多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪的高效合成

用4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与无水哌嗪反应制得4-氨基-2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(2).另用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(3)和4-甲基吗啉(4)反应后加入相应的羧酸,制得的中间体7再与2反应分别制得多沙唑嗪(1a)、特拉唑嗪(1b)和哌唑嗪(1c),总收率分别为82.3％、88.0％和86.4％(以3计).     

2-(3,4,5-三氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的合成

2,6-二氯-4-硝基苯胺经重氮化、氯代及还原得到3,4,5-三氯苯胺,再以N,N′-二(乙氧羰基)丙二酰胺为环合剂,经重氮化、偶联、闭环、水解及脱羧反应制得具有抗球虫活性的2-(3,4,5-三氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H) -二酮,总收率约39％(以2,6-二氯4硝基苯胺计).     

单酰基哌嗪衍生物的快速温和合成

2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪与吗啉在二氯甲烷中缩合后可将羧酸活化,该活化混合物与哌嗪室温下反应可制得一系列相应单酰化哌嗪衍生物。该法条件温和,反应时间短,15例收率60%～95%。单酰基哌嗪衍生物的快速温和合成@邱友春     

利伐沙班中间体的合成

4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经酸性水解即可制得合成利伐沙班的重要中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,总收率约35％.     

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。     

1-(取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪的合成及结构与抗癌活性的关系

按Modest方法合成了11个新的1-(取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪(Ⅴ)。用于合成三嗪的取代-2-萘胺(Ⅵ),也一并在本文中报道。以人早幼粒白血病细胞HL—60测定了(Ⅴ)的抗癌活性。定量构效关系研究表明,(Ⅴ)的抗癌活性与6-取代基的立体参数(MR)呈负相关关系。推测可能是刚性的萘环6-位取代基不为二氢叶酸还原酶的活性空间所容纳的缘故。     

2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯、硫脲环合生成硫代巴比妥酸钠,在碘化四丁铵催化下经溴丙烷烷基化,再与30％～40％硝酸经管式硝化反应制得2-丙硫基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶,最后经氯代、还原合成了抗凝血药替卡格雷的重要中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶,总收率约67％.     

(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的合成

4-羟基-2-甲氧基苯甲醛和丙二酸在吡啶和苯胺催化下,经Knoevenagel缩合反应制得(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸,再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲胺基吡啶作用下与甲醇成酯制得(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯,总收率为58.5％.     

3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-羧酸乙酯的合成

用苄氧羰基氨基乙酸在N-甲基吗啉的催化下与氯甲酸异丁酯反应后,无需分离直接与氨基丙二酸二乙酯盐酸盐反应得到(2-苄氧羰基氨基乙酰胺基)丙二酸二乙酯,经Pd/C催化氢解、环合后在二氯甲烷中与Me3OBF4反应制得α-取代丝氨酸的合成中间体3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-羧酸乙酯,总收率35.1%.     

N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成

目的研究新的适合大工业生产的合成N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法。方法以3,4-二氟硝基苯和吗啉为原料,经取代,还原,取代三步得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺。结果通过新的方法成功合成出了N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺,总收率达到73％,后处理方便。结论新方法是一种合成N-苄氧羰基-3-氟4-吗啉基苯胺的好方法。     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成

用两种方法制得抗凝剂利伐沙班的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1):①溴苯相继与乙醇胺、氯乙酰氯反应得4-苯基吗啉酮,再经硝化、还原生成1,总收率约32%;②溴苯先硝化,再与乙醇胺反应得到2-(4-硝基苯胺基)乙醇,再经氯乙酰氯闭环、还原反应制得1,总收率约47%.     

2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮的合成

用2,5-二氟苯乙酸与茴香硫醚经傅-克反应、与3-溴-3-甲基-2-氧代丁腈成环及硝酸氧化制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-甲磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮(7),7与乙酐反应后再经过硫酸氢钾复合盐氧化、氢氧化钠水解得4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-(2,5-二氟苯基)-3(2H)-呋喃-5-基]苯磺酸钠(9),最后依次与磺酰氯和氨水反应制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮,总收率约46％.     

奎扎替尼的合成

对硝基苯酚(2)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(3)发生亲核取代反应得到4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吗啉(4),4经10%钯炭氢化还原得到4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺(5)。5经2步环化反应得到7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑(8)。8经铁粉和氯化铵还原得到4-[7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]咪唑并[2,1-b][1,3]-苯并噻唑-2-基]苯胺(9)。另以3-氨基-5-叔丁基异?唑(10)和氯甲酸苯酯反应得苯基(5-叔丁基异?唑-3-基)氨基甲酸酯(11)。用9与11反应得到奎扎替尼(1),终产物纯度为99.17%,总收率为55%(以2计)。该方法所使用起始原料2价廉易得,且3的用量大大降低,反应条件相对温和,后处理操作简便,可为工业化生产提供参考。     

利奈唑胺的合成

(S)-环氧氯丙烷(2)用叠氮钠开环得到(S)-1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(3);另用3,4-二氟硝基苯(4)经与吗啉反应后以铁粉还原硝基,再与氯甲酸乙酯反应得到N-[3-氟-4- (4-吗啉基)苯基]氨基甲酸乙酯(7).3和7经环合反应制得(S)-3-[3-氟-4- (4-吗啉基)苯基]-5-叠氮甲基-1,3-噁唑烷-2-酮后,再经水合肼还原、氨基乙酰化得到抗菌剂利奈唑胺,总收率约40％(以4计).     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及其抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计合成4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯甲腈为原料,经成醚、硝化、硝基还原制得中间体4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯甲腈,该中间体或邻氨基苯甲腈与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物;采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,其结构经IR、MS、1H-NMR谱确证;初步药理实验结果显示,2个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性,其中,化合物7d的活性强于阳性对照,其GI50值为16.34μmol·L-1。     

5-氟-2,3-二氢苯并呋喃的合成

对氟苯酚经溴化制得的邻溴对氟苯酚,与1,2-二氯乙烷反应制得2-(2-溴-4-氟苯氧基)氯乙烷,再经格氏反应制得5-氟-2,3-二氢苯并呋喃,总收率79%.     

尼鲁米特类化合物的合成

用4-硝(氰)基-3-三氟甲基苯胺在硫酸中进行重氮碘代反应制得相应的碘苯化合物，在氧化亚铜催化下与5,5-二甲基乙内酰脲在DMF中反应制得抗雄激素类药物尼鲁米特及5，5-二甲基-3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮，总收率分别为68．9％和64．8％。     

1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶的制备

标题化合物(1)是制备舒芬太尼(sulfen-tanyl)、卡芬太尼(carfentanil)等强效镇痛药的中间体,文献(Janssen PAJ:Arzneim-Forsch 1976,26:1521)报道可由1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸钠在 HMPA 溶剂中与碘甲烷反应制得。我们使用硫酸和甲醇与1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸(2)反应来制备,收率约60%。