Peroxiredoxin 1 蛋白表达与肾积水发生的相关性

目的：研究Peroxiredoxin 1（Prx1）蛋白在2,3,7,8-四氯二苯并二噁英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p—dioxin,TCDD）所致胎鼠。肾积水形成过程中的作用．方法：以TCDD诱导建立胎鼠肾积水动物模型,观察胎鼠肾脏、输尿管的组织学改变和超微结构改变,用WesternBlot和免疫组化检测胎鼠肾脏、输尿管Prxl蛋白的表达情况．结果：利用TCDD能成功诱导建立胎鼠。肾积水动物模型．肾积水胎鼠输尿管黏膜上皮增生,输尿管管腔狭窄．WestemBlot表明实验组胎鼠上尿路Prxl蛋白表达比对照组明显增强,免疫组化示实验组胎鼠输尿管黏膜上皮Prxl蛋白表达为阳性,而对照组呈阴性．结论：TCDD所致胎鼠输尿管黏膜上皮Prxl蛋白高表达可能与肾积水发生相关．     

3种药物对饲服TCDD的胎鼠腭突超微结构的影响

目的：观察叶酸、白藜芦醇和α-萘黄酮拮抗四氯二苯二噁英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD）诱导胎鼠腭裂发生的效应,及对饲服TCDD的胎鼠腭突表面超微结构的影响。方法：妊娠第10天（gestation day 10,GD10）孕鼠随机分组,每组8只。TCDD组以TCDD 28 μg/kg灌胃,对照组以玉米油0.1 ml灌胃,叶酸组以叶酸10 mg/kg + TCDD 28 μg/kg灌胃、白藜芦醇组以白藜芦醇50 mg/kg+TCDD 28 μg/kg灌胃、α-萘黄酮组以α-萘黄酮5 mg/kg+TCDD 28 μg/kg灌胃,于GD17.5在解剖显微镜下观察胎鼠腭裂的发生率。另取15只孕鼠随机分组,每组3只,处理方法同前,分别于GD13.5、14.5、15.5剪取胎鼠头部,扫描电镜观察腭突表面的超微结构。结果：TCDD组胎鼠腭裂发生率为92.86%,对照组未见胎鼠腭裂形成。叶酸组、白藜芦醇组和α-萘黄酮组胎鼠腭裂发生率分别为73.08%、74.51%、65.52%,与TCDD组相比,差异有统计学意义（P<0.05）。TCDD组腭中嵴上皮细胞表面逐渐破裂、皱缩,伪足结构逐渐减少、消失,最终形成腭裂;对照组、叶酸组、白藜芦醇组和α-萘黄酮组腭中嵴上皮细胞表面光滑整齐、饱满膨胀,表面丝状伪足逐渐增多、延长,一直持续到腭突融合结束。结论：叶酸、白藜芦醇和α-萘黄酮均能恢复小鼠腭中嵴上皮细胞表面的超微结构,从而拮抗TCDD的致腭裂效应。     

过量维A酸诱导昆明小鼠露脑畸形动物模型的建立及其形态学观察

目的: 建立过量维A酸(RA)诱导的露脑畸形动物模型,分析RA在胚胎发育期间对胎鼠和母孕鼠的毒性作用。方法: 将昆明小鼠随机分为对照组20只和实验组60只,实验组分别在妊娠(GD)7.50 d、GD7.75 d、GD8.00 d和GD8.50 d一次性灌服相应剂量(20、30、40和50 mg/kg)的全反式RA (atRA)花生油悬液,对照组灌服等剂量花生油。结果: 不同用药时间和不同剂量的atRA均可致露脑畸形发生,且其发生率随用药剂量的增加而增加、随孕龄的增加而减少。其中GD 7.75 d 30 mg/kg实验组诱导露脑畸形发生率最高。GD 7.75 d 30 mg/kg RA组显示头部神经管未闭,GD 16.50 d胚胎可见头部缺损处脑组织外露,颅顶骨及头部皮肤发育不全。结论: 成功建立atRA致昆明小鼠露脑畸形动物模型,为进一步研究露脑畸形的发生机制奠定了基础。     

TGF-β2、TGF-β3启动子甲基化在TCDD诱发小鼠腭裂过程中的作用

目的:探讨转化生长因子β(TGF-β)2、TGF-β3启动子甲基化模式在2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英(TC-DD)诱导腭裂发生中的作用.方法:将42只C57BL/6N孕鼠分为对照组和TCDD组,每组各21只.在妊娠第10天(GD10)暴露于64μg/kg TCDD建立腭裂小鼠模型,对照组采用等体积的玉米油灌胃.3...     

胎盘四氯二苯二(噁)英表达在胰岛素样生长因子2诱导胎鼠发育异常中的作用

目的 研究四氯二苯二噁英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）对胎鼠生长发育的影响及与胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor2，IGF2）的关系。方法 经灌胃给予孕10d大鼠10μg／kg TCDD，20d剖宫取胎，比较实验组和对照组孕鼠妊娠结果，测量两组活胎的身长、体重及胎盘重；用逆转录-实时定量PCR和免疫组化方法检测两组活胎胎盘组织昭F2 mRNA及蛋白的表达水平，用甲基化敏感限制酶HpaⅡ酶切-PCR法检测两组胎盘组织IGF2基因DMR1的甲基化程度。结果 实验组死胎及吸收胎发生率为12．2％。致畸率为11．6％，活胎身长、体重及胎盘重明显低于对照组；实验组活胎胎盘组织IGF2mRNA及蛋白的表达明显高于对照组；两组IGF2基因DMRl的甲基化程度无差异。结论 孕10d给予大鼠10μg／kgTCDD灌胃可导致死胎、吸收胎、畸形胎和胎儿宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation，I-UGR）。TCDD所致胎鼠发育异常可能与胎盘组织IGF2表达增高有关。     

2,3,7,8-四氯二苯二噁英诱导腭裂发生的差异蛋白筛选

目的:以蛋白质组学方法筛选2,3,7,8-四氯二苯二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)致先天性腭裂发生的差异表达蛋白.方法:以TCDD诱导建立胎鼠先天性腭裂模型,行腭部的大体解剖及组织学检查.取实验组和对照组胎鼠的腭组织,分别提取组织总蛋白.通过双向电泳和质谱分析,...     

Lamin B1在邻苯二甲酸二丁酯致大鼠尿道下裂发生中的表达变化

目的:利用邻苯二甲酸二丁酯(di-n-butyl phthalate,DBP)胚胎晚期暴露导致SD胎鼠尿道下裂发生的动物模型,验证Lamin B1在尿道下裂与正常胎鼠阴茎中的差异表达,以进一步探讨尿道下裂的发生机制?方法:妊娠14~18天 SD雌鼠20只,随机分为2组,实验组和对照组分别给予DBP 800 mg/(kg·d)和大豆油2 ml/d灌胃,孕期第19天剖宫产后记录雄性胎鼠肛门和生殖器之间的距离(AGD)?出生体重(BW)及尿道下裂发生数,取雄性胎鼠阴茎,运用免疫印迹法和免疫组织化学方法分析Lamin B1的表达情况?结果:实验组AGD/BW与对照组相比有显著性差异(P < 0.05);尿道下裂发生率为40%;Lamin B1在对照组的相对表达量为0.923±0.013(n=10),实验组为0.593±0.014(n=10),差异有统计学意义(P < 0.05);Lamin B1主要定位于尿道上皮细胞,对照组染色强度明显强于实验组?结论:DBP灌胃期间改变了尿道组织中Lamin B1的表达,影响了细胞迁移和尿生殖褶的融合,这可能是尿道下裂发生的原因之一?     

中药水蛭对小白鼠胚胎发育的影响

妊娠小白鼠58只随机分组,至孕第7～11天给实验组孕鼠每天分别以500mg/kg(水蛭1组)及1000mg/kg(水蛭2组)的中药水蛭煎剂灌胃,至孕第18天记录各组的孕鼠和胎鼠体重,死胎、吸收胎及堕胎数。结果:水蛭1、2两组胎鼠体重下降,致畸作用显著,死胎、吸收胎比例升高;水蛭2组孕鼠体重下降,堕胎作用显著,与对照组比较,差异均有非常显著意义(P<0.01)。     

外源性核苷酸对酒精发育毒性的拮抗作用

目的:研究外源性核苷酸(exogenous nucleotides,EN)对乙醇发育毒性的拮抗作用。方法:将C57BL/6J孕鼠随机分为空白对照组、乙醇对照组和4个EN干预组(EN的质量分数分别为0.01%、0.04%、0.16%、0.64%);孕6～15 d时空白对照组以每千克体重5 g蒸馏水灌胃,乙醇对照组和EN干预组以相同剂量的乙醇灌胃,建立乙醇发育毒性动物模型;整个实验周期内,2个对照组动物喂饲普通小鼠饲料,4个EN组动物喂饲含有相应剂量核苷酸的干预饲料。孕第18天收集母鼠血液,检测血清中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活力;称量活胎和胎盘重量,观察胚胎毒性;并进行活胎骨骼和内脏畸形检查。结果:与乙醇对照组相比,核苷酸干预组平均活胎重量、胎盘重量均有所改善;孕鼠血清中SOD活力和GSH-Px活力明显提高(P0.05),MDA含量显著降低(P0.01);胎鼠活胎率显著增加,吸收胎率显著下降(P0.01);胎鼠四肢骨和尾椎骨骨化数目均明显增加(P0.01)、枕骨和胸骨骨化异常发生率有明显下降(P0.05),其中以0.04%EN组最为明显。结论:孕期补充EN对乙醇的发育毒性具有一定的拮抗作用。     

氯乙烯诱导小鼠胚胎神经管发育畸形的研究

目的观察孕早期不同剂量氯乙烯(VC)染毒后胎鼠神经系统发育以及神经上皮细胞增殖和凋亡的变化情况,明确VC对神经系统发育的致畸作用。方法将孕鼠21只按完全随机设计分组法分为实验组和对照组,实验组分别用不同剂量的VC对孕6.5 d的小鼠进行腹腔染毒,对照组注射花生油,均于E12.5取胚胎。观察胎鼠的表观发育情况,计算胚胎畸形率以及神经系统异常的发生率。运用PCNA免疫组织化学技术和TUNEL染色技术检测并观察神经管上皮细胞的增殖及其凋亡的变化。结果①中剂量VC组胎鼠活胎率下降,活胎中畸胎发生率高达51%,其中神经管畸形发生率占40%,与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);高剂量VC组胎鼠活胎率仅占55%,活胎中畸胎率明显增高占71%,其中神经管畸形发生率占50%,与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)。②中剂量和高剂量VC组胚胎神经管上皮厚薄不一致;高剂量组神经管多数呈明显未闭合状,神经管周围的间充质细胞肿胀,轮廓不清。③正常小鼠神经管神经上皮内可见PCNA阳性细胞与TUNEL阳性细胞分布;实验组各型阳性细胞分布与对照组相似,但随着染毒剂量的增加,PCNA阳性细胞表达减少,而TUNEL阳性细...     

Wnt/β-catenin与NF-κB信号通路在邻苯二甲酸二丁酯诱导雄性大鼠发生尿道下裂中的表达

目的: 利用邻苯二甲酸二丁酯(DBP)孕晚期暴露诱导子代SD大鼠发生尿道下裂,验证Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)及核因子κB(NF-κB)信号通路中关键蛋白在胎鼠生殖结节中的差异表达,探讨该通路在DBP致大鼠生殖系统发育异常过程中的作用机制?方法:孕SD大鼠20只,随机分为DBP组和对照组,在妊娠(GD)14~18天,每天分别通过灌胃给予DBP和大豆油800 mg/kg,于GD 19天处死后取胎鼠,鉴别出DBP组中发生尿道下裂的雄性胎鼠及对照组中的雄性胎鼠,分为尿道下裂组与正常对照组,提取生殖结节组织,Western blot检测β-catenin?糖原合成酶-3β(GSK-3β)和NF-κB的表达情况?结果:DBP染毒后子代雄性胎鼠出生体重较对照组明显下降,肛门生殖器距离(AGD)明显缩短,尿道下裂发生率为46.7%,同时尿道下裂组与正常对照组中β-catenin相对表达量的比值为0.505±0.014(P < 0.05),GSK-3β与NF-κB相对表达量的比值分别为1.903±0.018和3.661±0.021(P均< 0.05)?结论:DBP可能通过干预生殖结节中Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路的正常表达导致尿道下裂的发生?     

2,3,7,8-四氯二苯并二噁英作用下鼠胚及乳鼠心脏组织ANF mRNA的表达变化

目的 目前认为心房利钠因子或多肽(atrial natriuretic factor,ANF)mRNA的表达水平可作为心脏疾病严重程度的诊断标准,研究2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)作用下SD大鼠胎鼠及乳鼠心肌组织ANF mRNA表达变化特点,探讨TCDD是否对心脏功能产生一定影响.方法 将实验动物分为0.05、0.5、5、10 μg/kg 4个实验组,采用RT-PCR半定量法,检测对照组及TCDD实验组胎鼠及乳鼠心肌组织ANF mRNA表达的变化.结果 与对照组比较,实验组心脏组织中ANF mRNA的表达出现不同程度的增加.结论 TCDD染毒可以使胎鼠及乳鼠心脏组织ANF mRNA表达升高,从而推测TCDD可能对心脏功能产生一定的损伤.     

甲基N-硝基亚硝基胍和视黄酸致ICR小鼠腭裂发育模型的建立

目的:建立发生率较高、畸形类型明确、易于获得并可用于不同类型化学物致腭裂发生机制研究的动物模型.方法:采用致突变性化合物甲基N-硝基亚硝基胍(MNNG)和非致突变性致畸物视黄酸(RA)作用于ICR小鼠(对照组采用溶剂),观察不同剂量和不同给药时间的胚鼠腭裂畸形发生率,确定诱导腭裂发生的最佳作用条件,并通过光镜、电镜等手段对其畸形特征作进一步分析.结果:孕10 d一次给予40 mg/kg MNNG所致腭裂的发生率为55.2%,一次给予80 mg/kg RA腭裂发生率几乎达100%;光镜结果显示这2种化学物诱导的腭裂均为小腭;电镜结果表明孕16 d对照组腭中嵴上皮细胞表面有大量的丝状伪足而实验组中则无.结论:成功建立了可供两类不同腭裂发生分子机制研究的动物模型,为进一步研究腭裂畸形的分子机制奠定了基础.     

胎羊单侧输尿管梗阻模型的建立

目的 建立胎羊单侧输尿管梗阻的动物模型,探讨其病理、影像学特点.方法 取12只单胎妊娠75～85 d的健康山羊,采用宫内手术的方法造成胎羊左侧输尿管不完全梗阻.对羔羊进行影像、病理学研究.结果 12只孕羊中有3只流产;有9只孕羊顺产羔羊.超声检查:梗阻后的第3周内胎羊左肾显著增大、积水及实质变薄.放射学检查:羔羊左肾积水并且功能受损害.病理学检查:左肾肾小球数目减少,肾小管扩张明显,未见肾发育不良.结论 对山羊单胎妊娠中期胎羊进行宫内手术建立胎羊单侧输尿管梗阻的动物模型是可行的,该模型能很好地模拟肾盂输尿管连接部梗阻所致的胎儿肾积水.     

大鼠急、慢性梗阻性积水肾组织的形态学改变

目的:比较急、慢性梗阻性肾积水大鼠时序性肾脏形态结构的病理变化。方法:选择SD大鼠(n=54),随机分为急性输尿管梗阻模型组(n=18)、慢性输尿管梗阻模型组(n=18)和正常对照组(n=18)。应用肉眼观、常规显微镜和扫描电子显微镜技术分别于建模后24h、48h、1周、3周、4周、6周不同时间点,观察急、慢性梗阻性肾积水肾脏组织的形态学改变。结果:通过肉眼观、HE染色常规镜下观以及扫描电镜动态观察发现急、慢性梗阻性肾积水组织早期形态学改变主要为炎性细胞的浸润以及肾小管管腔的扩大随梗阻时间的迁延而逐渐加剧,但慢性梗阻组的改变在程度和时间方面明显较急性梗阻组滞后。当病理进程进入中后期时,即急性梗阻3周和慢性梗阻4周时,两组的形态学改变在程度和时间上才趋于一致,均为炎性细胞消退、纤维组织广泛增生以及肾小管管腔塌陷。结论:大鼠急、慢性梗阻性肾积水在早期形态结构改变有较大不同,但在急性梗阻性肾积水3周后其超微结构变化与慢性梗阻性肾积水4周后的超微结构基本趋于一致。鉴于急性输尿管梗阻动物模型建模简单方便、易于规范、经济实用等特点,采用急性梗阻性肾积水动物模型在一定时间段替代慢性梗阻性肾积水动物模型研究梗阻性肾积水纤维化变化规律具有可行性。     

Akt信号通路在邻苯二甲酸二丁酯诱导雄性胎鼠发生尿道下裂中的表达研究

目的:邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,DBP)孕晚期暴露诱导子代Spraque-Dawley大鼠发生尿道下裂,探讨Akt信号通路及其下游关键蛋白核转录因子κB(nuclear factor-κ-gene binding,NF-κB)在胎鼠生殖结节中的差异表达,研究该通路在DBP致大鼠生殖系统发育异常过程中的作用机制?方法:孕SD大鼠20只,随机分为染毒组和对照组,在妊娠时间(gestation day,GD)14~18 d,每天通过灌胃分别给予DBP 800 mg/kg和大豆油,在 GD19时提取染毒组发生尿道下裂胎鼠与对照组胎鼠的生殖结节组织,用Western blot检测磷酸化Akt(p-Akt)?Akt和NF-κB的表达情况,同时用免疫组化分析p-Akt的表达情况?结果:尿道下裂组与对照组中p-Akt?Akt和NF-κB相对表达量的比值分别为3.057 ± 0.026?2.624 ± 0.073和3.524 ± 0.035(n = 10,P < 0.05),且尿道下裂组中p-Akt蛋白相对量在总蛋白中所占的比例较对照组高?p-Akt定位于生殖结节上皮细胞,尿道下裂组p-Akt染色明显强于对照组? 结论:DBP干预大鼠生殖结节中Akt信号通路及其下游NF-κB的正常表达,进而影响了上皮细胞增殖?凋亡及尿生殖褶的融合,这可能是尿道下裂发生的机制之一?     

sHsps在小鼠正常肢和短肢发育过程中的表达

目的:研究小分子热休克蛋白基因(sHsps)在小鼠胚胎前肢正常和异常发育过程中的表达情况.方法:在GD10(查到阴栓之日为GD0)经口一次分别给予实验组孕鼠80 mg/kg的视黄酸,对照组孕鼠给予等体积的植物油,并分别于GD11～GD18取两组胎鼠的前肢,利用RT-PCR方法半定量检测15种Hsps的表达丰度.结果:正常肢除Hspb4在GD12才开始表达外,其余在GD11～GD18均有表达;Hsp10、Hsp20、Hspb2、Hspb3表达丰度基本恒定;Hsp22、Hsp30随胚龄的增加而表达增高;Hsp25起初表达较高,以后下降并恒定在较低的水平;Hspb4在GD15、Hspb9在GD11和GD14出现高峰.多数基因在GD11～GD18的表达丰度实验组明显高于对照组.某些基因在正常和异常肢发育过程中表达明显不同,如Hsp25在实验肢和对照肢除表达趋势不同外,GD11～GD12对照肢表达丰度高于实验肢,而GD14～GD18则实验肢的表达丰度高于对照肢;实验肢Hspb7在GD11～GD12不表达,GD13开始表达,GD15后逐渐下降;实验肢Hspb10仅在GD12～GD16表达,其余胚龄不表达.结论:不同Hsps的表达特点有所不同,多数Hsps在短肢异常发育中表达比正常肢明显升高,部分Hsps与正常肢发育表达模式明显不同.     

邻苯二甲酸二丁酯孕期暴露仔鼠阴茎组织乳酸脱氢酶B差异表达

目的:探讨邻苯二甲酸二丁酯(DBP)孕期暴露对仔鼠阴茎组织乳酸脱氢酶B(L-lactate dehydrogenase B,LDH-B)的影响,以进一步探讨LDH-B在DBP导致的尿道下裂中的作用机制。方法:将20只受孕大鼠随机分成2组,实验组10只,对照组10只。在大鼠怀孕第14～18天(GD14～18)2组分别给予灌胃,实验组给予DBP每天800mg/kg染毒孕鼠,对照组给予大豆油每天5ml,妊娠19天(GD19)分别取出仔鼠阴茎组织提取总蛋白,通过Western-blot及免疫组化检测LDH-B的表达。结果:实验组及对照组阴茎组织中均有LDH-B的表达,实验组的相对表达量为0.078±0.02(n=10),对照组的相对表达量为0.137±0.03(n=10),实验组中表达明显减少(P<0.05)。LDH-B主要定位于大鼠阴茎组织细胞的胞浆中。结论:孕期大鼠暴露邻苯二甲酸二丁酯后仔鼠阴茎组织中LDH-B表达明显减少,可能与DBP造成机体缺氧有关。     

咖啡因暴露对小鼠胚胎发育的影响

目的:评价孕前和孕期咖啡因对雌性小鼠受孕、着床及胚胎发育的影响。方法:孕前和孕期灌胃给予不同剂量咖啡因(60,120和240 mg/kg.d),以等容积蒸馏水作正常对照。记录各组母鼠体重增长率、小鼠受孕率、着床数和胎盘重量,进行活胎的一般情况检查(体重、身长、尾长)及外观、内脏、骨骼畸形检查。结果:与正常对照组比较,咖啡因组母鼠体重增长率明显降低(P<0.01,P<0.05),咖啡因组小鼠的受孕率明显降低,受孕延迟,吸收胎和死胎数发生率亦增加,呈剂量依赖性,但各组着床数无明显差异。咖啡因小、中、大剂量组胎鼠平均体重、身长、尾长、胎盘重均明显低于正常对照组(P<0.01,P<0.05),胎鼠宫内发育迟缓(FGR)发生率分别为6.8%、23.3%、98.3%;各组胎鼠外观、内脏、骨骼畸形检查未见异常。结论:孕前和孕期咖啡因暴露可致小鼠受孕延迟,胎鼠吸收胎、死胎、FGR发生率升高。     

细胞外信号调控激酶在邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯诱导的尿道下裂大鼠中的表达

目的在邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯[di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]诱导的先天性尿道下裂大鼠模型上,研究细胞外信号调控激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2在DEHP暴露后的胎鼠阴茎中的表达变化,探讨尿道下裂发生机制。方法将SD孕鼠完全随机分为DEHP组[750 mg/(kg·d)DEHP+1.5 mL大豆油]和对照组(1.5 mL大豆油),每组20只,2组分别于母鼠怀孕天数(GD)第12～19天持续经口灌注给药。2组分别取10只孕鼠让其正常分娩,并计数每窝产雄性活仔鼠数量;出生后1、3、7、14、21、30日龄时称取雄性仔鼠体质量并测量肛门生殖器距离(anogenital distance,AGD);30日龄时逐个检查尿道下裂的发生情况。余孕鼠在GD20行剖宫产取雄性胎鼠,应用实时定量聚合酶链反应(qPCR)和免疫组化方法分别检测胎鼠阴茎组织中ERK1/2 mRNA和蛋白表达水平。结果 DEHP组孕期暴露诱导的尿道下裂发生率为28.2%。DEHP组每窝产雄性活仔鼠数量、各日龄雄性仔鼠体质量及AGD较对照组明显减少或缩短(P<0.01)。与对照组比较,DEHP组胎鼠阴茎组织中ERK1和ERK2 mRNA表达水平明显增加(P<0.05);DEHP组ERK1/2磷酸化蛋白表达水平有增加趋势。结论 DEHP诱导先天性尿道下裂发生可能与胎鼠阴茎组织中ERK信号的过度表达有关。