫组化、酶联免疫吸附试验(ELISA)分别检测大脑和血清Ngb和14-3-3γ水平。结果 HE染色显示丁苯酞组梗死灶周围细胞损害较缺血再灌注组显著减轻,缺血再灌注组脑组织和血清14-3-3γ和Ngb表达均显著高于假手术组(P0.05),而丁苯酞组脑组织和血清14-3-3γ和Ngb水平均显著高于缺血再灌注组(P0.05)。结论丁苯酞减轻脑缺血再灌注大鼠脑梗死灶周围再灌注损害,其作用机制之一是上调脑组织和血清14-3-3γ和Ngb水平。     

脑红蛋白及其在神经系统疾病中的研究进展

脑红蛋白（Ngb）是具有高度氧亲和力，主要表达于脊椎动物脑组织中的球蛋白，能够可逆地结合氧。本文对其在神经系统疾病中的研究进展综述如下。     

新生儿视频脑电图的临床应用价值

视频脑电图能客观、直接地评估新生儿脑成熟度、反映脑功能状态,尤其对新生儿缺血缺氧性脑病及新生儿惊厥的诊断与预后的判断具有一定的价值。该文就新生儿视频脑电图正常及异常特征,缺血缺氧性脑病及新生儿惊厥的特点及临床意义作以综述。     

脑红蛋白与脑缺血

脑红蛋白是一种主要位于脑内神经元的携氧球蛋白。脑缺血缺氧时,脑红蛋白在神经元中高度表达,并可作为一种内源性神经保护因子保护神经元免受缺血性损害。文章对脑红蛋白的结构、分布以及在脑缺血缺氧中可能的作用和机制作了简要介绍。     

Neuroglobin is up-regulated by and protects neurons from hypoxic-ischemic injury

Globins are oxygen-binding heme proteins present in bacteria, protists, fungi, plants, and animals. Their functions have diverged widely in evolution, and include binding, transport, scavenging, detoxification, and sensing of gases like oxygen, nitric oxide, and carbon monoxide. Neuroglobin (Ngb) is a recently discovered monomeric globin with high affinity for oxygen and preferential localization to vertebrate brain. No function for Ngb is known, but its affinity for oxygen and its expression in cerebral neurons suggest a role in neuronal responses to hypoxia or ischemia. Here we report that Ngb expression is increased by neuronal hypoxia in vitro and focal cerebral ischemia in vivo, and that neuronal survival after hypoxia is reduced by inhibiting Ngb expression with an antisense oligodeoxynucleotide and enhanced by Ngb overexpression. Both induction of Ngb and its protective effect show specificity for hypoxia over other stressors. We conclude that hypoxia-inducible Ngb expression helps promote neuronal survival from hypoxic-ischemic insults.     

Neuroglobin-overexpressing transgenic mice are resistant to cerebral and myocardial ischemia

Neuroglobin (Ngb), a protein related to myoglobin and hemoglobin but expressed predominantly in the brain, is induced by neuronal hypoxia and cerebral ischemia and protects against hypoxic or ischemic neuronal injury. We engineered transgenic mice that overexpress murine Ngb under the control of a chicken beta-actin promoter, resulting in enhanced Ngb expression in multiple cell types and multiple tissues, including brain and heart. In Ngb-overexpressing transgenic mice compared with wild-type littermates, the volume of cerebral infarcts after occlusion of the middle cerebral artery was reduced by approximately 30%, and the volume of myocardial infarcts produced by occlusion of the left anterior descending coronary artery was reduced by approximately 25%. Ngb overexpression was associated with enhanced expression of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. These findings extend prior evidence for cytoprotection by Ngb and suggest both direct (parenchymatous) and indirect (vasomotor) protective mechanisms.     

大鼠脑缺血后海马CA1区脑红蛋白表达的变化及肢体缺血预处理对其影响

目的 观察青年和老年大鼠脑缺血后海马CA1区脑红蛋白(Ngb)表达的变化及肢体缺血预处理(LIP)对其影响. 方法 将凝闭双侧椎动脉的青年和老年大鼠均随机分为脑缺血组和脑缺血+LIP组.采用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot法检测海马CA1区NgbmRNA和蛋白表达,硫堇染色观察海马CA1区锥体神经元迟发性死亡(DND)情况. 结果 青年脑缺血组、青年脑缺血+LIP组、老年脑缺血组、老年脑缺血+LIP组的Ngb mRNA和蛋白表达分别为0.16±0.02和0.32±0.07、0.52±0.04和0.91±0.06、0.09±0.01和0.22±0.08、0.21±0.01和0.66±0.06.表明老年大鼠脑缺血后海马CA1区Ngb mRNA和蛋白表达较青年脑缺血大鼠降低(P<0.05),LIP可上调青年和老年大鼠脑缺血后海马CA1区Ngb mRNA和蛋白表达(P<0.05),但对老年大鼠的上调作用低于青年大鼠(P<0.05).硫堇染色显示,海马CA1区神经元密度青年脑缺血组,青年脑缺血+LIP组、老年脑缺血组和老年脑缺血+LIP组分别为(38.8±10.9)、(171.5±16.9)、(21.2±12.2)个/mm和(102.7±15.4)个/mm.表明老年大鼠LIP预防脑缺血引起的海马CA1区锥体神经元DND的作用小于青年大鼠. 结论 老年大鼠脑缺血后Ngb的表达及LIP对其上调作用较青年大鼠明显减弱,这可能是老年大鼠脑缺血后损伤较重和LIP对老年大鼠脑缺血保护作用较弱的原因之一.     

Neuroglobin attenuates beta-amyloid neurotoxicity in vitro and transgenic Alzheimer phenotype in vivo

Neuroglobin (Ngb), a vertebrate globin expressed primarily in neurons, is induced by and protects against neuronal hypoxia and cerebral ischemia. To investigate the spectrum and mechanism of Ngb's neuroprotective action, we studied the effect of transgenic overexpression of Ngb on NMDA and beta-amyloid (Abeta) toxicity in murine cortical neuron cultures in vitro and on the phenotype of Alzheimer's disease (AD) transgenic (APP(Sw,Ind)) mice. Compared with cortical neuron cultures from wild-type mice, cultures from Ngb-overexpressing transgenic (Ngb-Tg mice) were resistant to the toxic effects of NMDA and Abeta(25-35), as measured by polarization of cell membrane lipid rafts, mitochondrial aggregation, lactate dehydrogenase release, and nuclear fragmentation. In addition, compared with APP(Sw,Ind) mice, double-transgenic (Ngb-Tg x APP(Sw,Ind)) mice showed reductions in thioflavin-S-stained extracellular Abeta deposits, decreased levels of Abeta(1-40) and Abeta(1-42), and improved behavioral performance in a Y-maze test of spontaneous alternations. These findings suggest that the spectrum of Ngb's neuroprotective action extends beyond hypoxic-ischemic insults. Ngb may protect neurons from NMDA and Abeta toxicity by inhibiting the formation of a death-signaling membrane complex, and interventions that increase Ngb expression could have therapeutic application in AD and other neurodegenerative disorders.     

原肌球蛋白相关激酶与脑缺血

脑缺血损伤时,神经营养因子与其特异性受体原肌球蛋白相关激酶(Trk)结合而对缺血神经元起保护作用.Trk的激活模式及其与脑缺血关系的研究有重要意义.文章就,Trk的生物学特性、作用途径、与脑缺血的关系及应用前景做了综述.     

基质金属蛋白酶与缺血性脑损伤

动物模型研究显示,脑缺血再灌注时,基质金属蛋白酶(MMP)表达异常,提示其与脑缺血再灌注损伤有关,尤其是MMP-2、MMP-3和MMP-9,在急性缺血性脑血管病的发病机制中起着重要作用.了解MMP在脑缺血再灌注损伤中的表达、作用、影响其表达的因素及有关抗体的研究和应用,可为脑梗死的早期诊断、预防和治疗提供一种新的选择.     

大鼠脑缺血后可逆性蛋白磷酸化水平变化的实验研究

目的：研究大鼠脑缺血后可逆性蛋白磷酸化水平的变化。方法：采用线栓法制作大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型,免疫荧光染色法检测神经颗粒素（Ng）、磷酸化Ng（p-Ng）和钙调神经磷酸酶（CaN）在脑缺血不同时间的变化情况。结果：脑缺血3h p-Ng开始增加,1d后达高峰（P〈0．05）,随着缺血时间的延长,P-Ng水平逐渐下降且不再恢复;缺血6hNg总蛋白无明显变化,缺血1d后呈下降趋势;脑缺血6hCaN开始发挥去磷酸化作用,3d时达到高峰（P〈0．05）,以后随着缺血时间的延长,CaN的去磷酸化作用逐渐丧失。结论：急性脑缺血后神经元内的可逆性蛋白磷酸化水平发生失衡,蛋白磷酸化／去磷酸化作用参与了缺血性神经元损伤过程。