库欣病的分子发病机制

库欣病是垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤分泌过多ACTH,刺激肾上腺过度合成和分泌糖皮质激素所致.家族性内分泌综合征伴垂体ACTH腺瘤与多发性内分泌腺瘤病（MEN）-1及GNAS1基因突变相关.散发性库欣病的发病机制涉及PTTG、p27基因和激素相关受体、配体的异常表达,造成垂体ACTH细胞的过度增殖和激素分泌.进一步了解库欣病的分子发病机制对早期诊断和靶向治疗有重要意义.     

异位ACTH综合征与垂体性库欣病的鉴别诊断

临床显示,异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征患者血浆ACTH水平较垂体肿瘤高,同时对由于其垂体ACTH分泌受到抑制,由垂体外肿瘤产生的ACTH一般不被大剂量地塞米松抑制。甲吡酮抑制皮质醇合成时,垂体ACTH腺瘤ACTH分泌增加,而分泌ACTH的位肿瘤不出现此种反应,促肾上腺皮质激素放激素（CRH）可刺激大多数垂体腺瘤患者的ACTH释放,但在异位ACTH综合征患者则无此作用,异位分泌ACTH肿瘤检测常依赖于胸腹部CT及MRI。依赖垂体ACTH的库欣病患者垂体附近ACTH浓度较被稀释的周围静脉中ACTH高,故亦可用两者比值（IPS／P）对两种疾病鉴别。     

异位ACTH综合征与垂体性库欣病的鉴别诊断

临床显示 ,异位促肾上腺皮质激素 (ACTH)综合征患者血浆ACTH水平较垂体肿瘤高 ,同时由于其垂体ACTH分泌受到抑制 ,由垂体外肿瘤产生的ACTH一般不被大剂量地塞米松抑制。甲吡酮抑制皮质醇合成时 ,垂体ACTH腺瘤ACTH分泌增加 ,而分泌ACTH的异位肿瘤不出现此种反应。促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)可刺激大多数垂体腺瘤患者的ACTH释放 ,但在异位ACTH综合征患者则无此作用。异位分泌ACTH肿瘤检测常依赖于胸腹部CT及MRI。依赖垂体ACTH的库欣病患者垂体附近ACTH浓度较被稀释的周围静脉中ACTH高 ,故亦可用两者比值 (IPS/P)对两种疾病鉴别。     

论著外周DDAVP兴奋试验在促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征鉴别诊断中的价值

目的 评价外周1-脱氨-8-精氨酸血管加压素(DDAVP)兴奋试验,在促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征鉴别诊断中的价值。方法 回顾性分析2012年1月至2013年6月在北京协和医院诊断明确的ACTH依赖性库欣综合征患者的临床资料,包括外周DDAVP兴奋试验、岩下窦静脉取血、鞍区MRI和手术病理的结果,评价外周DDAVP兴奋试验对诊断垂体ACTH腺瘤的敏感度和特异度。另收集10例文献报告的异位ACTH肿瘤患者资料,纳入统计分析。通过比较岩下窦静脉取血和外周DDAVP兴奋试验结果的差异,分析外周DDAVP兴奋试验中ACTH不升高的原因和此项检查的局限性。结果 (1)共纳入41例ACTH依赖性库欣综合征患者,其中28例为垂体ACTH腺瘤(简称库欣病),13例为异位分泌ACTH肿瘤。(2)如以ACTH升高到基础值1.5倍作为阳性反应标准,82%(23/28)库欣病和38%(5/13)的异位ACTH肿瘤患者可达到此反应。如以ACTH升高到基础值3倍为反应标准,50%(14/28)的库欣病患者达此标准,而异位ACTH肿瘤为0(0/13)。(3)有12例库欣病患者同时进行岩下窦静脉取血。其中7例外周DDAVP试验中ACTH水平未达到基础值的3倍,但岩下窦ACTH水平在DDAVP刺激后明显升高。结论 外周DDAVP兴奋试验有助于ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断。ACTH升高幅度越大,越支持库欣病的诊断。如ACTH升高到基础值3倍以上,可确诊为库欣病。     

库欣病机制新认识

<正>分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的ACTH细胞腺瘤即库欣病,占垂体肿瘤的15%,发病率为1.6例/百万人,肿瘤通常较小(约6 mm)^[1-3]。ACTH细胞腺瘤可致高皮质醇血症,约占库欣综合征的70%。成人ACTH细胞腺瘤的诊断年龄为40～60岁,女性发病率是男性的5～10倍;儿童罕见,只占所有ACTH细胞腺瘤的10%,未见性别偏好。迄今为止,已报道ACTH细胞腺瘤多种基因突变,主要影响细胞周期调控蛋白、信号转导蛋白、致癌基因和抑癌基因。     

双侧岩下窦静脉采血诊断ACTH依赖性库欣综合征的价值

目的 评估双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)测定ACTH、垂体MRI动态增强和大剂量地塞米松抑制试验在ACTH依赖性库欣综合征鉴别诊断中的价值.方法 纳入BIPSS并经病理明确诊断的ACTH 依赖性库欣综合征患者87例,行BIPSS、大剂量地塞米松抑制试验和垂体影像学评估.结果 78例病理明确诊断为垂体ACTH瘤,9例为胸腺类癌所致异位ACTH综合征.大剂量地塞米松抑制试验、垂体MRI动态增强和BIPSS诊断敏感性分别为82.1％、79.5％和92.3％,特异性分别为100％、44.4％和100％,诊断准确率分别为83.9％、77.0％和93.1％.库欣病患者BIPSS分侧定位符合率为83.9％,而垂体MRI分侧定位符合率为64.5％.结论 ACTH依赖性库欣综合征中,BIPSS比大剂量地塞米松抑制试验、垂体MRI 动态增强诊断符合率更高.与垂体MRI检查相比,BIPSS分侧定位更为可信.     

过氧化物酶体增殖物活化受体-γ与库欣病的治疗

手术切除垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）肿瘤是库欣病的最佳治疗手段,但长期的治愈率并不令人满意。过氧化物酶体增殖物活化受体-γ在人垂体ACTH瘤上的大量表达使之成为库欣病药物治疗的新靶点。其激动剂如噻唑烷二酮类药物在离体试验中促进垂体ACTH肿瘤细胞的凋亡,抑制小鼠ACTH肿瘤的生长,降低血ACTH及皮质醇的分泌,同时改善代谢紊乱。但在临床研究中噻唑烷二酮类药物对库欣病患者的疗效尚不肯定,仍需进一步验证。     

垂体促肾上腺皮质激素腺瘤基因型与临床表型的相关性研究

目的:库欣病(Cushing′s disease, CD)是由于垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotroph hormone, ACTH)腺瘤分泌过多促肾上腺皮质激素,引起血浆皮质醇水平升高,导致血糖血脂代谢异常等一系列病理生理变化。若得不到有效治疗,病死率较高,因此阐明库欣病的发病机制十分重要。本研究旨...     

库欣综合征55例临床分析

目的分析库欣综合征患者的病因分类,各种主要临床表现的出现频率以及实验室检查特点,并对各种诊断方法的效率进行评价。方法收集2003～2008年在我院住院经临床和病理确诊为库欣综合征患者的病例资料,对它们进行回顾性分析。结果在本组病例中,库欣病最多见,肾上腺皮质腺瘤次之。临床表现方面,向心性肥胖和高血压出现的频率最高,均在70％以上。血糖异常和血脂异常的发生率分别为51．43％和70．59％,其中糖尿病的比例高达37．14％。四成以上的患者存在低血钾,肾上腺皮质腺癌患者100％有低血钾,且是重度低血钾。在库欣综合征诊断试验中,敏感性从高到低依次为不被小剂量地塞米松抑制,血皮质醇昼夜节律消失,24小时尿游离皮质醇增高,清晨血皮质醇增高。在库欣综合征患者的鉴别诊断中,80％以上的库欣病患者能被大剂量地塞米松抑制,而几乎94％的肾上腺皮质腺瘤患者不能被大剂量地塞米松抑制。有关影像学检查,垂体MRI可以检测出90％以上的库欣病患者存在垂体腺瘤,而肾上腺CT几乎100％可以发现出肾上腺肿瘤。结论本研究中库欣病和肾上腺皮质腺瘤仍然是最常见的病因,但后者的的比例相对较高。而在临床特点方面,高血压和糖尿病的发生率较高。对于库欣综合征的诊断和鉴别诊断,目前没有一种检查方法具有100％的敏感性,我们应对各种结果作出综合判断。     

库欣病术后预后相关因素

库欣病经蝶窦显微外科垂体腺瘤切除术后预后相关因素包括:肿瘤分级、术中发现、术后病理、术后血清皮质醇水平、血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)水平等.尽管一些指标能够较好地预示手术失败或术后缓解,但目前无一指标是完美的,应长期监测患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能.本文综述了与库欣病经蝶垂体瘤术后预后相关的因素.     

22例皮质醇增多症的临床研究

目的：探讨皮质醇增多症的临床表现和内分泌检查等辅助检查的意义.方法：从年龄、性别、病程及实验室检查等方面,观察22例不同原因所致皮质醇增多症患者不同的临床表现和测定实验室检查指标.结果：22例中诊断库欣病（增生型）14例[63.6％,其中13例（92.9％）得到MRI检查证实],肾上腺腺瘤6例[27.3％,均得到MRI检查证实（100％）],另有肾上腺结节样增生1例（4.5％）,异位ACTH综合征1例（4.5％）.临床表现：按出现的频率前4位依次为,库欣病：高血压（100％）、满月脸（92.9％）、向心性肥胖（85.7％）、多血质（85.7％）,肾上腺腺瘤：高血压（100％）、满月脸（100％）、向心性肥胖（100％）、多血质（83.3％）.实验室检查：小剂量地塞米松不能抑制：库欣病与肾上腺腺瘤均为100％.结论：根据高血压、满月脸、向心性肥胖,小剂量地塞米松抑制试验和MRI检查可诊断绝大多数皮质醇增多症.     

肾上腺占位合并垂体病变的库欣综合征九例临床分析并文献复习

目的探讨垂体及。肾上腺均有病变的库欣综合征患者的病因诊断方法。方法回顾性分析9例垂体及肾上腺均病变的患者,行大小剂量地塞米松抑制试验,查血促。肾上腺皮质激素（ACTH）水平,并行鞍区MRI及肾上腺CT。结果（1）血ACTH值在4例库欣病患者中3例高于正常上限,1例正常。5例非ACTH依赖性库欣综合征患者ACTH均〈20ng／L。（2）大剂量地塞米松抑制试验服药第2日24小时尿游离皮质醇在ACTH依赖组均可被抑制到对照值的20％以下,ACTH非依赖组5例患者均未被抑制到对照的50％以下。（3）术后病理支持临床诊断。结论对于兼有肾上腺及垂体两处病变的库欣综合征患者需采用多种方法进行鉴别,最后的判定是术后病理及疗效。     

库兴氏综合征的今昔

库兴氏综合征是半个世纪以前(1932年)由著名的神经外科医师Cushing首先描述,以后人们就以他的名字命名这一临床综合征。他提出,由垂体的嗜碱细胞腺瘤或增生的分泌物增多,刺激两侧肾上腺皮质增生,因而引起该临床综合征。此后,人的糖皮质激素氢化考的松和促肾上腺皮质激素(ACTH)的特性得到确定。1961年Li-ddle及其同事肯定了Cushing所推测的双侧肾上腺皮质增生原发性疾病部位在垂体,他     

垂体性柯兴氏(Cushing)病

约有80%的垂体性柯兴氏病患者,由于垂体促肾上腺皮质激素分泌过多,有双侧肾上腺皮质增生,并常伴有小垂体肿瘤。少数病人有自主性分泌氢可的松(皮质醇)的肾上腺腺瘤或癌肿,或由于产生异位促肾上腺皮质激素的肿瘤引起如支气管癌或胰腺的类癌,病人的血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度正常或升高,并对甲吡酮呈阳性反应,17酮类固醇也增高。肾上腺肿瘤引起的柯兴氏综合征,由于反馈抑制,血浆ACTH常不能检出,对甲吡酮刺激反应缺如或减弱。在异位ACTH综合征中,血浆ACTH浓度     

库欣综合征高血压临床特点的研究

目的：研究库欣综合征高血压的临床特点。方法：回顾性研究我院1983年至1999年术后明确病理诊断和库欣综合征184例，其中垂体小腺瘤90例，垂体大腺瘤19例，垂体增生10例；肾上腺腺瘤59例；ACTH非依赖性大结节样肾上腺增生3例；异位ACTH综合征3例。结果库欣综合征高血压患病率为89．7％（按旧标准为82．6％）。在库欣综合征中高血压并发症病率为44．8％。logistic回归分析显示高血压并发症与库欣综合征手术时年龄及最高收缩压独立相关。诊断年龄≤25岁和＞25岁的两组病人，高血压特点差异有显著性。术前使用降压药的129例患者中，术后继续用降压药者仅43例，术后降压药的使用率较术前显著下降（P＜0．001）。结论：在库欣综合征中高血压患病率极高。手术时年龄大及最高收缩压较高者有高血压并发症的可能性大。成人库欣综合征患者高血压患病率更高，血压水平更高，病程更长，更难以控制，更多的合并高血压并发症。大部分库欣综合征患者术后可停用降压药，部分患者术后存在持续性高血压，对术后病人仍要注意高血压的治疗。     

库欣病:垂体大腺瘤与微腺瘤的比较

目的 比较垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）大腺瘤与微腺瘤之间临床特征的差异。方法 回顾性分析本院1985年－1996年76例库欣病患者,其中包括大腺瘤患者12例和微腺瘤患者64例。比较两组患者的临床表现、诊断前病程、血常规、血生化学检查以及内分泌学检查结果。结果 大腺瘤患者视野缺损多、溢乳现象多、诊断前病程短;而微腺瘤患者无视野缺损,溢乳现象也较少,但紫纹较多,且诊断前病程长于大腺瘤患者。大瘤患者血淋巴细胞、血钾以及肌酸激酶水平明显低于微腺瘤患者,但磷却明显高于大腺瘤患者。大腺瘤患者血淋巴细胞、血钾以及肌酸激酶水平明显低于微腺瘤患者,但血磷却明显高于微腺瘤患者。大腺瘤患者午夜0：00血ACTH水平明显高于微腺瘤患者,血皮质醇（F）水平也有这种变化,而早晨8：00血ACTH及F水平以及24h尿游离皮质醇两组患者无差异,均高于正常值;大腺瘤患者血ACTH分泌的昼夜节律性差于微腺瘤患者,大腺瘤患者血F分泌的昼夜节律性较正常人差,但与微腺瘤患者相比,两者差异无显著性。大剂量地塞米松抑制试验后,对血F抑制率在大腺瘤患者较微腺瘤患者小,而对血ACTH及尿24h尿游离皮质醇的抑制率两组差异无显著性。手术后1个月,大腺瘤患者有临床表现明显好转,但血ACTH有明显下降的抑制率两组差异无显著性。手术后1个月,大腺瘤患者有临床表现明显好转,但血ACTH有明显下降的患者人数明显少于微腺瘤患者。结论 库欣病的垂体大腺瘤与微腺瘤相比,前者ACTH分泌更多,且更有自主性,产生了更明显的高F血症,从而导致患者的临床表现及实验室检查与后者相比有差异。     

双侧岩下窦静脉取血联合去氨加压素刺激试验诊断库欣病的价值

目的 探讨双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)过程中联合去氨加压素(DDAVP)刺激试验在库欣病诊断中的意义.方法 16例垂体MRI未见明确肿瘤的ACTH依赖性库欣综合征患者行大剂量地塞米松抑制试验、BIPSS联合DDAVP刺激试验等检查.DDAVP刺激前及刺激后5 min、10 min测定岩下窦静脉与外周静脉血ACTH的比值.比值＞2者考虑库欣病.比较DDAVP刺激的BIPSS及大剂量地塞米松抑制试验和术后诊断的一致性.结果 16例库欣病患者中9例(56.3％)大剂量地塞米松试验可抑制,BIPSS联合DDAVP试验中DDAVP刺激前12例(75.0％)岩下窦静脉与外周静脉血ACTH的比值＞2;刺激后14例(87.5％)患者比值＞2.介入手术过程中未出现明显严重不良反应.结论 BIPSS联合DDAVP刺激试验可用于指导影像学检查无明确结果的库欣病患者的鉴别诊断和治疗.     

垂体瘤的诊断、鉴别诊断与治疗——常见垂体腺瘤的临床诊断

垂体腺瘤是发生于腺垂体的良性肿瘤，占中枢神经系统肿瘤的10％～20％，是颅内最常见的肿瘤之一。根据免疫组织化学将垂体腺瘤按功能进行分类，主要有激素分泌活性腺瘤和非激素分泌活性腺瘤两大类。前者包括生长激素瘤(GH腺瘤)、催乳素瘤(PRL腺瘤)、促肾上腺皮质素瘤(ACTH腺瘸)、Nelson综合征、促甲状腺素瘤(TSH腺瘤)、促性腺素瘤(FSH和LH腺瘤)；后者包括无功能细胞腺瘤。现将临床比较     

库欣病性别相关性临床特点的比较

垂体分泌过量促肾上腺皮质激素(ACTH)引起的库欣综合征即库欣病,约占库欣综合征患者总数的70%.其男女发病率差别显著,男女性别之比为1:3-1:8.库欣病通常作为一个整体进行分析和研究,因而对其临床表现、实验室和影像学检查是否存在性别差异知之甚少.本研究旨在通过比较不同性别患者临床和生化特点的差异,提高临床医师的认识水平.     

下期重点文章介绍

●Pendred综合征 　　　　●人促甲状腺激素受体膜外区基因突变与Graves病 　　　　●TSH受体与甲状腺疾病 　　　　●甲状腺激素与脑信号传导系统 　　　　●良性结节性甲状腺疾病的治疗进展 　　　　●异位ACTH综合征与垂体性库欣病的鉴别诊断 　　　　●协同刺激分子与自身免疫性甲状腺病