In vitro activity of clarithromycin and its 14-hydroxy-metabolite against 203 strains ofHaemophilus influenzae

Summary Thein vitro activity of clarithromycin alone and in combination with its primary human metabolite, 14-hydroxy-clarithromycin, was determined against 203 strains ofHaemophilus influenzae. Microdilution broth MICs and MBCs of both clarithromycin and 14-hydroxy-clarithromycin were determined. The clarithromycin MIC₅₀ was 4 mg/l and the MIC₉₀ was 8 mg/l. The hydroxy metabolite was 2–4-fold more active with an MIC₅₀ and MIC₉₀ of 2 mg/l. The MBCs were equal to the MICs. The microbicidal effect of combinations of clarithromycin and 14-hydroxy-clarithromycin was tested using a microdilution checkerboard technique and the fractional inhibitory index was calculated. The combination was additive in 92% and synergistic in 8% of all strains ofH. influenzae tested; no antagonism was found. The results were independent of the site of isolation of the strain or presence of -lactamase. These findings suggest the potential clinical utility of clarithromycin for the treatment ofH. influenzae infections.

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In vitro-Aktivität von Clarithromycin und seines 14-hydroxy-Metaboliten gegen 203 Stämme von Haemophilus influenzae

Zusammenfassung DieIn-vitro-Aktivität von Clarithromycin allein und in Kombination mit seinem primären Metaboliten beim Menschen, 14-hydroxy-Clarithromycin, wurde bei 203 Stämmen vonHaemophilus influenzae geprüft. Für Clarithromycin wie seinen 14-hydroxy-Metaboliten wurden die MHK-und MBK- Werte mit der Mikrodilutions-Methode in Bouillon bestimmt. Die MHK₅₀ von Clarithromycin betrug 4 mg/l, die MHK₉₀ 8% mg/l. Für den Hydroxy-Metaboliten ergab sich eine 2–4-fach höhere Aktivität mit MHK₅₀- und MHK₉₀-Werten von 2 mg/l. Die MBK-Werte waren mit den MHK-Werten identisch. Mit der Checkerboard-Methode wurde die mikrobizide Wirkung von Kombinationen aus Clarithromycin und 14-hydroxy-Clarithromycin bestimmt und der fraktionierte Hemmquotient berechnet. Für 92% aller Teststämme war die Wirkung der Kombination additiv, für acht synergistisch. Es fand sich kein Antagonismus. Die Ergebnisse waren unabhängig von der Isolations-Lokalisation oder der Anwesenheit von -Laktamase. Diese Befunde lassen annehmen, daß Clarithromycin für die Behandlung vonH. influenzae-Infektionen geeignet ist.

     

In vitro activity of cefaclor against haemophilus influenzae in comparison to cephalexin,cephradine, cefadroxil,cefatrizine and ampicillin

Summary The minimal inhibitory concentration (MIC) and minimal bactericidal concentration (MBC) of cefaclor were compared with those of cephalexin, cephradine, cefadroxil, cefatrizine, and ampicillin for 50 strains ofHaemophilus influenzae. The activity of cefaclor and cefatrizine was 8–16 times higher than that of the other cephalosporins and 1/8 that of ampicillin. Cross-resistance between ampicillin and the cephalosporins tested was observed for one strain which did not produce beta-lactamase. No cross-resistance was found for beta-lactamase-producing strains. The killing kinetics of 4 mg/l cefaclor did not differ in two ampicillin-sensitive strains and one beta-lactamase-producing strain which was slightly resistant to ampicillin. The survival rate varied from 10% to 1% after six to seven hours.

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In-vitro-Aktivität von Cefaclor gegenüber Haemophilus influenzae; Vergleich von Cephalexin Cephradin, Cefadroxil, Cefatrizin und Ampicillin

Zusammenfassung Für 50 Stämme vonHaemophilus influenzae wurden die minimale Hemmkonzentration (MHK) und minimale bakterizide Konzentration (MBK) von Cefaclor mit der von Cephalexin, Cephradin, Cefadroxil, Cefatrizin und Ampicillin verglichen. Die Aktivität von Cefaclor und Cefatrizin war 8–16 mal stärker als die der anderen Cephalosporine und betrug 1/8 der des Ampicillins. Parallelresistenz zwischen Ampicillin und den Cephalosporinen wurde bei Beta-Laktamase-bildenden Stämmen nicht beobachtet, jedoch bei einem Stamm, der keine Beta-Laktamase produzierte. Die Absterbekinetik mit 4 mg/l Cefaclor zeigte keine Unterschiede zwischen zwei ampicillinempfindlichen Stämmen und einem Beta-Laktamase-bildenden, schwach ampicillin-resistenten Stamm. Die überlebensraten nach 6–7 Std. betrugen zwischen 10 und 1 Prozent.

     

Study of the efficacy and tolerance of co-trimazine given once or twice daily in urinary tract infections

Summary Forty-one patients with either complicated or uncomplicated urinary tract infections were treated with co-trimazine tablets (410 mg sulphadiazine, 90 mg trimethoprim). Ten were given one tablet once daily, ten were given two tablets once daily and 21 were given one tablet twice daily. 88% were cured. The results were independent of the dosage interval, but depended on the type of infection. Eight patients suffered a reinfection. Two of the sevenE. coli strains isolated were resistant to sulphadiazine and one was resistant to sulphadiazine and trimethoprim. TwoCitrobacter freundii strains were resistant to sulphadiazine and trimethoprim. There was a relapse in five cases in which all isolates were sensitive to sulphadiazine and trimethoprim. There were no subjective side-effects. Eosinophilia was observed in two patients and transitory leucopenia in another two. One case of eosinophilia and one case of transitory leucopenia could possibly be related to the medication.

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Untersuchung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Co-trimazin bei Harnwegsinfektionen in ein- oder zweimal täglicher Verabreichung

Zusammenfassung Einundvierzig Patienten mit sowohl unkomplizierten als auch komplizierten Harnwegsinfektionen wurden mit Co-trimazin Tabletten (410 mg Sulphadiazin, 90 mg Trimethoprim) behandelt, und zwar zehn mit einer, zehn mit zwei Tabletten einmal täglich und 21 mit einer Tablette zweimal täglich. Die Heilungsrate betrug insgesamt 88%. Das Ergebnis war unabhängig vom Dosierungsintervall, hing aber von der Art der Infektion ab. Bei acht Patienten kam es zur Reinfektion, zwei der sieben isoliertenE. coli Stämme waren resistent gegen Sulphadiazin, einer resistent gegen Sulphadiazin und Trimethoprim. ZweiCitrobacter freundii Stämme waren resistent gegen Sulphadiazin und Trimethoprim. Bei fünf Fällen trat ein Rezidiv mit demselben Stamm auf, alle Isolate waren gegenüber Sulphadiazin und Trimethoprim empfindlich. Subjektive Nebenwirkungen traten nicht auf; in je zwei Fällen wurde eine Eosinophilie und eine passagere Leukopenie beobachtet, von denen je eine mit der Medikation in Zusammenhang stehen könnte.

     

The in vitro activity of ampicillin,amoxicillin, cephalexin,nitrofurantoin, sulphadiazine and trimethoprim against Streptococcus agalactiae isolated from urinary and other infections

Summary The minimum inhibitory concentrations (MIC) for 100 strains ofStreptococcus agalactiae varied as follows: ampicillin 0.1 to >1 mg/l, amoxicillin 0.03 to 0.5 mg/l, cephalexin 2 to >16 mg/l, nitrofurantoin 8 to >64 mg/l, suphadiazine all >500 mg/l and trimethoprim <3.9 to >250 mg/l. The MICs of the -lactams were not affected by inoculum density. Amoxicillin was 2.5 times as active as ampicillin. Sulphadiazine and trimethoprim acted synergistically, and the average factor of potentiation exceeded 5.9. The growth curves and drug susceptibilities of 19 strains isolated from urine were similar to those of the 81 strains isolated from other sources.

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In-vitro-Aktivität von Ampicillin, Amoxicillin, Cephalexin, Nitrofurantoin, Sulphadiazin und Trimethoprim gegenüber Isolaten von Streptococcus agalactiae aus Urin und anderem infektiösen Material

Zusammenfassung Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) für 100 Stämme vonStreptococcus agalactiae variierten wie folgt: Ampicillin 0,1 bis >1 mg/l, Amoxicillin 0,03 bis 0,5 mg/l, Cephalexin 2 bis >16 mg/l, Nitrofurantoin 8 bis >64 mg/l; die MHK von Sulphadiazin lag für alle Stämme bei >500 mg/l, die MHK von Trimethoprim bei <3,9 bis >250 mg/l. Die MHKs der -Laktame wurden von der Inokulumdichte nicht beeinflußt. Amoxicillin besaß die 2,5fache Aktivität von Ampicillin. Sulphadiazin und Trimethoprim wirkten synergistisch mit einem durchschnittlichen Potenzierungsfaktor von über 5,9. Die Wachstumskurven und Antibiotikaempfindlichkeit der 19 Urinisolate waren mit denjenigen der 81 aus anderem infektiösen Material isolierten Stämme vergleichbar.

     

Mezlocillinkonzentration im Liquor bei Virusmeningitis

Zusammenfassung Die Liquorkonzentrationen von Mezlocillin wurden bei zehn Patienten mit Virusmeningitis nach einer einmaligen halbstündigen Kurzinfusion von 5 g bestimmt. Die Liquorkonzentrationen lagen eine bzw. zwei Stunden nach Infusionsende zwischen 0,1 mcg/ml und 1,6 mcg/ml. Sie waren damit höher als die minimalen Hemmkonzentrationen fürNeisseria meningitidis undDiplococcus pneumoniae, den häufigsten Erregern der bakteriellen Meningitis im Erwachsenenalter. Ebenso wurde die minimale Hemmkonzentration Ampicillin-empfindlicher Stämme vonHaemophilus influenzae erreicht. Ob bei bakteriellen Meningitiden höhere Liquorkonzentrationen erreicht werden, soll in weiteren Untersuchungen geklärt werden.

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Concentrations of mezlocillin in cerebrospinal fluid in viral meningitis

Summary The concentrations of mezlocillin in the cerebrospinal fluid were measured in ten patients with viral meningitis after a single infusion of 5 g lasting 30 minutes. One to two hours after infusion the CSF concentrations were between 0.1 mcg/ml and 1.6 mcg/ml, and thus exceeded the minimal inhibitory concentrations ofNeisseria meningitidis andDiplococcus pneumoniae, the most common pathogens in bacterial meningitis in adults. The minimal inhibitory concentration of ampicillin-sensitive strains ofHaemophilus influenzae was also attained. Further investigations must be carried out, in order to ascertain whether higher CSF concentrations are attained in bacterial meningitis.

     

Haemophilus influenzae in otitis media and sinusitis: Serotypes and susceptibility to ampicillin and amoxycillin in vitro

Summary In order to obtain Haemophilus influenzae, other than Type b, with highly probable human pathogeniticy strains were collected that had been isolated in abundant numbers from middle ear or maxillary sinus secretions of 157 patients with otitis media or sinusitis. The distribution of serotypes was as follows: nontypable 33.8%, Type b 26.1%, Type a 19.1%, Type c 7.6%, Type e 5.7%, Type f 5.1%, and Type d 2.5%. The type distribution did not depend on the source of the strains. All strains were susceptible to ampicillin and amoxycillin in vitro; the broth dilution minimum inhibitory concentrations (MIC) of both antibiotics varied only fourfold; typical MIC values were 0.125µg/ml and 0.25µg/ml, respectively. Susceptibility did not vary with the source or type of the strains nor with the presence or absence of concomitant penicillin therapy.

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Isolierung von Haemophilus influenzae bei Otitis Media und Sinusitis: Serotypen und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin und Amoxycillin

Zusammenfassung Um Haemophilus influenzae mit einer vermutlich Menschenpathogenität zu erhalten, die nicht dem Typ b zugeordnet wurden, wurden Stämme gesammelt, die in großer Zahl aus dem Mittelohr oder dem Sinus maxillaris bei 157 Patienten mit Otitis media oder Sinusitis gewonnen wurden. Die Verteilung auf die verschiedenen Typen war folgende: nicht typisierbar 33,8%, Typ b 26,1%, Typ a 19,1%, Typ c 7,6%, Typ e 5,7%, Typ f 5,1% und Typ d 2,5%. Bei dieser Untersuchung hing die Typenverteilung nicht von dem Fundort der Stämme ab. Alle Stämme waren Amoxycillin- und Ampicillin-empfindlich. Die minimale Hemmkonzentration im Reihenverdünnungstest schwankte bei allen Antibiotika im Maximum um das Vierfache, bei den typischen Stämmen betrug sie 0,125 bzw. 0,25µg/ml. Die Antibiotika-Empfindlichkeit schwankte weder zwischen den verschiedenen Isolierungsorten, noch zwischen den verschiedenen Typen, noch in Abhängigkeit von der gleichzeitig durchgeführten Penicillin-Therapie.

     

The bactericidal effect of normal human serum on e. coli strains from normals and from patients with urinary tract infections

Summary E. coli strains originating from faeces of normal children or from urine of children with urinary tract infections were analysed with regard to sensitivity to the bactericidal activity of normal human serum.It was found that urine isolates from patients with symptomatic pyelonephritis or cystitis did not differ in sensitivity from then faecal strains, suggesting that resistance to the bactericidal activity of serum is not a virulence factor of urinary pathogens. A more detailed analysis revealed, however, that the most resistant strains of common O groups were twice as prevalent in urine from patients with symptomatic infections as in the faeces specimens. In contrast, children with asymptomatic infections had more sensitive strains than the other groups. These patients had a higher frequency of rough strains and strains of less common O groups which were shown to be more sensitive that those of the most prevalent O groups. Furthermore, the strains of the most common O groups isolated from children with asymptomatic bacteriuria were more sensitive than the strains of the same O groups causing symptomatic infections.These characteristics of the strains causing asymptomatic UTI may illustrate a special host-parasite relationship present in these patients.

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Zusammenfassung Escherichia coli-Stämme, die aus dem Stuhl gesunder Kinder oder aus dem Urin von Kindern mit Harnweginfektionen (HWI) isoliert werden konnten, wurden in ihrem Verhalten gegenüber der bakteriziden Wirkung des normalen Humanserums untersucht.Hierbei ergab sich kein Unterschied in der Empfindlichkeit gegenüber der Serumbakterizidie bei Stämmen verschiedener Herkunft. Deswegen war zu vermuten, daß die Serumbakterizidie keinen Virulenzfaktor für die Erreger der HWI darstellt.Eine genauere Untersuchung zeigte jedoch, daß die am wenigsten beeinflußbaren Stämme der häufigen O-Gruppen doppelt so oft im Urin von Patienten mit HWI zu finden waren als in Stuhlproben. Im Gegensatz hierzu zeigten Kinder mit asymptomatischen Bakterurien mehr Serumbakterizidie-empfindliche Stämme als die anderen Gruppen. Und zwar hatten diese Patienten einen höheren Anteil an Rauh-Stämmen und Erregern, die weniger häufigen O-Gruppen zuzuordnen sind und die sich als Bakterizidie-empfindlicher als die vorherrschenden O-Gruppen erwiesen. Ferner waren die bei Kindern mit einer asymptomatischen Bakteriurie isolierten Stämme Serumbakterizidie-empfindlicher als die Stämme der gleichen O-Gruppe, die klinisch manifeste Infektionen hervorriefen.Die Charakteristika der bei einer asymptomatischen Bakteriurie isolierten Stämme weisen auf die spezielle Erreger-Wirtbeziehung hin, die bei diesen Patienten vorliegt.

     

A combination of amoxicillin and clavulanic acid in the treatment of respiratory tract infections caused by amoxicillin-resistant haemophilus influenzae

Summary This study was undertaken to evaluate the efficacy of a fixed combination of amoxicillin and clavulanic acid in 33 patients with chronic or recurrent respiratory tract infections (R.T.I.), mainly bronchitis. In two patients bronchopneumonia was diagnosed, and in one cystic fibrosis. The patients were treated with 750 mg of the drug combination (500 mg amoxicillin/250 mg clavulanic acid) t. i. d. for seven or ten days. Good clinical success was obtained in 17 patients and a clear improvement in another eight. The most frequently isolated micro-organism wasHaemophilus influenzae; of the 22 strains isolated, 20 were resistant to 2 mg/l amoxicillin but sensitive to the combination of 2 mg/l amoxicillin and 1 mg/l clavulanic acid. Side-effects were reported in nine patients; two patients discontinued treatment for this reason. Amoxicillin/clavulanic acid is a useful therapeutic addition to the existing forms of treatment for amoxicillin-resistant respiratory tract infections.

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Eine Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure zur Behandlung von Atemwegsinfektionen durch Amoxicillin-resistente Haemophilus influenzae

Zusammenfassung Die vorliegende Untersuchung wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit einer fixen Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure bei 33 Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Atemwegsinfektionen (R.T.I.), vorwiegend Bronchitikern, zu bestimmen. Bei zwei Patienten wurde eine Bronchopneumonie und bei einem eine zystische Fibrose diagnostiziert. Die Patienten wurden mit 750 mg der Kombination (500 mg Amoxicillin/250 mg Clavulansäure) dreimal täglich sieben bis zehn Tage lang behandelt. Bei 17 Patienten wurde ein gutes klinisches Ergebnis erzielt, bei weiteren acht Patienten eine deutliche Besserung. Der am häufigsten isolierte Mikroorganismus warHaemophilus influenzae. Von den 22 isolierten Stämmen waren 20 gegenüber 2 mg/l Amoxicillin resistent, aber empfindlich gegenüber der Kombination 2 mg/l Amoxicillin und 1 mg/l Clavulansäure. Von neun Patienten wurden Nebenwirkungen mitgeteilt, weshalb zwei Patienten die Therapie beendeten. Amoxicillin/Clavulansäure ist eine wertvolle Ergänzung zu den bereits bestehenden therapeutischen Möglichkeiten für Amoxicillin-resistente Atemwegsin fektionen.

     

Bacterial adherence in urinary tract infections: Preliminary studies in a primate model

Summary Escherichia coli with both P and type 1 fimbriae caused vaginal colonization in the female green monkey, while only the P-fimbriated bacteria frequently caused ascending bladder infection. Bladder inoculation caused only short-lived bladder infection from type 1 fimbriatedE. coli, but those with P-fimbriae caused acute pyelonephritis even in the absence of vesicoureteral reflux. Thus, type 1 fimbriae ofE. coli, while causing vaginal colonization, did not often cause ascending infection in the non-compromised host as did P-fimbriated bacteria.

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Bakterielle Adhärenz bei Harnwegsinfektionen: Vorläufige Ergebnisse von Untersuchungen in einem Primatenmodell

Zusammenfassung Escherichia coli-Stämme mit P-und Typ-1-Fimbrien können bei weiblichen grünen Affen die Vagina besiedeln; aufsteigende Harnwegsinfektionen werden jedoch gehäuft nur von Stämmen verursacht, die P-Fimbrien tragen. Die Inokulation der Blase mit Typ-1-Fimbrien tragendenE. coli führte zu einer kurzzeitigen Blaseninfektion, P-Fimbrien tragende Stämme lösten hingegen eine akute Pyelonephritis aus, obwohl die Tiere keinen vesikoureteralen Reflux hatten. Im Gegensatz zu P-Fimbrien tragenden Stämmen lösten folglich Typ-1-Fimbrien tragendeE. coli in der Regel bei Tieren ohne Abwehrschwäche keine aufsteigende Infektion aus, obwohl sie sich in der Vagina ansiedelten.

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Supported by USPHS grants DK14681 and RROO164.     

Comparison of the antibacterial activity of norfloxacin (MK 0366, AM 715), a new organic acid,with that of other orally absorbed chemotherapeutic agents

Summary 425 randomly selected, fresh clinical isolates were tested for susceptibility to norfloxacin and other orally absorbed agents, i. e. amoxicillin, ampicillin, carbenicillin (available commercially as the indanyl ester), cefaclor, cinoxacin, erythromycin, nalidixic acid, penicillin G, tetracycline, trimethoprim and co-trimoxazole. The results have shown norfloxacin to be the most potent agentin vitro against representative members of the familyEnterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,Neisseria gonorrhoeae andHaemophilus influenzae. Ninety percent of the isolates in these groups of bacteria were inhibited by less than 1 mg/l, 2 mg/l, 8 mg/l, 32 mg/l, 0.06 mg/l and 0.25 mg/l of norfloxacin, respectively. Although norfloxacin inhibited most streptococci andUreaplasma at a concentration of 8 mg/l or less, penicillin G proved to be the most active againstStreptococcus pygenes andStreptococcus pneumoniae; trimethoprim was the most active againstStreptococcus faecalis, and tetracycline the most active againstUreaplasma.

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Vergleich der antibakteriellen Aktivität von Norfloxacin (MK 0366, AM 715), einer neuen organischen Säure, mit derjenigen von anderen, bei oraler Applikation resorbierbaren Chemotherapeutika

Zusammenfassung 425 zufallsgemäß ausgewählte, frische klinische Isolate wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin und anderen nach oraler Gabe resorbierbaren Substanzen, wie Amoxicillin, Ampicillin, Carbenicillin (kommerziell als Indanylester erhältlich), Cefaclor, Cinoxacin, Erythromycin, Nalidixinsäure, Penicillin G, Tetracyclin, Trimethoprim und Co-Trimoxazol, getestet. Die Ergebnisse zeigten, daß Norfloxacinin vitro die wirksamste Substanz gegen repräsentative Mitglieder der FamilieEnterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,Neisseria gonorrhoeae undHaemophilus influenzae ist; 90% der Isolate dieser Gruppen von Bakterien wurden durch Norfloxacin in Konzentrationen von weniger als 1 mg/l; 2 mg/l; 8 mg/l; 32 mg/l; 0,06 mg/l und 0,25 mg/l gehemmt. Norfloxacin hemmte zwar die meisten Streptokokken undUreaplasma Stämme bei einer Konzentration von 8 mg/l oder weniger, doch erwies sich Penicillin G als die wirksamste Substanz gegenüberStreptococcus pyogenes undStreptococcus pneumoniae, Trimethoprim war am aktivsten gegenStreptococcus faecalis und Tetracyclin wies die stärkste Aktivität gegenUreaplasma auf.

     

Combined plasmid and peptide analysis of clinical and environmental Legionella pneumophila strains associated with a small cluster of Legionnaires' disease cases

Summary Plasmid and peptide analysis was used to characterizeLegionella pneumophila strains isolated in the study of a small cluster of cases in hospitalized patients. The isolates from the Denver Veterans' Administration Medical Center could be clearly separated into three groups. Two of the three clinical isolates were found to be plasmidless, as were five of 19 environmental isolates. The patient isolates had plasmid and peptide profiles which were identical to the showerhead isolates to which each patient was exposed. Thus, the data suggest that the patients acquired their disease strains from environmental sites in their particular hospital wing, and that each wing of the building had its own unique flora ofLegionella strains. The results also confirm the usefulness of using both these techniques when tracing transmission patterns of nosocomial disease.

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Kombinierte Plasmid- und Peptid-Analyse an klinischen Isolaten und aus der Umgebung isolierter Stämme von Legionella pneumophila bei einer kleinen Legionärskrankheit-Endemie

Zusammenfassung Die Plasmid-und Peptid-Analyse wurde im Rahmen einer kleinen Hospitalendemie zur Charakterisierung der isoliertenLegionella pneumophila-Stämme eingesetzt. Die am Veterans' Administration Medical Center, Denver, isolierten Stämme konnten eindeutig drei Gruppen zugeordnet werden. Bei zwei der drei klinischen Isolate und bei fünf der 19 Isolate aus der Umgebung fanden sich keine Plasmide. Die Plasmid- und Peptid-Profile der von den Patienten isolierten Stämme waren identisch mit den von Duschköpfen isolierten Stämmen, denen jeder der Patienten ausgesetzt war. Aus den Befunden läßt sich schließen, daß die Patienten die für ihre Erkrankung verantwortlichen Stämme aus der Umgebung ihres jeweiligen Krankenhaustraktes erworben hatten und daß jeder Gebäudetrakt seine eigene Flora vonLegionella-Stämmen hatte. Die Ergebnisse bestätigen auch, daß es nützlich ist, zur Feststellung von Übertragungsmustern nosokomialer Infektionen die beiden Techniken gemeinsam einzusetzen.

     

In vitro comparison of synergism between cefamandole and gentamicin or tobramycin by the triple layer agar method with enzymatic inactivation

Summary A synergistic effect was shown with gentamicin and tobramycin by means of a triple layer agar technique and enzymatic inactivation of cefamandole after only four hours' incubation. When the strain is sensitive to cefamandole and aminoglycosides, synergy is observed against all the strains studied(Staphylococcus aureus, Proteus, Klebsiella, Escherichia coli, Enterobacter, andHaemophilus influenzae). No significant difference was noted between the cefamandole-tobramycin and the cefamandole-gentamicin combinations when the microbial strains were sensitive to the three anti-biotics.

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In vitro-Vergleich des Synergismus zwischen Cefamandol und Gentamicin oder Tobramycin mit der Dreischicht-Agar-Methode mit enzymatischer Inaktivierung

Zusammenfassung Mit einer Dreischicht-Agar-Methode und enzymatischer Inaktivierung von Cefamandol wurde nach einer kurzen vierstündigen Inkubation eine synergistische Wirkung mit Gentamicin und Tobramycin aufgezeigt. Wenn der Stamm gegenüber Cefamandol und Aminoglykosiden empfindlich ist, wird ein Synergismus beobachtet, der sich bei allen untersuchten Stämmen feststellen ließ(Staphylococcus aureus, Proteus, Klebsiella, Escherichia coli, Enterobacter undHaemophilus influenzae). Zwischen der Cefamandol-Tobramycin- und Cefamandol-Gentamicin-Kombination wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt, wenn die mikrobiellen Stämme gegenüber den drei Antibiotika empfindlich waren.

     

In vitro activity of fosfomycin against methicillin-susceptible and methicillin-resistant staphylococcus aureus

Summary Thein vitro antibacterial activity of fosfomycin was compared to that of oxacillin, cefazolin, ceftriaxone and vancomycin against isolates ofStaphylococcus aureus from patients treated at the University of Vienna General Hospital. Of 211 strains, 104 were methicillin-susceptible and 107 were methicillin-resistant. Fosfomycin inhibited over 90% of the strains at concentrations of 64 mg/l, independent of methicillin susceptibility or resistance. The minimal bactericidal concentrations (MBC) were one dilution above the minimal inhibitory concentrations (MIC). Vancomycin showed activity similar to fosfomycin while other -lactam antibiotics such as oxacillin, cefazolin and ceftriaxone were inactive against methicillin-resistantS. aureus. Fosfomycin at a high dosage seems to be a potential drug for the treatment of infections due to methicillin-resistantS. aureus.

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In vitro-Aktivität von Fosfomycin gegen Methicillin-empfindliche und Methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus

Zusammenfassung Die antibakterielle Aktivität von Fosfomycin gegenStaphylococcus aureus wurde mit der von Oxacillin, Cefazolin, Ceftriaxon und Vancomycin verglichen. Von 211 klinischen Isolaten aus dem Bereiche der Universitätskliniken in Wien waren 107 Methicillin-resistent. Mehr als 90 Prozent der untersuchten Stämme wurden durch 64 mg/l Fosfomycin gehemmt, unabhängig davon, ob die Stämme Methicillin-empfindlich oder -resistent waren. Die minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) waren eine Verdünnungsstufe höher als die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK). Vancomycin zeigte ein ähnliches Verhalten wie Fosfomycin bei Methicillin-resistenten Stämmen vonS. aureus, während Oxacillin, Cefazolin und Ceftriaxon keinerlei Aktivität zeigten. Fosfomycin stellt in hoher Dosierung ein potentielles Therapeutikum bei Infektionen mit Methicillin-resistentenS. aureus-Stämmen dar.

     

Spectrum and susceptibility of pathogens causing acute uncomplicated lower UTI in females and its correlation to bacteriologic outcome after single dose therapy with fosfomycin trometamol versus ofloxacin/Co-trimoxazole

In a multicentric study comparing oral single-dose therapy of fosfomycin trometamol (3 g as fosfomycin) versus co-trimoxazole (1.92 g) or ofloxacin (200 mg) as many as possible of the pathogens were sent to and analysed in a central laboratory. The pathogens were identified and minimal inhibitory concentrations (MIC) of fosfomycin, trimethoprim alone and in combination with sulfamethoxazole, ofloxacin, ampicillin, amoxicillin combined with clavulanic acid, and cephadroxil were determined. The eradication of pathogens (cfu <>³/ml at one week after single-dose therapy) was analysed according to species and MIC of the antibiotic used. Urine cultures of 349 patients were analysed.Escherichia coli was the predominating species followed by staphylococci andProteus mirabilis. Enterococci were mostly found in mixed culture. Baseline pathogens of monoinfections were eradicated in 87.1%, in 88.9% and in 86.4% of 284 patients treated with fosfomycin trometamol, co-trimoxazole and ofloxacin, respectively. The MICs of the five antibacterial agents and the two antibiotic combinations for 253 baseline pathogens showed that of theE. coli strains none was resistant to ofloxacin, three (MIC=128 mg/l) were resistant to fosfomycin, 3.6% to co-trimoxazole, 6.2% to trimethoprim, 8.8% to ampicillin, and 5.7% to amoxicillin/clavulanic acid. The eradication rates according to the MICs of the corresponding drugs showed equally good eradication rates for fosfomycin up to an MIC of 64 mg/l. Above this level two out of three strains were also eradicated by fosfomycin trometamol. For co-trimoxazole and ofloxacin no intermediately sensitive or resistant strains were found. Within the range of MICs found there were equally good eradication rates for both antibacterial agents. It was concluded that fosfomycin trometamol, ofloxacin and trimethoprim plus sulfamethoxazole can be used as first line antibiotics for single-dose therapy of acute uncomplicated UTI in female patients.In einer multizentrischen Studie, bei der die orale Einzeittherapie von Fosfomycin Trometamol (3 g als Fosfomycin) mit der von Co-trimoxazol (1,92 g) oder Ofloxacin (200 mg) verglichen wurde, wurden so viele Erreger wie möglich zur Auswertung an ein Zentrallabor geschickt. Die Erreger wurden identifiziert und ihre Empfindlichkeit als minimale Hemmkonzentration (MHK) von Fosfomycin, Trimethoprim allein oder in Kombination mit Sulfamethoxazol, Ofloxacin, Ampicillin, Amoxicillin in Kombination mit Clavulansäure und Cephadroxil bestimmt. Die Elimination (Urinkeimzahl <>³/ml eine Woche nach Einzeittherapie) der ursprünglichen Erreger wurde entsprechend der Species und der MHK des verabreichten Antibiotikums analysiert. Insgesamt wurden die Urinkulturen von 349 Patientinnen ausgewertet.Escherichia coli war die häufigste Species, gefolgt von Staphylokokken undProteus mirabilis. Enterokokken fanden sich meistens nur in Mischkulturen. Bei den 284 Patientinnen, die eine Monoinfektion aufwiesen, wurden die ursprünglichen Erreger bei 87,1% durch Fosfomycin Trometamol, bei 88,9% durch Co-trimoxazol und bei 86,4% durch Ofloxacin eliminiert. Die MHK der fünf Antibiotika und der zwei Kombinationen ergaben bei den 253 getesteten Erregern, daß keinE. coli- Stamm gegen Ofloxacin resistent war. Drei Stämme (MHK=128 mg/l) waren gegen Fosfomycin, 3,6% gegen Co-trimoxazol, 6,2% gegen Trimethoprim, 8,8% gegen Ampicillin und 5,7% gegen Amoxicillin/Clavulansäure resistent. Die Eliminationsraten in Korrelation zu den MHK des verabreichten Antibiotikums waren nach Gabe von Fosfomycin Trometamol bis zu einer MHK von 64 mg/l gleich gut. Bei höheren MHK wurden noch zwei von drei Stämmen durch Fosfomycin Trometamol eliminiert. Für Co-trimoxazol und für Ofloxacin standen keine intermediären oder resistenten Stämme für die Auswertung der Korrelation zur Verfügung. Innherhalb der MHK-Bereiche waren die Eliminationsraten für beide Antibiotika gleich gut. Aus der Studie ergibt sich, daß Fosfomycin Trometamol, Ofloxacin und Co-trimoxazol als Antibiotika der ersten Wahl für die Einzeittherapie der akuten unkomplizierten Harnwegsinfektion bei Frauen eingesetzt werden können.     

Lack of effect of trimethoprim and nitrofurantoin on colonization resistance in the vagina of monkeys

Summary The effects of trimethoprim and nitrofurantoin, two antibiotics often used for treatment and long-term prophylaxis of urinary tract infections, on colonization resistance in the vagina of monkeys were investigated. Female monkeys were flushed intravaginally with one of the antibiotics or buffered saline or amoxicillin (controls) for six days. During or after this antibiotic administration a pyelonephritogenicEscherichia coli, strain DS17, was flushed into the vagina. A persistent colonization was obtained in two of eight trimethoprim experiments and a transient colonization in one trimethoprim and two of seven nitrofurantoin experiments. These results did not differ significantly from those of the buffer control experiments. Neither the number of anaerobic bacteria nor the composition of the anaerobic microflora was much affected by these antibiotic agents, while amoxicillin both reduced the number of anaerobic bacteria and promotedE. coli colonization. We conclude that trimethoprim and nitrofurantoin exert a limited effect on the microecology and the colonization resistance in the vagina. From an ecological aspect both drugs seem to be good choices for treatment and prophylaxis of urinary tract infections.

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Kein Einfluß von Trimethoprim und Nitrofurantoin auf die Kolonisationsresistenz der Vagina bei Affen

Zusammenfassung Der Einfluß von Trimethoprim und Nitrofurantoin, zwei Antibiotika, die häufig für die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt werden, auf die Kolonisationsresistenz der Vagina bei Affen wurde untersucht. Bei weiblichen Affen wurde eine Vaginalspülung mit einem der Antibiotika oder (als Kontrollen) mit gepufferter Kochsalzlösung oder mit Amoxicillin über sechs Tage vorgenommen. Während oder nach der Antibiotikaanwendung wurde ein pyelonephritogenerEscherichia coli DS17-Stamm in die Vagina eingebracht. Bei zwei von acht Experimenten mit Trimethoprim kam es zu einer bleibenden und in einem Fall zu einer vorübergehenden Kolonisation; unter dem Einfluß von Nitrofurantoin waren zwei von sieben Tieren vorübergehend kolonisiert worden. Signifikante Unterschiede gegenüber den Kontrollexperimenten mit Kochsalzlösung bestanden nicht. Diese Antibiotika hatten weder die Zahl noch die Zusammensetzung der anaeroben Flora wesentlich beeinflußt. Amoxicillin hatte dagegen die Zahl der anaeroben Bakterien vermindert und die Besiedelung mitE. coli begünstigt. Wir schließen aus den Befunden, daß Trimethoprim und Nitrofurantoin die Mikroökologie und Kolonisationsresistenz der Vagina nur geringfügig beeinflussen. Aus ökologischen Überlegungen erscheinen beide Substanzen für die Behandlung und Prophylaxe von Harnwegsinfektionen gut geeignet zu sein.

     

Rational parameters for antibiotic therapy in patients with cystic fibrosis

Summary Data from the literature and the authors' experiences were used to review aspects of antibiotic therapy of patients with cystic fibrosis; attention was paid toin vitro antimicrobial susceptibility tests and assessment of therapy directed against mucoidPseudomonas aeruginosa. The heterogeneity ofP. aeruginosa within single sputa with respect to antibiotic susceptibility is stressed. Quantitative viable counts of bacteria based on an analysis of homogenised sputum is recommended. The mode ofin vivo growth of mucoidP. aeruginosa is discussed to explain the survival of hypersusceptibleP. aeruginosa in vivo, and the clinical benefit observed in the absence of a significant reduction of the pathogen. The value of ceftazidime in the treatment of exacerbations due toHaemophilus influenzae is emphasised. The social benefits from oral administration of ciprofloxacin also emphasises that the patient's quality of life must also be considered.

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Parameter für eine rationelle Antibiotikatherapie bei Patienten mit zystischer Fibrose

Zusammenfassung In einer Übersicht werden Daten aus der Literatur und eigene Erfahrungen in der Antibiotikatherapie bei Patienten mit zystischer Fibrose dargestellt. DieIn vitro-Testung und klinische Beurteilung der Therapie von Infektionen durch mukoide Stämme vonPseudomonas aeruginosa finden besondere Beachtung.P. aeruginosa-Isolate aus einer einzigen Sputumprobe weisen im Hinblick auf ihre Antibiotikaempfindlichkeit eine bemerkenswerte Heterogenität auf. Keimzahlenbestimmungen sollten an homogenisierten Sputumproben vorgenommen werden. DasIn vivo-Wachstumsverhalten mukoiderP. aeruginosa-Stämme gibt Aufschluß über die Beobachtung, daß hochempfindliche Stämme vonP. aeruginosa in vivo überleben. Auf das Phänomen der klinischen Besserung ohne signifikante Erregerreduktion wird eingegangen. Hervorgehoben wird der Wert von Ceftazidim in der Therapie akuter Exazerbationen durchHaemophilus influenzae. Der soziale Gewinn einer oralen Therapie mit Ciprofloxacin weist auf die Bedeutung der Lebensqualität für den Patienten hin.

     

The comparative activity of pefloxacin,enoxacin, ciprofloxacin and 13 other antimicrobial agents against enteropathogenic microorganisms

Summary In this study, we compared the activity of pefloxacin, enoxacin and ciprofloxacin against 269 enteropathogenic strains (Campylobacter jejuni, enteropathogenicEscherichia coli, Salmonella typhi, Shigella spp.,Vibrio cholerae andYersinia enterocolitica) with that of rosoxacin, flumequin, nifuroxazide, erythromycin, chloramphenicol, ampicillin, cefotaxime, tetracycline, amikacin, netilmicin, sulfamethoxazole, trimethoprim and co-trimoxazole. Pefloxacin, enoxacin and ciprofloxacin were always among the most active compounds. Furthermore, resistant strains or strains with elevated MIC values were not found. The MIC₉₀ value for these three compouds was 0.25 mg/l, except forC. jejuni where it was 0.3 mg/l and 1.4 mg/l for pefloxacin and enoxacin, respectively.

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Vergleichsstudie zur Untersuchung der Aktivität von Pefloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin und 13 anderen antimikrobiellen Substanzen gegen enteropathogene Mikroorganismen

Zusammenfassung In der vorliegenden Studie wurde die Aktivität von Pefloxacin, Enoxacin und Ciprofloxacin gegen 269 enteropathogene Stämme (Campylobacter jejuni, enteropathogeneEscherichia coli, Salmonella typhi, Shigella spp.,Vibrio cholerae undYersinia enterocolitica) mit der Aktivität von Rosoxacin, Flumequin, Nitrofurazid, Erythromycin, Chloramphenicol, Ampicillin, Cefotaxim, Tetracyclin, Amikacin, Netilmicin, Sulfamethoxazol, Trimethoprim und Co-trimoxazol verglichen. Pefloxacin, Enoxacin und Ciprofloxacin waren immer unter den aktivsten Substanzen. Außerdem wurden keine resistenten Stämme oder Stämme mit erhöhten MHK-Werten gefunden. Mit Ausnahme vonC. jejuni lagen die MHK-Werte dieser drei Verbindungen für alle getesteten Stämme bei 0,25 mg/l. Die MHK-Werte von Pefloxacin und Enoxacin fürC. jejuni betrugen 0,3 mg/l bzw. 1,4 mg/l.

     

Importance of the environment and the faecal flora of infants,nursing staff and parents as sources of Gram-negative bacteria colonizing newborns in three neonatal wards

Summary Gram-negative bacteria are an important cause of invasive infection among neonates. In this study a novel fingerprinting method was used for the first time to assess the importance of various potential reservoirs of the major gram-negative enterobacteria that colonized 46 consecutive infants in three neonatal special care units during a three to four week period. Such bacteria were isolated from the oropharynx, umbilical cord and faeces in 24%, 33% and 100% of the infants, respectively.Klebsiella/Enterobacter spp. dominated overEscherichia coli and spreading (shared) over sporadic strains. Sixty-one percent of the neonates were colonized with at least one and up to six different strains shown to exist in the ward, mainly in other infants. Environmental reservoirs and the faecal flora of mothers and staff were of minor importance. Vertical transmission occurred in 12% of vaginally delivered infants and in 0% of those delivered by caesarean section.

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Bedeutung der Stationsumgebung und der Darmflora der Neugeborenen, des Pflegepersonals und der Eltern für die Kolonisation Neugeborener mit gramnegativen Bakterien. Untersuchung auf drei Neugeborenenstationen

Zusammenfassung Gramnegative Bakterien sind wichtige Erreger invasiver Infektionen bei Neugeborenen. In der vorliegenden Studie wurde erstmals eine moderne Fingerprint-Methode eingesetzt, um die Bedeutung verschiedener möglicher Reservoirs für die Besiedelung durch Enterobakterien zu bestimmen. In drei Neugeborenen-Spezialstationen wurden während vier Wochen Untersuchungen bei 46 nacheinander aufgenommenen Neugeborenen durchgeführt. Aus dem Oropharynx, der Nabelschnur und den Faeces der Kinder wurden in 24%, 33% und 100% Enterobakterien isoliert.Klebsiella/Enterobacter spp. waren häufiger nachzuweisen alsEscherichia coli. Stämme, die sich ausgebreitet hatten, waren häufiger als sporadische Stämme. 61% der Neugeborenen waren mit bis zu sechs Stämmen besiedelt, die sich in der Stationsumgebung, vor allem aber auch bei den anderen Neugeborenen nachweisen ließen. Die Umgebung und die Stuhlflora der Mütter und des Pflegepersonals waren von geringerer Bedeutung. Eine vertikale Übertragung erfolgte bei 12% der vaginal entbundenen Neugeborenen und bei keinem der durch Sectio entbundenen Kinder.

     

Biochemical profiles and serotypes of nosocomialEnterobacter cloacae strains in Northern Norway: Biochemical identification problems with commercial test systems

Summary During a period of 2 years, 118 strains ofEnterobacter cloacae were collected consecutively in connection with nosocomial infections in Northern Norway; identified by conventional methods and by the API 20E system. The API 20E profile 3305573 predominated and was present in 73 of 118 strains. Among 96 serotyped strains, 73 were serotypable, 20 nontypable and two polyagglutinable. Predominating serotypes were 3 (29 strains), 8 (21 strains) and 23 (nine strains). When the API 20E profiles of the 118 strains were read in the new ATB (automated computer-assisted) 20E data base system, 97 of 118 (82.2%) strains were identified asE. cloacae. The 118 strains were tested in the new ATB Rapid ID 32E and ATB ID 32E (ATB system, bioMérieux, France) systems. Only 69 of 118 (58.5%) strains were identified asE. cloacae in both systems. The ATB Rapid ID 32E identified 97 of 118 strains (82.2%), and the ATB ID 32E only 80 of 118 strains (67.8%). Among 73 serotypable strains, the ATB Rapid ID 32E identified 79.5% asE. cloacae, while the ATB ID 32E identified only 64.4%. Among 40 serotypable strains with API 20E profile 3305573, all 40 were identified asE. cloacae by the ATB Rapid ID 32E, while only 27 (67.5%) by the ATB ID 32E system. Further improvements may increase the value of biochemical identification ofE. cloacae in diagnostic work.

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Biochemische Profile und Serotypen von nosokomialenEnterobacter cloacae-Stämmen in Nordnorwegen; Probleme der biochemischen Identifizierung mit kommerziellen Testsystemen

Zusammenfassung Während 2 Jahren wurden 118 konsekutive Stämme vonEnterobacter cloacae, die in Nordnorwegen im Zusammenhang mit nosokomialen Infektionen isoliert wurden, gesammelt. Die Identifizierung erfolgte mit konventionellen Methoden und mit dem API 20E-System. Am häufigsten fand sich das API 20E-Profil 3305573, das bei 73 der 118 Stämme nachzuweisen war. Die Serotypisierung war bei 73/96 Stämmen möglich, 20 Stämme konnten nicht serotypisiert werden und bei zwei Stämmen trat Mehrfachagglutination ein. Die häufigsten Serotypen waren 3 (29 Stämme), 8 (21 Stämme) und 23 (neun Stämme). Bei Auswertung der API 20E-Profile der 118 Stämme mit der neuen ATB (automatischen, komputerassistierten)-Methode für das 20E system wurden 97/118 (82,2%) der Stämme alsE. cloacae identifiziert. Die 118 Stämme wurden einer Testung mit der neuen ATB ID 32E-Schnellmethode und dem ATB 32E (ATB System bioMérieux, Frankreich) unterzogen. Nur 69/118 (58,5%) der Stämme wurden mit beiden Methoden alsE. cloacae identifiziert. Die ATB ID 32E Schnellmethode identifizierte 97/118 Stämmen (82,2%) und die ATB IS 32E-Methode nur 80/118 (67,8%) der Stämme. Bei 73 serotypisierbaren Stämmen gelang die Identifizierung alsE. cloacae mit der ATB ID 32E-Schnellmethode in 79,5% der Fälle und mit ATB ID 32E in nur 64,4% der Fälle. 40 serotypisierbare Stämme, die das API 20E 3305573-Profil aufwiesen, wurden mit dem ATB ID 32E-System in allen Fällen alsE. cloacae identifiziert, mit dem ATB ID 32E-System hingegen nur 27 (67,5%). Weitere Verbesserungen dürften dazu beitragen, daß der Wert der biochemischen Identifizierung vonE. cloacae in der Diagnostik erhöht wird.

     

Empiric antimicrobial therapy in febrile granulocytopenic patients. Randomized prospective comparison of amikacin plus piperacillin with or without parenteral trimethoprim/sulphamethoxazole

Summary In a prospective randomized trial parenteral trimethoprim/sulphamethoxazole was added to amikacin plus piperacillin in order to compare triple-drug antibiotic combination with a standard regimen as empiric therapy of fever in patients with granulocytopenia. One hundred and sixty-one episodes were evaluated; 74 episodes with amikacin plus piperacillin and 87 episodes with amikacin plus piperacillin plus trimethoprim/sulphamethoxazole. The overall response to therapy (63% vs. 84%) as well as the response of microbiologically documented infections (60% vs. 82%) was significantly better in patients treated with the triple-drug combination (p < 0.05). However, no statistically significant differences in response to antibiotics at different infection sites or with regard to any single pathogen was found between the two groups. Trimethoprim/sulphamethoxazole seemed to be responsible for additional toxicity (nausea and vomiting) when added to amikacin plus piperacillin, but these side-effects were clearly related to the rate of infusion of trimethoprim/sulphamethoxazole. The findings of this study support the use of a three-drug versus a two-drug combination as empiric antibiotic regimen in febrile granulocytopenic patients.

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Empirische antimikrobielle Therapie bei granulozytopenischen Patienten mit Fieber. Randomisierte, prospektive Vergleichsstudie zur Therapie mit Amikacin plus Piperacillin mit oder ohne Zusatz von parenteralem Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Zusammenfassung In einer prospektiven, randomisierten Studie wurde die Kombination Amikacin plus Piperacillin plus Trimethoprim/Sulfamethoxazol mit der Standard-Zweierkombination Amikacin-Piperacillin in der empirischen Behandlung von Fieberschüben bei granulozytopenischen Patienten verglichen. 161 Fieberepisoden wurden ausgewertet, davon waren 74 mit Amikacin plus Piperacillin und 87 mit Amikacin plus Piperacillin plus Trimethoprim/Sulfamethoxazol behandelt worden. Bei Patienten, die die Antibiotika-Dreierkombination erhalten hatten, war der Gesamt-Therapieerfolg wie auch das Ansprechen mikrobiologisch nachgewiesener Infektionen mit 84% bzw. 82% signifikant besser als bei Patienten, die nur Amikacin-Piperacillin erhalten hatten, mit Ansprechraten von 63% bzw. 60% (p < 0,05). Bei Auswertung der Ansprechraten nach Infektionslokalisation oder Erregern fanden sich hingegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Die Zugabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol zu Amikacin-Piperacillin verstärkte offensichtlich die Toxizität der Antibiotikatherapie mit vermehrtem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen, doch standen diese Nebenwirkungen eindeutig in Beziehung zur Infusionsgeschwindigkeit von Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Die Ergebnisse dieser Studie sprechen für die Verwendung einer Kombination von drei Antibiotika anstelle einer Zweierkombination in der empirischen Therapie von Fieberschüben bei granulozytopenischen Patienten.