PGC-1α在2型糖尿病药物治疗中的作用机制

肝糖异生是体内维持正常血糖水平的重要过程,肝糖异生代谢紊乱为2型糖尿病的病理特征之一。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6pase)等是机体调节糖异生的关键酶,而这些关键酶的表达又受细胞内的一些转录因子和辅激活因子的调控。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子α(PGC-1α)是体内能量代谢过程中的关键性转录调控因子,通过多种途径和方式参与调节糖异生。通过对PGC-1α表达及活性的调节,有望成为2型糖尿病药物治疗研究的新靶点。文章对PGC-1α在糖异生中的调节作用和PGC-1α表达及活性的调节;以及在2型糖尿病治疗中,涉及PGC-1α调节肝糖异生过程的药物作了综述。     

转录辅抑制因子RIP140在代谢组织中的作用及机制

核受体超家族在调节能量平衡过程中扮演重要角色。转录辅助调节因子通过募集一系列DNA或组蛋白结构修饰酶,调节核受体介导的靶基因转录。受体相互作用蛋白140(receptor-interacting protein140,RIP140)是一种转录辅抑制因子,其与核受体结合后能够负向调节多种代谢组织中靶基因的转录,包括脂肪组织、肌肉组织以及肝脏等。基因沉默RIP140后,多种代谢途径相关基因表达上调,主要涉及糖酵解、甘油三酯合成、三羧酸循环、脂肪酸β氧化、线粒体电子传递以及氧化磷酸化等能量代谢过程。RIP140有望成为治疗代谢综合征的候选靶点。     

RIP140/PGC-1α在AngⅡ调节心肌能量代谢中的作用研究

目的探讨转录辅助因子受体相互作用蛋白140(receptor interacting protein 140,RIP140)与过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)在血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)调节心肌细胞能量代谢中的作用。方法借助腺病毒载体系统诱导RIP140和PGC-1α基因过表达;利用荧光检测系统测定乳鼠心肌细胞线粒体ATP的含量;实时荧光定量PCR和Western blot的方法检测RIP140和PGC-1α的表达情况。结果乳鼠心肌细胞给予100 nmol·L-1AngⅡ刺激36 h后,心肌细胞线粒体ATP的含量降低(P<0.01),同时伴随RIP140 mRNA与蛋白水平的升高,而PGC-1αmRNA与蛋白水平下调。AngⅡ诱导的ATP含量减少在过表达RIP140组中进一步下降,而在过表达PGC-1α组中有所减轻。结论AngⅡ诱导的ATP含量减少与RIP140表达上调和PGC-1α表达下调有关。     

与肝脏脂质代谢异常相关的转录因子的研究进展

核受体（nuclearreceptor,NR）是一类配体依赖的转录因子,在生物体内分布广泛、成员众多,是一个大家族。核受体通常含有一个DNA结合区域和一个配体结合区域,它们通过连接调节靶基因的区域来激活或抑制基因的表达。核受体的配体包括一些常见的代谢产物,如脂肪酸、甾醇以及胆汁酸。因此,核受体是通过诱导靶基因的表达来调节代谢的。脂质代谢作为人体三大物质代谢之一,是除糖代谢之外机体最主要的能量代谢途径,通过脂肪生成和脂肪分解共同维持机体的能量代谢平衡。而肝脏参与到脂类的消化、吸收、分解、合成及运输的各个环节,是脂质代谢最重要的器官。至今已发现的调控代谢转录的转录因子有很多,已知多种转录因子与肝脏脂质代谢有关。现将肝X受体（liver X receptor,LXR）、法尼酯衍生物X受体（farnesoid X receptor,FXR）、过氧化物增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs）以及Nur77与肝脏脂质代谢相关性的最新研究进展综述如下。     

微小RNA对核受体调控药物代谢酶和转运体的研究现状

核受体(NRs)是一类配体依赖性转录因子超家族,通过内源性或外源性配体物质激活调控靶基因的转录。核受体在药物代谢酶和转运体的转录调控中发挥着重要的作用。微小RNA(MicroRNA)是一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,其对核受体表达的改变可影响药物代谢酶和转运体的表达,进而影响药效、药物不良反应和药物相互作用。本文系统地综述microRNA对几种重要核受体调控药物代谢酶和转运体的影响。     

抗前列腺癌药MDV-3100

前列腺癌是男性常见癌症,虽然可采用去势疗法（ADT,即降低体内雄激素水平疗法,包括手术去势和药物去势）予以治疗,但仍有可能最终发展为去势疗法不治的前列癌（即CRPC）而导致死亡。雄激素受体是广泛存在于前列腺癌组织中的核类固醇受体家族成员,为雄激素依赖性转录因子,与雄激素[主要为睾酮和5仪一双氢睾酮（DHT）]结合并激活后,即转移至胞核,结合于靶基因组中被称作雄激素反应元件（AREs）的共有序列,且可募集促进雄激素受体靶基因转录的转录辅助活化因子,导致靶基因转录。     

白藜芦醇通过上调小鼠胚胎干细胞过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活子1α表达促进其分化为心肌细胞

目的观察白藜芦醇对小鼠胚胎干细胞(ESC)分化为心肌细胞的调节作用,并探讨其机制。方法 采用悬滴悬浮培养法培养ESC。白藜芦醇0.44,4.4和44μmo.lL-1处理ESC 96 h。光学显微镜下记录每组自发心肌搏动数;透射电镜观察细胞内线粒体结构;实时PCR方法测定α-肌球蛋白重链(α-MHC)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、PPARγ共激活子1α(PGC-1α),核呼吸因子-1(NRF-1)、线粒体转录因子A(mtTFA)和线粒体呼吸链复合体Ⅳ(COXⅣ)的基因表达;Western蛋白印迹法检测PPARγ,α辅肌动蛋白和PGC-1α蛋白表达。结果 与正常对照组相比,白藜芦醇0.44和4.4μmo.l L-1可增加ESC细胞分化为自发搏动的心肌细胞数,并明显上调分化的ESC心肌特异性基因α-MHC表达,约分别为正常对照组的5.6和3.7倍;上调心肌细胞特定标识蛋白α辅肌动蛋白的表达,约为正常对照组的1.7和2.1倍;提示白藜芦醇可以促进ESC分化为心肌细胞。白藜芦醇干预各组均可上调PPARγ基因和蛋白表达,同时白藜芦醇0.44和4.4μmo.lL-1可以明显上调线粒体生物合成相关因子基因表达;白藜芦醇4.4μmo.lL-1处理组线粒体数目增多,提示线粒体生物合成可能是ESC分化为心肌细胞的重要机制。结论 白藜芦醇可以通过激动PPARγ受体并上调由PGC-1α介导的线粒体生物合成,从而促进ESC分化为心肌细胞。     

PGC-1α与线粒体O生成调控在心血管疾病中的作用

线粒体是一类高度活跃的细胞器,在细胞能量代谢等生命活动中具有重要的作用。线粒体生成,即线粒体的增殖以及线粒体系统合成和个体合成的过程。近年来研究提示,线粒体生成与线粒体的功能调节密切相关,而过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-ac-tivated receptor gamma co-activator,PGC-1α)可能是线粒体生成的关键调控因子。特别是在心血管系统中,PGC-1α信号途径调控的线粒体生成可能是维持和修复心肌细胞和血管内皮细胞等心血管系统细胞线粒体功能的主要机制之一,在心力衰竭、心肌肥大、糖尿病心血管并发症等心血管疾病的发生与发展过程中具有重要作用。PGC-1α作为心血管疾病疾病预防和治疗的潜在靶标,将有可能为心血管疾病的防治提供新的策略。     

罗格列酮对2型糖尿病大鼠肝脏线粒体功能障碍的影响

目的探讨罗格列酮对2型糖尿病大鼠肝脏线粒体功能障碍的影响,为阐明糖尿病的发病机制以及罗格列酮治疗糖尿病的药理作用提供新的实验依据。方法采用高脂饲养加腹腔注射小剂量链脲佐菌素(35 mg.kg-1)诱导2型糖尿病大鼠;检测肝脏线粒体琥珀酸脱氢酶及细胞色素C氧化酶活性、线粒体膜电位、肝ATP含量等指标以评价线粒体功能;测定过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)的mRNA水平及线粒体基因细胞色素C氧化酶亚基Ⅰ(COXⅠ)与核基因-βactin的拷贝数之比来反映线粒体的生物合成;并检测解偶联蛋白2(UCP2)的基因转录、NO含量及NOS活性、脂质过氧化产物MDA含量和抗氧化酶SOD活性等指标以探讨糖尿病大鼠肝脏线粒体功能障碍的可能机制。结果糖尿病大鼠血糖、血胰岛素水平显著升高,胰岛素敏感性指数明显降低,表明2型糖尿病大鼠模型建立成功。与正常大鼠相比,2型糖尿病大鼠肝脏线粒体琥珀酸脱氢酶及细胞色素C氧化酶活性下降、线粒体膜电位降低、ATP生成减少并伴有肝脏线粒体生物合成抑制,提示线粒体功能损害;此外,肝脏UCP2转录上调,同时伴肝MDA含量增加,SOD及NOS活性降低,NO含量减少。罗格列酮治疗8周后,不仅明显改善糖尿病大鼠肝脏线粒体功能的损害,而且增加肝脏线粒体生物合成。进一步研究揭示罗格列酮对糖尿病大鼠肝脏线粒体功能的保护作用可能与下调UCP2 mRNA水平,上调PGC-1α转录表达,降低体内氧化应激水平有关。结论罗格列酮对糖尿病大鼠肝脏线粒体功能障碍具有保护作用。     

共表达PXRLBD和SRC88以及PXR配体筛选的平衡透析模型的建立

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR),属核受体NR1I亚家族.PXR可由配体活化,当配体(如外源药物)与其配体结合域(ligand binding domain,LBD)结合后,PXR被活化,招募辅调控因子(如人甾体受体辅活化因子-1,steroid receptor eoactivator-1,SRC-1)形成复合物,通过其DNA结合域(DNA binding domain)结合到药物代谢酶基因启动子的特定DNA序列上,从而调控CYP3A4等药物代谢酶基因的转录[1,2].     

基于网络药理学和分子对接探讨抗血小板药物治疗急性肺损伤的作用机制研究

目的 基于网络药理学的策略来探究抗血小板药物治疗急性肺损伤的机制。方法 通过SwissTargetPrediction平台预测抗血小板药物的靶点,用GeneCards和OMIM数据库获取急性肺损伤的相关靶点。通过STRING平台构建蛋白互作网络,用Cytoscape软件中CytoHubba和MCODE插件,筛选出治疗急性肺损伤的核心靶点和高度连接的靶点簇,使用DAVID数据库对核心靶点进行基因本体(GO)、京都基因与基因百科全书(KEGG)基因富集分析,最后利用AutoDockTools软件进行分子对接验证。结果 总共筛选出20个抗血小板药物治疗急性肺损伤的核心靶点,其中度值排名前3位的核心靶点是原癌基因酪氨酸蛋白激酶(SRC),磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1(PIK3R1)和信号转导与转录激活因子3(STAT3)。抗血小板药物可能通过调控表皮生长因子受体(ErbB)信号通路、程序性死亡受体-1 (PD-1)/程序性死亡受体配体-1 (PD-L1)信号通路、酪氨酸蛋白激酶信号转导与转录激活因子(JAK-STAT)来发挥治疗急性肺损伤的作用,分子对接结果进一步表明,抗血小板药物可以与核心靶...     

基于AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路研究香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护机制

目的:研究香青兰总黄酮(TFDM)对腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/沉默信息调节因子1(SIRT1)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)信号通路的影响,探究其保护大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的作用机制.方法:将50只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、TFDM组[60 mg/(kg·...     

PGC-1α与中枢性肥胖小鼠的机体能量代谢和肥胖发生的相关性

目的通过观察过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)在中枢性肥胖小鼠中的表达水平研究PGC-1α与能量代谢和肥胖的相关性。方法皮下注射谷氨酸钠建立小鼠中枢性肥胖的病理模型,比较各组小鼠的BMI、摄食量及测定体温的变化;检测PGC-1α在棕与白色脂肪、肝脏、肺脏、心脏和脑中的表达水平。结果 PGC-1α在上述组织中都有不同程度的表达;而模型组PGC-1α的表达下调。PGC-1α在棕色脂肪的表达始终高于白色脂肪;寒冷刺激可诱导脂肪组织中PGC-1α表达增加,且在棕色脂肪中尤为显著。结论 PGC-1α可能与机体能量代谢和肥胖的发生密切相关。     

代谢性核受体功能及转录活性调控机制的研究进展

代谢性核受体隶属于配体依赖性转录因子超家族,其下游效应靶基因均为主司异源性药物/毒物及内源性激素代谢功能的酶及转运蛋白,可对临床药物治疗效果及疾病易感性产生重要的影响.近年来有关代谢性核受体的功能及其转录活性调控的机制等已开始受到了关注,并已成为药物代谢动力学及临床肝病治疗学领域新的研究热点.     

多不饱和脂肪酸与肝脏脂质代谢的调控

多不饱和脂肪酸(PUFA)通过调控转录因子的活性及含量调节多种基因的转录。PUFA能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα),上调参与肝脏脂肪酸氧化的基因转录,抑制固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c),下调参与肝脏脂肪合成的基因表达。PPARα与SREBP-1c在非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病过程中发挥重要作用。本文就PUFA对PPARα、SREBP-1c及其他参与脂质代谢的核转录因子如肝脏X受体、肝脏核因子-4等的调控加以综述,为NAFLD的治疗提供新思路。     

从两种促智药的研究结果看学习记忆信号转导途径的类型和特点以及实验中应注意的几个关键问题

本文报导了左黄皮酰胺和人参皂苷Rg1的促智信号转导途径的研究结果,为两种药的促智作用提供了解释,并了解了学习记忆信号转导途径的一些特点,得出以下几点看法:①找出靶受体十分重要,它决定信号转导的启动和导向。②明确核转录因子及其转录表达的基因产物是什么?可否解释长记忆的形成和LTP的诱导与维持。③药物作用的靶受体大多是受体,也可能是离子通道或脑外酶。④药物可直接作用于受体,也可能间接地,即通过释放神经递质或其他内源性物质再作用于靶受体。⑤靶受体有可能是一个,也有可能是两个互补发挥作用。⑥药物激活的信号转导途径往往不只一种而可能是多种。这是因为脑内信使之间的交流、对话十分广泛,已形成纵横交错的网络,上游一个信号分子特别是蛋白激酶激活后,便可激活下游许多信号分子。⑦信号转导研究中使用拮抗剂、抗体十分有用,不但可反证信号转导途径的正确,有时用于寻找靶受体事倍功半。本文最后分析了中枢神经系统疾病是如何干扰学习记忆信号转导,引起认知障碍的,应采取什么样的防治策略也进行了讨论。     

新型甾体激素核受体超基因子家族维甲酸受体

对维甲酸受体及其亚型，同质异构体的大量克隆及阐明，揭示维甲酸存在一个核受体家庭。其作用是配体活化的转录调节因子，独立或与其它核转录因子相互作用，调控基因的表达。     

肝X受体调控脂代谢研究进展

肝X受体(LXR)属于核受体家族成员,通过与类视黄醇X受体结合形成异二聚体,调控靶基因的表达.LXR是胆固醇和脂质代谢的重要调节因子,通过调控其靶蛋白ATP结合盒转运蛋白A1、ATP结合盒转运蛋白G1和细胞色素P4507A1等促进胆固醇逆转运.此外,LXR激动剂能够调控脂质代谢及炎症介质基因的表达,改善糖代谢,从而发挥...     

基于网络药理学莪术抗阴道炎的机制研究

目的:采用网络药理学方法探究莪术治疗阴道炎的作用机制。方法:通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库搜索莪术中的成分,结合"OB≥30%、DL≥0.12"筛选莪术活性成分。从TCMSP数据库中获得莪术有效成分对应的靶蛋白,在UniProt数据库中获取靶蛋白对应的基因名称,通过GeneCard和OMIM数据库检索与阴道炎相关基因,采用Excel筛选分子和靶标筛选莪术活性组分与阴道炎的共同靶标,在String数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用分析,构建蛋白质-蛋白质相互作用网络;采用Cytoscape网络可视化软件,构建"阴道炎-基因-靶标-莪术"相互作用网络;借助Cytoscape的Cluego分析工具和Perl、R语言进一步进行基因GO功能和KEGG通路富集分析,以探究莪术抗阴道炎的作用机制。结果:莪术可能是通过直接作用于孕酮受体(PGR)、组织蛋白酶(CTSD)、核受体辅激活蛋白2(NCOA2)、雌激素受体(ESR1)、类视黄醇X受体(RXRA)等蛋白靶点,并通过调节雌激素信号通路、甲状腺激素信号通路达到其治疗目的。GO分析结果表明莪术主要通过类固醇激素受体、转录因子活性、配体调控特异性序列DNA结合、核受体活性等作用发挥分子功能;通过女性妊娠的母体过程、妊娠的乳腺分支导管、前列腺上皮形态形成、分支导管参与乳腺导管形态发生等作用发挥生物学功能。结论:研究通过网络药理学初步揭示了莪术抗阴道炎的潜在调控网络,为其后续实验研究及临床应用提供了参考。     

孕烷X受体及组成性雄甾烷受体的研究新进展

孕烷受体(pregnane X receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptor,NR)亚家族的重要成员;为配体活化的转录因子,能调控大量的靶基因。本文主要对其基本结构、机制及参与转录活化的辅助因子作简要介绍,重点讲述了它们在调节药物代谢与转运、糖异生及生酮作用、脂质代谢以及炎症反应等方面的意义。通过对PXR及CAR的研究,可以有效预测和防止药物相互作用;为寻找疾病治疗新靶标提供方向。