针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展

随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。笔者综述了近年来DNA拓扑异构酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、肿瘤新生血管生成抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶／蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶体（PI3K-AKT-mTOR）信号通路抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的临床应用和临床研究进展。     

PI3K/Akt/mTOR通路在炎症相关疾病中分子机制研究进展

炎症是一种机体应对感染、组织损伤或者细胞应激的反应,并且可以通过修复机制恢复组织功能。炎症发生时会引起多条信号通路的激活,包括核转录因子-κB（NF-κB）通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路等。本文综述了近年来磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白通路在炎症相关疾病中的分子作用机制,为研发以磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白为靶点的药物提供理论依据。     

复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向药物及免疫治疗研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性B细胞淋巴瘤,尽管CD20单抗的使用已明显改善患者预后,但仍有部分患者在治疗后复发或发展为难治性疾病。近年来,酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、抗体-药物耦合物(ADC)等靶向药物以及程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)抗体、嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)等免疫治疗在淋巴瘤中取得了瞩目效果,有望在复发/难治性(R/R)DLBCL的治疗中取得进展。     

用于肿瘤治疗的PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶（PBK）是细胞内重要的信号转导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。且是磷脂酰肌醇3-激酶／蛋白激酶B／雷帕霉素靶蛋白信号转导通路的关键节点蛋白,与细胞周期、血管形成、肿瘤发生和侵袭的关系密切,现已证实PBKs是潜力巨大的药物治疗靶点,针对该通路的抑制剂近年来成为研究热点,抗肿瘤治疗前景看好。     

厚朴酚及和厚朴酚抗抑郁药理作用及机制的研究进展

动物实验证实厚朴酚及和厚朴酚具有防治急慢性抑郁作用,其主要机制是抗氧化和抗炎:通过直接清除自由基以及提高机体的核因子E2相关因子-2抗氧化信号通路和抗氧化酶活性间接清除自由基而抑制活性氧生成;通过阻滞磷脂酰肌醇-3蛋白激酶/蛋白激酶B,细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶和把关受体/丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制炎性细胞因子表达和小胶质细胞、星形细胞的激活,保护脑神经。也可增强脑内5-羟色胺能神经功能,提高脑源性神经营养因子表达,促进海马神经再生,产生抗抑郁作用;还可下调抑郁时的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的亢进,改善抑郁样行为。     

通过靶向自噬治疗动脉粥样硬化的天然产物研究进展

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病中常见的慢性炎症性疾病,是心肌梗死、心力衰竭和卒中等多种致命疾病的病理基础。自噬是一种保护性的细胞内过程,通过控制蛋白质质量起到保持细胞稳态作用。越来越多研究表明,自噬参与了AS及相关疾病的发生发展。天然产物,如槲皮素、山奈酚、姜黄素、丹参酚酸B和小檗碱等,具有靶向自噬治疗AS的潜力。本综述总结了天然产物靶向自噬治疗AS的分子机制,包括诱导内皮细胞自噬抑制炎症和氧化应激反应、促进巨噬细胞自噬抑制脂质积累以及诱导血管平滑肌细胞自噬,减少凋亡等,涉及信号通路主要包括磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、NF-κB信号通路、P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路、c-Jun氨基端激酶信号通路和腺苷酸蛋白活化激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/unc-51样自噬激活激酶1信号通路等,以期为AS治疗提供新的研究思路。     

诱导型一氧化氮合酶的调控机制及其抑制剂的研究进展

目的:探究诱导型一氧化氮合酶(iNOS)中药源抑制剂的抗炎机制。方法:iNOS在辅助因子存在情况下,将L-精氨酸转变为L-瓜氨酸的同时产生一氧化氮(NO),过量的NO将导致细胞损伤、组织坏死,进而促进炎症性疾病的发生和发展。结果:iNOS的表达与信号通路中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、核因子(NF)-κB通路、蛋白激酶(PK)C通路、环腺苷酸(cAMP)依赖PKA通路、核激素受体过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)通路、磷脂酰肌醇三羟基激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)通路、JAK/信号转导及转录活化因子(STAT)通路、血红素加氧酶(HO)-1/一氧化碳(CO)通路均密切相关。结论:iNOS中药源抑制剂通过各种信号通路而发挥其抗炎作用。     

黄芪干预糖尿病视网膜病变的有效成分及其作用机制研究进展

糖尿病视网膜病变是糖尿病的一种常见并发症，对人类视力健康产生了很大威胁。近几年研究表明，黄芪中皂苷类、多糖类、黄酮类成分通过作用于核因子κB、缺氧诱导因子1α、神经胶质纤维酸性蛋白、谷氨酰胺合成酶、醛糖还原酶和多种微小核糖核酸等相关靶点，调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、沉默信息调节因子1/核因子E2相关因子2、B细胞淋巴瘤2等信号通路，从而发挥抗炎、抗微血管病变、抗神经退行性病变、抗细胞凋亡的作用，进而达到治疗糖尿病视网膜病变的目的。     

PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关.PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一.近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注.本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发.     

中药防治高血压靶器官损害相关信号通路的研究进展

高血压是一种常见的心血管疾病，当前我国高血压的患病率及病死率持续上升，且其并发症的致残致死率居高不下。血压持续升高可导致心、脑、肾、血管等多个靶器官损害。本文就中药防治高血压靶器官损害相关信号通路的研究进展作一综述，归纳出RhoA/ROCK、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素-1/一氧化氮、转化生长因子β1/Smads、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、Toll样受体4/核转录因子κB相关6条信号通路，以期为临床诊疗高血压及其靶器官损害的进一步研究提供理论证据。     

基于FAERS的胺碘酮相关失明不良事件信号挖掘研究

目的 基于FAERS对胺碘酮相关失明药物不良事件(adverse drug event,ADE)进行信号挖掘,探索相关失明ADE的发生特点以及胺碘酮与相关失明ADE的相关性。方法 提取FAERS 2016年第1季度-2021年第4季度共24个季度的胺碘酮相关失明ADE报告数据,利用报告比值比法和综合标准法进行数据挖掘。得到有效信号后,再利用MedDRA规范进行汉化及系统归类。结果 获得胺碘酮报告数39 166个,胺碘酮相关失明ADE报告503个,其中失明、单侧盲、黑朦、一过性黑朦4个首选语运用2种方法均提示生成可疑信号。在503份患者报告中,男性所占比例(64.41%)高于女性(31.22%),在已知年龄的患者中,年龄主要集中在 ≥ 65岁(6.16%)。报告人员以律师和消费者为主90.46%,医务人员占比较低;除给药途径未知的患者,其余所有患者给药途径为口服(66.80%)。胺碘酮相关失明ADE的中位发病时间为692 d(四分位间距422.5~1 045.75 d);占比最高的患者结局为其他严重的医疗事件,报告病例279例(55.47%),患者结局为死亡的报告病例73例(14.51%),居第3位。结论 需重视胺碘酮的失明风险,重点关注男性、>65岁老人、给药途径为口服的患者,加强用药前的眼科评估及用药中、用药后的眼部监测,及时诊断和治疗可防止相关失明ADE的发生。     

竹节香附素A抗肿瘤作用机制的研究进展

竹节香附素A是两头尖中主要含有的三萜皂苷,具有较强的抗肿瘤活性。竹节香附素A可抑制肿瘤细胞增殖,诱导其凋亡和自噬;诱导肿瘤细胞周期阻滞;抑制侵袭和转移;增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。总结了竹节香附素A的抗肿瘤作用机制,以期为竹节香附素A的开发利用和临床应用提供依据。     

桂枝汤药理作用研究进展

桂枝汤由桂枝、芍药、甘草、大枣和生姜5味药组成，具有解肌发表、调和营卫的功效，是中医常用治疗外感风寒表虚证之方。现代药理研究表明桂枝汤不仅对体温、汗腺分泌、血压、免疫功能及胃肠运动有调节作用，还具有抗炎、抗菌、抗病毒、降低血糖和心血管保护等作用。就近年来国内外对桂枝汤药理作用的研究进展进行综述，以期为进一步深入研究与综合开发利用桂枝汤奠定基础。     

茜素型蒽醌基因突变风险评价

目的 使用毒性预测软件及细菌回复突变（Ames）试验评价茜素型蒽醌的基因突变风险。方法 通过毒性软件Toxtree、Derek Nexus和Sarah Nexus对茜素型蒽醌：茜草素、异茜草素、甲基异茜草素、甲基异茜草素-1-甲醚、茜素-1-甲醚、羟基茜草素、光泽汀进行致突变风险预测;每个受试物设置5个给药浓度,分别在有或无S9代谢活化条件下,使用5种鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA100、TA102、TA1535和TA1537开展基于6孔板培养的Ames试验,判断该类化合物苯环上不同取代基对致突变性的影响。结果 软件基于蒽醌环的存在预测该类化合物均具有致突变风险。在非S9代谢活化下,异茜草素和羟基茜草素可导致TA1537回复突变菌落数增加;光泽汀可诱导TA97、TA100和TA1537回复突变菌落数增加。在S9代谢活化下,异茜草素可导致TA97、TA100和TA1537回复突变菌落数增加;羟基茜草素可导致TA1537回复突变菌落数增加;光泽汀可导致TA97、TA100和TA1537回复突变菌落数增加;甲基异茜草素可导致TA97、TA100、TA102和TA1537回复突变菌落数大幅增加;甲基异茜草素-1-甲醚可导致TA100回复突变菌落数增加。结论 茜素型蒽醌受试物在有或无S9代谢条件下表现出不同程度、不同菌株的回复突变,开展相关研究评价其毒性风险对该类化合物合理监管具有重要价值。     

甘精胰岛素联合西格列汀对首诊2型糖尿病血糖波动炎症因子及低血糖事件的影响

目的 探讨甘精胰岛素联合西格列汀对首诊2型糖尿病（T2DM）患者血糖波动、炎症因子及低血糖事件的影响。方法 选择2017年6月至2018年10月在无锡市第三人民医院接受治疗的124例首诊T2DM患者为研究对象,采用随机数字表法分为对照组与观察组,每组62例。对照组给予甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗,观察组给予甘精胰岛素联合西格列汀治疗。比较两组患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、日内血糖平均波动幅度（MAGE）、日内血糖波动次数（NGE）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、体质指数（BMI）,以及低血糖发生率和甘精胰岛素用量的差异。结果 观察组患者治疗后的MAGE为（2.53±1.19）mmol/L、NGE为（1.53±0.93）mmol/L,均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前与治疗后MAGE、NGE的差值进行比较,差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者治疗后的血清CRP水平为（2.76±1.03）mg/L、TNF-α为（19.83±8.41）ng/L、IL-6为（18.61±4.73）ng/L,均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前与治疗后血清CRP、TNF-α、IL-6差值进行比较,差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者治疗后的BMI为（23.24±2.83）kg/m²,对照组为（24.29±3.05）kg/m²,差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者低血糖发生率为1.60%、甘精胰岛素用量为（25.54±5.09）U/d,均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 甘精胰岛素联合西格列汀能够减少血糖波动,减轻机体微炎症反应,减少低血糖发生率和甘精胰岛素用量。     

香贝散通过激活AMPK/mTOR信号通路抑制人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231生长

目的 探讨香贝散体外抗乳腺癌作用及其分子机制。方法 体外培养人乳腺癌细胞 MCF-7、MDA-MB-231,给予香贝散 1、2、3、4、5 mg·mL^-1加药处理,对照组不加药。利用 MTT 法和克隆形成实验检测细胞增殖,利用流式细胞术检测细胞凋亡,细胞划痕和细胞侵袭实验检测细胞迁移和侵袭能力,借助吖啶橙染色法观察细胞自噬,借助转录组测序技术探索香贝散诱导乳腺癌细胞死亡的作用机制,并采用 Western blotting 法检测 AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、LC-3、Beclin-1 蛋白表达水平。结果 与对照组比较,香贝散显著抑制人乳腺癌 MCF-7、MDA-MB-231 细胞活力（P＜0.05、0.001）,48 h 半数抑制浓度（IC₅₀）分别为 2.344、1.961 mg·mL^-1,且具有时间、浓度相关性;显著抑制 MCF-7、MDA-MB-231 细胞的集落形成能力;显著诱导 MCF-7、MDA-MB-231 细胞凋亡（P＜0.001）;明显抑制人乳腺癌 MCF-7、MDA-MB-231 细胞的体外迁移能力和侵袭能力;吖啶橙染色实验结果提示香贝散能够诱导 MCF-7、MDA-MB-231 细胞发生自噬,Western blotting 实验结果显示香贝散能够显著上调 MCF-7、MDA-MB-231 细 胞 中 自 噬 关 键 蛋 白 Beclin-1 和 LC3-Ⅱ的表达（P＜0.01、0.001）;转录组测序技术发现差异基因变化最明显的通路包括 mTOR 信号通路、自噬信号通路等 ,Western blotting 实验结果显示香贝散显著下调 mTOR 的磷酸化水平（P＜0.001）,显著上调 AMPK 的磷酸化水平（P＜0.001）。结论 香贝散能够显著抑制人乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力,能够诱导凋亡和自噬的发生,激活 AMPK/mTOR 信号通路可能是其重要机制。     

疾病状态下有机阳离子转运体对底物转运影响的研究进展

有机阳离子转运体家族是一类位于细胞膜上的功能性膜蛋白,负责转运内源性、外源性阳离子底物,在底物的吸收、分布和排泄过程中发挥着重要作用,其中肝脏、肾脏和消化道处有机阳离子转运体的作用最明显。在疾病状态下有机阳离子转运体的表达和功能会发生改变,会影响底物的体内处置过程,使底物的动力学行为及其效应发生改变。综述了肝脏疾病、肾脏疾病和消化道疾病状态下有机阳离子转运体表达和功能改变对底物体内转运的影响及其生理、药理学意义。     

果糖二磷酸钠联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床研究

目的分析果糖二磷酸钠联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床效果。方法选取2017年1月—2019年1月安阳市第二人民医院收治的急性脑梗死患者93例,随机分为对照组(47例)和治疗组(46例)。对照组患者iv注射用阿替普酶,0.9 mg/kg,其中10%药量静脉推注1 min,剩下90%的药物静脉泵注1 h。治疗组在对照组的基础上口服果糖二磷酸钠片,4片/次,3次/d。两组患者均治疗2周。观察两组患者临床疗效,同时比较治疗前后两组患者生活能力和神经功能及血管内皮损伤情况。结果治疗后,对照组和治疗组临床有效率分别为78.72%和91.30%,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗后,两组患者Barthel明显升高(P0.05),而NIHSS评分明显降低(P0.05),且治疗组Barthel、NIHSS评分改善效果明显优于对照组(P0.05)。治疗后,两组患者s TM和v WF水平均显著降低(P0.05),且治疗组明显低于对照组(P0.05)。结论果糖二磷酸钠联合阿替普酶应治疗急性脑梗死患者具有良好临床效果,可明显提高患者生活能力,改善神经功能和血管内皮损伤。     

注射用丹参多酚酸对急性脑梗死患者NIHSS评分、ADL评分和血清NSE、GST的影响

目的 观察注射用丹参多酚酸对急性脑梗死患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、日常生活活动能力（ADL）评分和血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）的影响。方法 选取2016年1月1日—2017年7月1日南阳医专第一附属医院神经内科住院的急性脑梗死患者100例为研究对象,按照随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组,每组50例。对照组患者在入院后常规治疗,观察组患者在对照组治疗的基础上静脉滴注射用丹参多酚酸,100 mg加入0.9%氯化钠液250 mL静脉滴注,1次/d,连续14 d。分别两组患者NIHSS、ADL评分及GST、NSE水平进行测定。结果 两组患者在治疗后14 d NIHSS评分ADL评分均较治疗前明显改善,差别具有统计学意义（P<0.05）;治疗后14 d,与对照组相比,观察组患者NIHSS评分明显下降,ADL评分明显升高,差别具有统计学意义（P<0.05）。两组患者在治疗后14 d,GST、NSE水平均较治疗前明显改善,差别具有统计学意义（P<0.05）;治疗后14 d,与对照组患者相比,观察组GST及NSE水平改善情况更明显,差别具有统计学意义（P<0.05）。结论 注射用丹参多酚酸能明显提高急性脑梗死患者血清GST水平,降低NSE水平,改善患者ADL、NIHSS评分。     

360例小分子激酶抑制剂不良反应报告分析

目的 分析360例小分子激酶抑制剂不良反应（ADR）发生的一般规律和特点,为临床合理用药提供依据。方法 收集陕西省2016—2020年各级医疗卫生机构上报至陕西省食品药品研究院的360例小分子激酶抑制剂ADR报告,从性别、年龄、给药途径、药物种类、临床转归和ADR累及系统/器官进行统计分析。结果 在360例ADR患者中,男性多于女性,好发于40岁以上的中老年人。ADR累及系统/器官以消化系统为主,其次为皮肤及附件、血液系统、心血管系统。引起ADR最多的药品是伊布替尼。在临床转归方面,痊愈和好转占59.5%。1例“新的”ADR表现为全身皮肤变黑,其是否与该类药物有关有待进一步研究。结论 小分子激酶抑制剂ADR的发生与患者年龄、性别、药物种类等密切关联,并且涉及多个系统或器官,临床使用时应根据具体用药情况采取有效预防措施,以减少或避免ADR的发生,从而优化合理用药,确保患者用药安全。