新疆汉族与维吾尔族乳腺癌CYP2D6和CYP2C19基因多态性差异研究

目的 探讨新疆汉族与维吾尔族绝经前乳腺癌患者CYP2D6和CYP2C19基因频率分布及他莫昔芬代谢类型以指导临床合理用药.方法 选取2011-06-01-2013-12-01新疆医科大学附属肿瘤医院绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中汉族125例和维吾尔族121例,对CYP450中常见突变位点利用TaqMan(R)-MGB技术进行基因检测并确定他莫昔芬代谢类型.结果 CYP2D6(* 1/* 10)、CYP2D6(* 10/* 10)及CYP2C19(* 1/*1)基因型在汉族、维吾尔族两组患者中表达差异有统计学意义,x2值分别为1.123、9.746和5.935,P值分别为0.029、0.002和0.015;而CYP2D6(* 1/*5)、CYP2D6(* 5/*5)、CYP2D6(* 5/* 10)、CYP2C19(* 3/*3)基因型在两组患者中均无表达,差异无统计学意义,P＞0.05.两组中CYP2D6(* 1/*1)、CYP2C19(* 1/*2)、CYP2C19(* 2/*2)、CYP2C19(* 1/*3)和CYP2C19(* 2/*3)基因型差异无统计学意义,P＞0.05.汉族患者他莫昔芬快、中、慢代谢型者比例分别为72.0％、24.0％和4.0％,维吾尔族分别为76.9％、17.4％和5.7％,P＞0.05.结论 汉族、维吾尔族乳腺癌患者中CYP2C19*2、CYP2C19*3基因频率均差异无统计学意义;而CYP2D6* 10等位基因的频率差异有统计学意义;他莫昔芬的代谢类型均以快代谢类型为主,两组之间差异无统计学意义.     

CYP2D6基因型多态性及其对他莫昔芬治疗的影响研究进展

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗药物。肝细胞色素P450 2D6(cytochromeP450 2D6,CYP2D6)是一种重要的代谢酶,在TAM代谢过程中发挥关键作用。CYP2D6编码基因具有多态性,不同等位基因型的乳腺癌患者CYP2D6代谢酶的活性存在较大差异,对TAM治疗的反应亦不同。研究表明,CYP2D6突变会导致TAM的活性抗肿瘤成分endoxifen的血药浓度明显降低,但其是否影响TAM的治疗疗效尚未得出一致结论。我国人群中常见的CYP2D6基因突变有别于其他人种,具有明显的地域差异。全文综述国内外CYP2D6基因型多态性分布,并结合回顾性及前瞻性临床试验分析CYP2D6基因型多态性对TAM疗效及患者预后的影响,旨在指导我国乳腺癌患者TAM个体化用药。     

甘肃地区乳腺癌患者的CYP2D6基因多态性及代谢表型特征分析

目的:分析乳腺癌患者的CYP2D6基因多态性和代谢表型,为乳腺癌患者进行他莫西芬（TAM）个体化临床治疗提供参考依据。方法:选取2018年1月至2019年1月于我院乳腺科确诊的170例乳腺癌患者外周血,通过Sanger测序技术对CYP2D6基因的9个外显子进行全面具体分析。结果:本研究主要发现有5个CYP2D6等位基因变异位点:CYP2D6*10、CYP2D6*4、CYP2D6*7、CYP2D6*41和CYP2D6*5,其对应的发生频率分别为66.5%、5.9%、2.4%、0.6%和0.6%;其中,CYP2D6*10/*10基因型在乳腺癌患者中占据主导地位,发生频率为60.6%。结论:中国甘肃地区乳腺癌患者,多以CYP2D6*10等位基因、CYP2D6*10/*10基因型、TAM中间代谢型为主,这可为乳腺癌患者选择相应的个体化药物治疗方案以及本地区乳腺癌患者今后大规模的药物遗传基因组学研究提供参考数据。     

基于CYP2D6多态性晚期乳腺癌内分泌解救策略的研究

目的:探讨大剂量托瑞米芬能否克服乳腺癌CYP2D6*10代谢缺陷,为晚期激素受体阳性乳腺癌患者寻求一种廉价有效的解救策略。方法:选取我院2015年1月至2018年6月收治的晚期乳腺癌患者95例,用PCR方法检测CYP2D6基因多态性。对于CYP2D6*10型患者,按照最佳三阶段设计原则,给予托瑞米芬120 mg每天一次。按修订的实体瘤疗效评价标准评价治疗效果。结果:95例晚期乳腺癌患者中,Wt/Wt 型28例（29.5%）,Wt/*10型49例(51.6%),*10/*10型18例(18.9%)。χ2检验显示CYP2D6 基因多态性与年龄、组织类型、Ki67高低、内脏转移、转移数目等均无明显相关性。第二阶段纳入41例患者,疾病稳定患者仅为10例,遂终止研究。*10/*10型患者疾病控制率为33.3%(5/15),Wt/*10型患者疾病控制率为19.2%(5/26)。3例PR患者均来自*10/*10组。中位随访46个月,*10/*10型患者和Wt/*10型患者OS分别为41个月和43个月,无统计学差异,P=0.327。结论:总体而言,在他莫昔芬治疗失败后CYP2D6*10型乳腺癌患者继续用大剂量托瑞米芬来解救获益不明显,但对于CYP2D6*10/*10亚型的患者,托瑞米芬可能有潜在的解救价值。     

CYP2D6基因多态性对乳腺癌治疗中他莫昔芬药物疗效的影响

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,在中国女性中发病率也最高。并且,乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤,其发生、发展受到体内雌激素水平的影响。乳腺癌的内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一,而他莫昔芬(TAM)在20世纪90年代已经被证实是ER阳性乳腺癌患者最主要的内分泌治疗药物,但临床上ER阳性乳腺癌患者中仍有部分对其耐药。TAM竞争性结合ER,其在人体内的代谢产物必须经过肝脏细胞色素P450的代谢,才能转化成为有活性的代谢产物,从而产生较强的抗雌激素作用。CYP2D6是P450代谢酶中一种重要的氧化代谢酶,更是TAM起效的关键因素。研究显示,TAM耐药机制在很大程度上与CYP2D6基因变异有关,且两者之间的相关性越来越受到重视。而人群中存在100多种CYP2D6基因,呈多态性分布,导致其活性存在明显的不同。因此,从临床合理用药方面而言,利用基因型分析来推断个体化的药物应用,是目前精准医学的重要任务。     

新疆地区不同民族激素受体阳性乳腺癌患者CYP2D6基因多态性及拷贝数变异研究

目的:探讨新疆地区不同民族激素受体阳性乳腺癌患者CYP2D6基因多态性及拷贝数变异情况以指导临床合理用药。方法:选取2008年1月1日至2012年12月31日新疆医科大学附属肿瘤医院激素受体阳性乳腺癌患者253例,其中汉族126例、维吾尔族78例和哈萨克族49例,采用TaqMan实时荧光定量PCR技术和AccuCopyTM多重基因拷贝数检测技术进行CYP2D6基因多态性及拷贝数变异检测。结果:97.6%（247/253）的患者都检测到了CYP2D6等位基因多态性或拷贝数变异情况,最常见多态分布CYP2D6等位基因是*1、*2、*10,分布频率分别为0.577、0.320、0.462。CYP2D6的*2、*4、*10等位基因在汉族、维吾尔族及哈萨克族乳腺癌患者中分布频率分别为（0.023 8、0.038 4、0.042 9）、（0.031、0.038、0.163）、（0.635、0.372、0.184）,差异有统计学意义。汉族、维吾尔族、哈萨克族乳腺癌患者CYP2D6代谢表型及拷贝数情况分布差异无统计学意义。结论:在新疆地区汉族、维吾尔族、哈萨克族激素受体阳性乳腺癌患者CYP2D6基因在代谢表型多态性及拷贝数变异情况方面未发现明显的民族差异性,但*2、*4、*10等位基因在不同民族间分布有差异,为他莫昔芬个体化治疗的进一步研究提供了一定依据。     

乳腺癌患者CYP2D6基因多态性与他莫昔芬疗效关系的研究进展

摘 要：乳腺是女性激素的靶器官,雌激素与乳腺癌的发病密切相关,内分泌治疗是乳腺癌重要的治疗手段。对于雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性的患者,他莫昔芬（tamoxifen,TAM）是重要的内分泌治疗药物。但是TAM抗肿瘤作用微弱,需要经过体内代谢才能更好发挥作用。CYP2D6是TAM正常代谢的关键酶,具有多种基因多态性。CYP2D6基因多态性是否会影响TAM疗效,既往研究存在较大争议。该文回顾相关文献,就CYP2D6基因多态性与TAM疗效关系的进展作一综述。     

CYP2D6基因多态性与乳腺癌患者盐酸表柔比星治疗疗效的相关性研究

目的 探讨CYP2D6基因多态性对乳腺癌患者盐酸表柔比星治疗预后的影响.方法 筛选125例雌激素受体阳性的乳腺癌患者,采用常规酚-氯仿法行全血基因组DNA提取,采用TaqMan MGB RT-PCR法进行CYP2D6基因多态性检测,利用分析软件确定各个样本的基因分型结果(C/C:野生型,C/T:突变杂合子,T/T:突变型).结果 125例乳腺癌患者中,野生型46例(36.8％),突变杂合子55例(44.0％),突变型24例(19.2％).不同CYP2D6*10基因突变型患者的盐酸表柔比星不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).T/T组患者的盐酸表柔比星不良反应发生率低于C/C+C/T组.T/T、C/C和C/T组患者的生存时间比较,差异有统计学意义(P﹤0.05),C/C+C/T组患者的生存时间短于T/T组患者,差异有统计学意义(P﹤0.05).肿瘤最大直径为2～5 cm、淋巴结转移个数≥4、孕激素受体(+++)、CYP2D6(C/T)是影响患者生存时间的独立危险因素.结论CYP2D6*10基因多态性与静脉滴注盐酸表柔比星的雌激素受体阳性的乳腺癌患者生存期缩短有相关性.     

遗传因素对白血病CYP3A5耐药机制的影响

目的:研究急性白血病(acute leukemia,AL)患者中,细胞色素P450 3A亚家族多肽5(cytochrome P450,subfamily ⅢA,polypeptide 5,CYP3A5)多态性、酶活性对患者发病、疗效和预后的影响.方法:采用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)分析法,检测AL患者骨髓原代细胞CYP3A5*3突变频率,并应用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)检测AL患者骨髓原代细胞CYP3A5酶的活性.结果:88例样本中野生型纯合子(CYP3A5*1/*1)23例(26%),杂合子(CYP3A5*1/*3)44例(50%),突变型纯合子(CYP3A5*3/*3)21例(24%).CYP3A5*3等位基因频率为74%,符合中国健康人群分布.按基因型分组后,3组的临床资料差异无统计学意义;3组的CYP3A5酶活性[以6β-羟基氢化可的松(6β-hydroxycortisol,6β-OHC)/氢化可的松(hydrocortisone,HC)值表示]检测结果分别为1.344±0.027、0.120±0.067和0.014±0.001;总生存率分别为(11.6±2.1)个月、(30.5±12.2)个月和(52.3±8.5)个月;无病生存期分别为(7.5±1.8)个月、(27.0±15.8)个月和(52.3±8.1)个月;差异均有统计学意义.结论:CYP3A5*3突变与AL发病无关,但可使CYP3A5酶活性显著降低或消失.含CYP3A5*1等位基因与耐药显著相关,从而影响患者的化疗疗效和预后.对初治AL患者进行CYP3A5基因分型和酶活性检测可以作为预测AL患者个体化治疗和预后的重要指标.     

CYP2D6＊10基因多态性与服用他莫昔芬乳腺癌患者预后的相关性

目的 探讨CYP2D6 ＊ 10基因多态性与服用他莫昔芬（TAM）乳腺癌患者预后的相关性.方法 收集四川省肿瘤医院2008年1月至2010年10月期间200例服用TAM的乳腺癌患者的口腔黏膜,采用实时RT-PCR法检测CYP2D6 ＊ 10基因多态性,并分为CYP2D6突变组（CYP2D6 ＊ 10/ ＊ 10）和CYP2D6正常组（CYP2D6 wt/ ＊ 10和CYP2D6 wt/wt）.采用卡方检验及秩和检验分析CYP2D6 ＊ 10基因多态性与临床病理特征的关系,采用Cox比例风险回归模型分析其与预后的关系.结果 在200例乳腺癌中,CYP2D6 ＊ 10/ ＊ 10纯合子94例（47%）,CYP2D6 wt/wt野生型48例（24%）,CYP2D6 wt/ ＊ 10杂合型58例（29%）.CYP2D6 ＊ 10基因多态性与患者的组织学分级、TNM分期、HER-2表达、肿瘤类型无关（Z=-0.444,P=0.674;Z=-0.716,P=0.500;χ2=0.066,P=0.797;χ2=0.694,P=0.405）.Log-rank检验分析显示CYP2D6 ＊ 10突变组患者平均无瘤生存时间明显短于CYP2D6 ＊ 10正常组患者（47.2个月比51.2个月,χ2=5.554,P=0.018）.Cox比例风险回归模型显示,CYP2D6 ＊ 10基因型与患者无瘤生存时间明显相关（HR=2.755,95%CI：1.230～6.173,P=0.014）.结论 CYP2D6 ＊ 10/ ＊ 10基因型乳腺癌患者服用他莫昔芬预后较差.