组蛋白去乙酰化酶抑制剂与AML1-ETO阳性急性髓细胞白血病的研究进展

第8号与第21号染色体发生易位,t(8;21) (q22;q22)可使位于第21号染色体的急性髓细胞白血病(AML)1基因与位于第8号染色体的ETO基因融合,形成AML1-ETO融合基因.AML1-ETO能够募集mSin3/N-CoR/ SMART/HDAC共抑制复合物至AML1靶基因的启动子区,使白细胞介素(IL)-3、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等与造血干细胞分化有关的基因及抑癌基因失活,进而导致白血病发生.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)通过组蛋白乙酰化、染色质重塑,可使AML1-ETO目的基因恢复表达、降解AML1-ETO融合蛋白等发挥抗白血病作用,同时选择性作用于AML1-ETO阳性细胞.目前,HDACI与DNA去甲基化药物、糖皮质激素类药物、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂及三氧化二砷(ATO)联合应用治疗AML1-ETO阳性AML还在探索阶段.笔者拟就HDACI对AML1-ETO融合蛋白及其目的基因的作用,以及HDACI联合用药在AML1-ETO阳性AML治疗方面的作用机制进行综述.     

t(8;21)急性髓系白血病的治疗进展

t(8;21)(q22;q22)是急性髓系白血病(AML)中最常见的染色体易位,其易位产生AML1-ETO融合蛋白。t(8;21)AML是一类异质性很大的疾病,复发难治的原因尚不明确,近年来其临床研究和发病机制的探索有了很大的进展。本文总结了目前临床试验研究和两项正在招募入组的t(8;21)AML临床研究;归纳了有关基础治疗的研究,如表观遗传学、JAK/STAT信号通路、糖皮质激素、中药和干扰素。随着发病机制相关实验证据的积累,越来越多的治疗方法需向临床转化,为难治复发的t(8;21)AML患者提供更多的治疗选择。     

AML1-ET09a异构体在伴有t(8;21)的M2型急性髓系白血病中临床意义的研究

t(8;21)(q22;q22)是急性髓系白血病中最常见的一种非随机染色体易位,约40%～50%的AML-M2(FAB分型)患者存在此种染色体易位[1].t(8;21)(q22;q22)形成AML1ETO融合基因,虽然AML1-ETO融合蛋白能够改变基因的表达及造血细胞的增殖,但它并不能直接导致白血病的发生[2].     

AML1-ETO融合基因和白血病

许多急性髓系白血病(AML)是由于造血祖细胞染色体平衡易位而形成具有增殖优势的白血病细胞克隆,AML中最常见的t(8;21)(q222;q22)易位所涉及的野生型AML1、ETO基因对维持正常造血至关重要,而易位所产生的AML1-ETO融合基因则干扰正常造血细胞增殖与分化,并诱导白血病发生,同时也为诊断及治疗含有该融合基因的白血病提供了靶点.     

AML1—ETO融合基因和白血病

许多急性髓系白血病（AML）是由于造血祖细胞染色体平衡易位而形成具有增殖优势的白血病细胞克隆,AML中最常见的t(8;21)(q22;q22)易位所涉及的野生型AML1、ETO基因对维持正常造血至关重要,而且位所产生的AML1-ETO融合基因则干扰正常造血细胞增殖与分化,并诱导白血病发生,同时也为诊断及治疗含有该融合基因的白血病提供了靶点。     

原始细胞低于20％伴RUNX1-RUNX1T1阳性AML 1例报道

急性髓细胞性白血病(acu te myel o id leukemia,AML)的骨髓或外周血原始细胞一般需≥20%,但是伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1(AML1-ETO)、inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11和PML-RARA的AML,原始细胞比例可以低于20%,但临床上少见。本研究报道1例原始细胞<20%伴RUNX1-RUNX1T1(AML1-ETO)阳性的AML病例。     

间期荧光原位杂交技术对诊断核心结合因子急性髓系白血病的价值

本研究主要探讨间期荧光原位杂交技术在核心结合因子急性髓系白血病(CBF AML)诊断中的价值。采用间期荧光原位杂交技术(I-FISH),分别应用AML1-ETO双色双融合探针和荧光素直接标记的双色断裂点分离基因探针CBFβ-MYH11检测82例AML-M2及43例AML-M4/M5患者白血病细胞的细胞遗传学异常,并与R显带常规细胞遗传学(CC)检测结果进行比较分析。结果表明:82例AML-M2患者中FISH检测AML1-ETO融合基因阳性患者为25例(30.5%),CC检测存在t(8;21)(q22;q22)染色体异常为23例(28.0%),所有FISH检测AML1-ETO阳性患者中典型的阳性信号模式1R1G2F为22例(88.0%);不典型的信号模式包括1R2G1F和2R1G2F共3例(12.0%)。在所有43例AML-M4/M5患者中,FISH检出inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)信号模式(1R1G1F)为10例(23.3%),CC检测出存在inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)为2例(4.6%),FISH检测灵敏度显著高于CC(p<0.05)。结论:FISH作为新型细胞遗传学分析技术可以弥补CC技术灵敏度较低、检测周期长等不足,两者结合可以成为CBF AML诊断乃至微小残留病监测的有力工具。     

AML1-ETO9a异构体及AML1-ETO融合基因在(t8;21)急性髓系白血病中的致病机制及临床意义研究进展

t(8;21)染色体易位是急性髓系白血病(AML)中常见的核型异常之一,易位形成的AML1-ETO融合基因及表达生成的蛋白在AML的发病中起着重要作用。AML1-ETO主要通过多种途径影响造血干细胞正常分化,在协同打击共同作用下导致白血病的发生。AML1-ETO9a(简称AE9a)是AML1-ETO的异构体之一,单独表达时即可导致白血病,与AML1-ETO共表达时致白血病能力更强。研究AE9a致白血病机制有助于进一步理解t(8;21)相关AML的发病机制,进而提供新的治疗思路和方法。本文就AE9a异构体与AML1-ETO基因在t(8;21)相关AML的致病机制及其临床意义作一综述。     

核心结合因子相关急性髓系白血病的治疗进展

核心结合因子相关急性髓系白血病(core-binding factor acute myeloid leukemia,CBF-AML)是指一组以染色体t(8;21)(q22;q22)或inv(16) (p13.1q22)/t(16;16) (p13.1;q22)异常为特征的白血病亚型,是AML最常见的亚型之一.t(8;21)易位形成融合转录本AML1-ETO,而inv(16)/t(16;16)形成融合转录本CBFβ-MYH11.两种易位(倒位)都与核心结合因子(core binding factor,CBF)复合物相关.t(8;21)破坏了CBF复合物的α亚基,而inv(16)/t(16;16)破坏了CBF复合物的β亚基,两种易位都会影响正常CBF复合物的功能,进而对正常造血细胞的增殖、分化和凋亡造成干扰.近年来随着在分子机制、治疗、靶向药物、预后监测等方面的不断研究,CBF-AML在发病机制、化疗、靶向药物、造血干细胞移植等方面取得了很大进展,现将有关CBF-AML的研究进展做一综述.     

AML1-ETO融合蛋白的研究进展

急性髓系白血病中AML1-ETO融合蛋白被认为是一种预后良好的细胞和分子遗传学异常,但若伴有其他分子学异常,如KIT、FLT3、AML1-ETO9a剪接变体等更易致白血病生成,且影响预后.AML1-ETO能抑制GATA-1乙酰化,从而抑制红系分化、AML1-ETO对其靶基因的影响以及冬凌草、格列卫靶向治疗已成为目前研究的热点.     

t(8;21)染色体易位的37例实验室分析

t(8;21)易位是和M2b 型急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML) 相关的一种特异性染色体重排.世界卫生组织提出的造血和淋巴系统疾病最新分型,建议只要检出t(8;21)(q22;q22)以及AML1/ETO 融合基因的AML,就可纳入急性髓系白血病伴重现性遗传学异常[1].本次研究发现t(8;21)的病例37 例,现将这些病例的细胞形态学、染色体核型分析报道如下.     

双重t(8;21)易位为特征的近四倍体克隆急性髓细胞性白血病一例

目的报道1例以CD7+和双重t(8;21)易位为特征的近四倍体克隆急性髓细胞性白血病(AML).方法本例AML患者骨髓细胞分别用R带技术进行染色体核型分析,流式细胞术进行免疫分型和细胞倍体分析,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)进行AML1-ETO融合基因检测.结果染色体核型分析46,xx,t(8;21)/80-81,xxx,-x,-1,-2,-3,t(3;5)(q29;q31),-4,-5,-7,t(8;21)×2,-9,-16,-17,-18,-19;免疫分型CD7、CD13、CD33、HLA-DR、CD34阳性;细胞倍体显示双峰状(DI=2.05);RT-PCR分析AML1-ETO融合基因阳性;化疗后未获缓解,生存期4个月.结论四倍体克隆与M2/t(8;21)白血病有密切的联系且为其继发性改变,免疫表型表现为异质性,通常预后差,其可能为M2/t(8;21)的一个特殊亚型.     

与急性髓系白血病预后相关的基因过表达

细胞遗传学分析为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia.AML)提供了进行靶向治疗的遗传学标志,同时也提供了不同AML亚型的预后信息.而近来发现的与预后相关的各种基因过表达使得对不同预后的AML的分析进入分子水平.本文就与AML预后相关的基因过表达做一综述.1脑膜瘤-1(meningioma-1,MN1)基因MN1基因最初是在具:(4;22)脑膜瘤患者中被发现的.它被认为是22号染色体脑膜瘤抑癌基因的候选基因.它所编码的蛋白为转录辅激活因子,在脊柱动物中高度保守,且同其他已知蛋白无同源性.在AML中,MN1表达常出现在平衡易位:(12;22)(p13;q12)中.这种易位编码了融合蛋白MN1-TEL.     

t(8;21)儿童急性髓系白血病伴cCD79a的异常表达

目的报道自2005年来在190例急性髓系白血病(AML)患儿发现的7例t(8;21)(q22;q22)M2亚型中cCD79a异常表达的细胞生物学特征。方法分析7例t(8;21)(q22;q22)M2伴cCD79a异常表达的双表型AML患儿细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学(MICM)分型及临床特征,取同期诊断的20例t(8;21)的AML-M2患儿作为对照组。结果 83例t(8;21)(q22;q22)AML-M2患儿占同期连续190例AML患儿的43.7%,其中有7例伴有cCD79a异常表达,占8.4%。伴有cCD79a异常表达的t(8;21)(q22;q22)的AML-M2患儿其骨髓细胞形态学均显示为急性粒细胞白血病M2,分类中原始细胞均显著增多;免疫表型均为髓系伴B淋系表达;CD34为高表达阳性;均有t(8;21)(q22;q22)染色体改变,且常伴有染色体复杂易位或缺失等改变;融合基因AML1/ETO检测均为阳性;临床治疗对兼顾髓系和淋系的联合治疗方案效果较好。结论 t(8;21)M2是儿童AML中的最常见类型,易伴有B淋巴细胞表型共表达。     

t(12;21)儿童急性淋巴细胞白血病发病机制的研究进展

t(12;21)(p13;q22)是儿童急性淋巴细胞白血病最常见的染色体易位,易位形成的TEL-AML1融合基因在白血病发病中起重要作用。TEL-AML1融合蛋白能募集N-CoR、roSin3和SMRT等核辅助抑制因子,与TEL蛋白形成异二聚体而干扰野生型TEL蛋白的功能,并与野生型AML1竞争AML1结合位点而起显著负性抑制作用。t(12;21)可能是致白血病的必要的初始遗传事件之一,其他细胞遗传学异常、尤其是未易位的TEL等位基因缺失,对疾病的发生、发展起着重要的促进作用。     

成人急性髓系白血病患者AML1融合基因的快速检测及其临床意义(英文)

本研究旨在检测AML1相关融合基因在成人急性髓系白血病(AML)患者中的发生率,并初步分析AML1融合基因与AML发生、发展及预后的相关性。利用多重巢式RT-PCR方法对168例初治AML患者的骨髓标本进行AML1融合基因(AML1-ETO,AML1-EVI1,AML1-MDS1,AML1-MTG16,AML1-PRDM16,AML1-LRP16,AML1-CLCA2和AML1-PRDX4)的快速检测。结果表明,168例AML初治患者的骨髓标本中,有18例出现AML1融合基因,其阳性率为10.7%,其中12例AML1-ETO阳性(7.14%),2例AML1-EVI1阳性(1.19%),1例AML1-MDS1阳性(0.6%),1例AML1-MTG16阳性(0.6%),1例AML1-PRDM16阳性(0.6%),1例AML1-CLCA2阳性(0.6%)。在AML1-ETO阳性患者中,有10例经过初次化疗达到完全缓解,2例经过了第二次化疗达到完全缓解;2例AML1-EVI1阳性患者经过初次化疗后并没有达到完全缓解;AML1-MDS1,AML1-MTG16,AML1-PRDM16及AML1-CACL2阳性患者经过初次化疗后均未达到完全缓解。结论:AML1融合基因在AML中较为常见,可以作为急性白血病诊断和预后标志,同时也为微小残留病(MRD)的检测提供了分子标志。     

两例急性髓系白血病伴t(6;21;8)(p22;q22;q22)复杂易位患者的临床与实验室研究

目的探讨2例急性髓系白血病（AML）伴t（6;21;8）（p22;q22;q22）复杂易位患者的临床及实验室特点.方法骨髓细胞经短期24 h培养后按常规方法制备染色体标本,R显带进行核型分析;双色双融合AML1/ETO探针进行丝裂间期及中期荧光原位杂交（FISH）检测AML1/ETO融合信号;逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测AML1/ETO融合基因转录本;综合分析临床特征.结果2例患者常规细胞遗传学分析显示均存在t（6;21;8）（p22;q22;q22）,间期和中期FISH证实了核型结果;RT-PCR检测到AML1/ETO融合基因转录本;尽管2例患者均诊断为AML-M2,但二者的免疫表型和治疗反应不同.结论t（6;21;8）（p22;q22;q22）是一种少见的t（8;21）（q22;q22）的复杂变异易位,还需要更多的病例以明确其临床特征和预后价值.     

AML1、AML1-ETO对nucb2基因转录调控活性的影响

本研究旨在探讨造血特异转录因子AML1及M2b型急性髓系白血病（AML-M2b）累及的异常融合蛋白AML1-ETO对凋亡相关基因nucb2（nucleobindin-2）启动子转录活性的影响,探索AML1-ETO对AML—M2h型白血病的分子致病机制。利用实时RT-PCR方法在AML1-ETO诱导型白血病细胞株中研究AML1-ETO在转录水平对于nucb2的调控情况;利用ChIP—qPCR方法在AML1-ETO阳性白血病细胞株中研究AML1、AML1-ETO与nucb2基因启动子之间直接的体内相互作用情况;采用双荧光素酶报告基因检测方法,研究AML1、AML1-ETO对nucb2启动子转录活性的调节作用。结果表明：AML1-ETO的表达与nucb2的表达呈负相关;nucb2可能是AML1、AML1-ETO的靶基因;AML1、AMLI—ETO皆对nucb2启动子具有转录抑制作用,且AML1-ETO对nucb2抑制更强。结论：nucb2是AML1、AML1-ETO的直接靶基因,AML1、AML1-ETO通过抑制nucb2启动子的活性对其进行转录调控。     

伴有t（2；21；8）（p12；q22；q22）急性髓系白血病M2的MICM特征与诊断的探讨

本研究应用形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）分型技术联合检测伴有复杂变异核型t（2;21;8）（p12;q22;q22）的急性髓系白血病（AML—M2）,并探讨其特征及诊断意义。取患者骨髓涂片行瑞氏-姬姆萨染色和细胞化学染色进行骨髓细胞形态学FAB分型;流式细胞术（FCM）检测白血病细胞免疫表型;新鲜骨髓细胞短期培养法常规制备染色体标本,RHG显带技术进行核型分析,采用双色双融合AML／ETO探针及全染色体涂染（CP）探针检测有丝分裂中期荧光原位杂交（FISH）信号,并与常规R显带细胞遗传学检测结果进行比较分析,巢式RT—PCR检测AML1-ETO融合转录本。结果表明：病例1原始粒细胞伴嗜酸粒细胞及单核细胞比例增高;病例2符合以异常中幼粒细胞增高为主的AML—M2b;染色体核型分析结合FISH检测证实两例患者均存在t（2;21;8）（p12;q22;q22）复杂核型;AMLL／ETO融合基因转录本阳性,免疫表型显示CD34和HLA—DR共表达,伴CD19和cD56表达。结论：应用WHO提出的细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学技术（MICM）联合检测的实验室诊断方法对准确诊断复杂变异核型t（2;21;8）（p12;q22;q22）AML的分型具有重要意义。     

t（12；21）儿童急性淋巴细胞白血病发病机制的研究进展

t(12；21)(p13；q22)是儿童急性淋巴细胞白血病最常见的染色体易位，易位形成的TEL-AML1融合基因在白血病发病中起重要作用。TEL-AML1融合蛋白能募集N-CoR、mSin3和SMRT等核辅助抑制因子，与TEL蛋白形成异二聚体而干扰野乍型TEL蛋白的功能，并与野生型AML1竞争AML1结合位点而起显著负性抑制作用。t(12；21)可能是致白血病的必要的初始遗传事件之一，其他细胞遗传学异常、尤其是未易位的TEL等位基因缺失，对疾病的发牛、发展起着重要的促进作用。