基于SIRTs/NF-κB信号通路探讨中医药调控及其对慢性肾脏病的治疗机制

慢性肾脏病是不可逆、进行性病变,其发生机制是一非常复杂的病理过程。肾脏纤维化是其直接原因,肾脏纤维化病变的直接原因是细胞外基质异常增生和细胞变性而失去原有功能。在这个过程中细胞外基质的聚集是肾脏纤维化发生的病理学基础,大量的研究显示在肾脏纤维化发生发展过程中某些细胞信号通路具有重要作用。其中转化生长因子-β_1(transforming growth factorβ_1,TGF-β_1)在肾脏纤维化病变进程中对病变的启动和发展过程中的作用极其重要,其功能调控作用可能与SIRTs/NF-κB密切相关。应用芪归益肾方对实验动物的研究中发现,中药方剂对于促纤维化因子TGF-β_1有明显抑制调控和抑制细胞外基质作用,其对细胞外基质的作用可能是通过调节SIRTs/NF-κB信号传导通路发挥抑制肾脏纤维化的作用。     

甘松饮调控ZDF糖尿病肾病大鼠中miR-26a介导的TGF-β1/Smads分子机制研究

目的:探究甘松饮对ZDF糖尿病肾病大鼠肾小球的保护作用,揭示甘松饮以miR-26a为主靶点调控TGF-β1/Smads信号通路,改善细胞外基质(ECM)堆积,进而延缓肾纤维化的机理。方法:利用ZDF(fa/fa)大鼠,高脂饲料诱导达到预期建立早期糖尿病肾病(DN)模型(6周龄ZDF大鼠饲喂8周)。造模成功后随机分为6组:空白对照组、模型组、格列喹酮(10mg·kg-1)对照组、依那普利(10 mg·kg-1)对照组、甘松饮(5、10 g·kg-1)组,每组10只。大鼠肾组织取材后,采用实时荧光定量PCR方法检测大鼠肾组织中miR-26a及其TGF-β1/Smads信号通路所涉及到的TGF-β1、Smad3、Smad7的mRNA表达水平。结果:甘松饮能够在分子水平上调miR-26a、Smad7的mRNA表达,而下调TGF-β1、Smad3 mRNA表达,并具有统计学差异(vs.模型组,P﹤0.01或0.05)。结论:甘松饮在ZDF大鼠肾脏中存在通过调控miR-26a介导的TGF-β1/Smads信号通路改善肾脏细胞外基质堆积(ECM),从而保护ZDF大鼠肾小球功能作用的可能,有助于延缓肾纤维化的进展。     

木丹颗粒联合西医常规治疗早期糖尿病肾病临床疗效及对患者Toll样受体4/核因子κB、转化生长因子β1/Smad信号通路的影响

目的观察木丹颗粒联合西医常规治疗早期糖尿病肾病(DN)的临床疗效及对患者Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)、转化生长因子β1(TGF-β_1)/Smad信号通路的影响。方法将90例早期DN患者按照随机数字表法分为2组。对照组45例予西医常规治疗,观察组45例在对照组治疗基础上加用木丹颗粒治疗。2组均治疗3个月后统计临床疗效,并比较2组治疗前后空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功能[血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、肾小球滤过率(eGFR)]及外周血单核细胞(PBMCs) TLR4/NF-κB、TGF-β_1/Smad信号通路关键因子mRNA的表达。结果观察组总有效率93.33%(42/45),对照组总有效率75.56%(34/45),观察组临床疗效优于对照组(P0.05)。治疗后2组FPG、HbA1c及Cr、BUN、UAER均较本组治疗前降低(P0.05),且观察组均低于对照组(P0.05)。治疗后2组e GFR均较本组治疗前升高(P0.05),且观察组高于对照组(P0.05)。治疗后2组PBMCs TLR4、MyD88、NF-κB mRNA及TGF-β_1、Smad2、Smad3 mRNA表达均较本组治疗前降低(P0.05),Smad7 mRNA表达均升高(P0.05),且观察组改善均优于对照组(P0.05)。结论木丹颗粒治疗早期DN疗效确切,并能改善患者血糖水平和肾功能,机制与调控TLR4/NF-κB、TGF-β_1/Smad信号通路有关。     

人参皂苷治疗纤维化疾病的分子作用机制研究进展

纤维化是由于炎症导致器官实质细胞发生坏死,组织内细胞外基质异常增多和过度沉积引起的一种病理改变,以器官组织内纤维结缔组织增多、实质细胞减少为主要特征。纤维化的持续发展可致器官结构破坏和功能减退,乃至衰竭,严重威胁人类健康。人参皂苷包括Rg₁、Rg₃、Rd、Rb₁、Rh₁和AD₂等天然单体成分,其多种有益的生物学效应有助于治疗纤维化疾病,可通过调控转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad(small mothers against decapentaplegic)信号通路、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路、p62/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like epichlorohydrinassociated protein 1,Keap1)/核因子红系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)通路、Jan...     

基于足细胞的保护作用探讨中医药治疗膜性肾病作用机制的实验研究进展

基于足细胞的保护作用探讨中医药治疗膜性肾病作用机制的实验研究进展。膜性肾病的主要病理特征表现为肾小球足细胞上皮下免疫复合物沉积及肾小球基底膜和足细胞损伤。中医药可通过下调PI3K/AKT/mTOR、TLR4/NF-κB、ERK/cPLA2、TGF-β1/Smad等足细胞相关信号通路表达，上调AMPK/mTOR足细胞相关信号通路表达，提升Nephrin、Podocin等足细胞相关蛋白的含量及调控足细胞相关凋亡基因(Bcl-2和Bax)的表达从而减轻蛋白尿，降低炎症因子和改善肾功能和脂质代谢，提升血清白蛋白含量，减轻肾脏纤维化和足细胞损伤，进而延缓肾脏病的进展。作者就近五年来中医药基于足细胞的保护作用治疗膜性肾病的基础实验研究进展展开综述，以期对临床膜性肾病的治疗提供参考。     

黄芪注射液联合葛根素注射液对HK-2细胞TGF-β1/Smads及BMP-7/Smad5信号通路的影响

目的研究探讨黄芪注射液联合葛根素注射液减缓和治疗肾间质纤维化、保护并改善肾脏功能的相关机制。方法以体外正常培养的人近曲肾小管上皮细胞(HK-2细胞)作为正常组、加入TGF-β_1诱导刺激48小时的为模型组、加入黄芪注射液联合葛根素注射液与TGF-β_1共培养48h的为治疗组,利用Real-time PCR技术分别检测a-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)、E-钙粘连素(E-cadherin)、转化生长因子-β_1及其受体(transforming growth factor-β_1/R, TGF-β_1/R)、转导蛋白3/7(Smad3/7)、骨形态发生蛋白-7及其受体(bone morphogenetic proteins-7/R, BMP-7/R)和转导蛋白5(Smad5)的基因表达。结果与模型组相比,黄芪注射液联合葛根素注射液的治疗组中α-SMA,TGF-β_1/R和Smad3/7的表达明显下降,而E-cadherin,BMP-7/R和Smad5的表达显著升高。结论黄芪注射液联合葛根素注射液可以延缓和治疗肾间质纤维化,并对肾脏起到保护作用,其机制可能与降低肾组织TGF-β_1过度表达、阻断TGF-β_1/Smads信号通路和增强BMP-7的表达、激活BMP-7/Smad5通路有关。     

中医药对胰腺纤维化相关信号通路的研究进展

胰腺纤维化是由各种病因引起的慢性胰腺炎的主要病理特征,本病目前仍缺乏疗效确切的中西药物。笔者对中医药治疗胰腺纤维化涉及5种关键信号通路(TGF-β/Smad、MAPK、NF-κB、JAK/STAT、Hedgehog)的研究进展进行综述,为中医药治疗慢性胰腺炎胰腺纤维化作用机制的深入研究提供参考。     

中医药干预TGF-β1/Smads信号通路对组织器官细胞纤维化调控作用的研究进展

转化生长因子-β1(TGF-β1)是一种重要的调节细胞外基质(ECM)积聚的细胞因子,也是目前治疗组织器官细胞纤维化的新靶点。近年来中医药在防治心、肝、肺、肾等组织器官细胞纤维化相关疾病方面取得了较好的临床疗效,随着Smads蛋白家族的研究深入,对各组织器官细胞纤维化发生机制的探讨已进入细胞内信号转导、细胞因子水平,了解转录和转录后水平的细胞内信号通路之间的交叉对话,将使我们能够开发出特异性和有效的治疗方法。因此,探讨中医药对TGF-β1/Smads信号通路的调控作用,将为中医药预防及治疗各组织器官细胞纤维化相关的疾病提供有力依据。就中医药干预TGF-β1/Smads信号通路对心肌纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化及前列腺纤维化的调控作用研究进展进行综述。     

基于细胞信号通路探讨姜黄素抗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是以肝星状细胞活化与增殖、细胞外基质沉积为主要特征的肝慢性疾病发展而来的一种修复反应。目前临床上尚无理想的治疗肝纤维化特效药物。近年来经研究证实，姜黄素具有良好的抗肝纤维化效应。通过检索并总结国内外近年姜黄素影响肝纤维化进程的各个通路相关文献发现，姜黄素可以通过调控TGF-β1/Smad、NF-κB、PPARγ、Wnt/β-catenin、Nrf2/HO-1、PI3K/Akt、p38MAPK、Hedgehog多条信号通路，发挥减少肝脏炎症反应，抑制肝星状细胞活化与增殖，促进肝星状细胞凋亡，降低肝组织内氧化应激水平，减少胶原蛋白合成和细胞外基质沉积等多方面作用，达到抗肝纤维化效应。本文为姜黄素介导多种信号途径治疗肝纤维化提供理论依据，显示出从多靶点、多途径、多层次相互作用的机制特点。     

中医药调控TGF-β1/Smad信号通路干预肾间质纤维化机制

TGF-β1/Smad信号传导通路是肾间质纤维化发生发展重要的通路之一。随着分子生物学、中药药理学等研究的不断深入,无论中药单方及其有效成份或复方中药,通过调控TGF-β/Smad信号通路拮抗肾间质纤维化已显现出广泛的药理作用：如直接抑制TGF-β1的产生,或抑制TGF-β1刺激的下游因子CTGF等,或抑制Smads磷酸化,或调节TβR、Smad的表达等,显示出多途径、多层次、多靶点对TGF-β1/Smads通路及信号蛋白的调控效应。但由于复方中药成分复杂,应更深入全面地阐明其对TGF-β/Smad信号通路的各个环节、不同靶点及与其他信号通路相互作用的调控机制,并通过拆方研究、有效部位筛选、有效组分分析等,明确各药物之间的协调作用,以筛选出临床疗效可靠、无不良反应的基础方药及其药物最佳配伍剂量或形式,此为复方中药研究应寻找的最佳突破点之一。     

异补骨脂素对光老化HDF细胞ER/TGF-β_1/Smads信号通路的调控效应研究

目的:研究异补骨脂素对光老化人真皮成纤维(HDF)细胞ER/TGF-β_1/Smads信号通路的调控效应。方法:建立长波紫外线(UVA)损伤HDF模型,给予不同浓度异补骨脂素和通路阻断剂进行干预,MTT法检测细胞增殖率,Western blotting和Real Time-PCR法检测各组细胞内信号转导分子(Smad3)、转化生长因子(TGF-β_1)、Ⅰ型胶原(COL1A1)蛋白和对应mRNA的表达。结果:与正常对照组比较,模型组增殖率及Smad3、TGF-β_1、COL1A1蛋白和mRNA表达均显著降低(P0.01);与模型组比较,各给药组增殖率和Smad3、TGF-β_1、COL1A1蛋白及mRNA表达均显著升高(P0.01);与异补骨脂素高浓度组比较,TGF-β_1、Smad3、ER三个阻断剂组相对应的TGF-β_1、Smad3和COL1A1蛋白及相应mRNA表达均显著降低(P0.01)。结论:异补骨脂素能增加HDF细胞TGF-β_1、Smad3、COL1A1蛋白及mRNA表达,对光老化HDF细胞胶原合成有促进作用;但这种作用能被TGF-β_1、Smad3和ER阻断剂所抑制,推测异补骨脂素促进胶原合成的作用机制与ER/TGF-β_1/Smads信号通路有关。     

中药干预TGF-β1/Smad通路抗肾间质纤维化的研究概况

肾间质纤维化是慢性肾脏疾病的典型特征,肾间质纤维化最突出的特点是肾间质细胞外基质过度沉积。转化生长因子β1(transforminggrowthfactor-β1TGF-β1)是肾纤维化发展的重要介体,Smad蛋白是TGF-β1信号的关键下游介质。目前中药治疗肾间质纤维化的研究中,大量的注意力集中在TGF-β1/Smad通路。本研究就中药干预TGF-β1/Smad通路抗肾间质纤维化的研究概况作一综述。     

TGF-β1/ERK信号通路与糖尿病肾病肾纤维化的发病机制研究进展

肾纤维化是糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)发生发展并导致终末期肾脏疾病(end-stage renal disease, ESRD)的主要病理变化,转化生长因子-β1(TGF-β1)是已知最重要的致纤维化因子。越来越多研究表明TGF-β1/ERK信号通路是介导肾纤维化的重要非Smad依赖途径通路,在肾纤维化中发挥重要作用。本文对肾纤维化发病机制及TGF-β1/ERK信号通路在DN肾纤维化中的作用进展进行综述。     

补阳还五汤调节高血压前期大鼠肾脏肌成纤维细胞异常转化的机制研究

目的:通过观察补阳还五汤调节高血压前期大鼠肾脏TGF-β_1/Smads通路信号分子的表达作用,阐释补阳还五汤调节高血压前期大鼠肾脏肌成纤维细胞异常转化,延缓肾脏病理损伤的作用。方法:将20只雄性盐抵抗大鼠(dahl salt resistant rat,SS)随机分为正常对照组,中药对照组,20只雄性dahl盐敏感大鼠(dahl salt sensitive rat,DS)随机分为模型组和中药治疗组,每组10只。高盐饲料喂养12 d后,中药对照组和中药治疗组予以补阳还五汤灌胃治疗,每日1次,共治疗5周。治疗结束后取大鼠左肾组织检测TGF-β_1Smad2 Smad7及α-SMA的mRNA表达和P-Smad2蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组TGF-β_1Smad2和α-SMA的mRNA表达升高(P0.05),Smad7mRNA表达降低(P0.05),P-Smad2蛋白表达升高(P0.05);补阳还五汤治疗后,与模型组比较中药治疗组TGF-β_1Smad2和α-SMA的mRNA表达降低(P0.05);Smad7mRNA表达升高(P0.05),P-Smad2蛋白表达降低(P0.05)。结论:补阳还五汤可能是通过调节肾脏TGF-β_1/Smads通路相关信号分子的表达抑制肌成纤维细胞异常转化,延缓肾脏病理损伤。     

补虚类中药单体治疗纤维化相关疾病的研究进展

正纤维化是急性或慢性细胞损伤后的创伤愈合反应,在不同的组织器官中可以看到,例如肝脏、卵巢、肾脏、脑、肺脏、心脏等。大量证据表明,纤维化相关疾病的发生与炎症、氧化应激、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)/ Smad信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、脂质代谢异常密切相关,其中TGF-β/smad通路是TGF-β超家族传递信号的经典途径,已被证实在组织器官的纤维化中发挥重要作用     

TGF-β_1介导的Smads信号通路调控细胞“成纤维化”的作用机制浅析

成纤维细胞灶是肺纤维化、肾纤维化等器官纤维化的病理特征,其主要组成部分肌成纤维细胞是纤维化的效应细胞。TGF-β_1/Smads信号通路为"开关"参与纤维化疾病的发生,笔者梳理近几年相关文献报道,阐述"成纤维化"细胞的来源,并剖析TGF-β_1介导的Smads信号通路调控不同种类的细胞"成纤维化"的作用机制,为开展相关实验研究与新药研发提供理论依据。     

甲连盆腔胶囊对盆腔炎性疾病后遗症大鼠的保护作用及机制探讨

目的探讨甲连盆腔胶囊对盆腔炎性疾病后遗症(SPID)模型大鼠的保护作用及可能作用机制。方法将65只SD大鼠随机分为空白组(12只)、假手术组(12只)、造模组(41只),造模组大鼠采用苯酚胶浆建立SPID模型,鉴定造模成功后,将剩余造模大鼠再随机分为模型组(11只)、妇科千金胶囊组(12只)、甲连盆腔胶囊组(12只)。妇科千金胶囊组、甲连盆腔胶囊组分别每日予以妇科千金胶囊0.25 g/kg、甲连盆腔胶囊0.75 g/kg灌胃,其余组予以等体积生理盐水灌胃。连续灌胃14 d后处死各组大鼠,观察子宫大体情况,苏木素-伊红(HE)染色观察子宫组织病理形态变化,并采用分类评分标准进行病理评分,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β_1(TGF-β_1)水平,免疫组化法检测子宫组织中核因子-κB p65(NF-κB p65)、TGF-β_1、Smad2、Smad3、Smad7蛋白表达情况。结果模型组大鼠子宫明显充血水肿,与周围组织广泛粘连;妇科千金胶囊组和甲连盆腔胶囊组子宫充血水肿减轻,与周围组织轻微粘连。光镜下模型组大鼠子宫上皮细胞坏死脱落,伴增生,大量炎细胞浸润,腺体数量减少,排列紊乱;妇科千金胶囊组和甲连盆腔胶囊组炎细胞浸润及增生减轻,大部分腺体恢复正常。与空白组和假手术组比较,模型组大鼠血清IL-1β、TGF-β_1水平和各项病理评分及子宫组织中NF-κB p65、TGF-β_1、Smad2、Smad3蛋白表达水平均明显增高(P均0.05),血清IL-10水平和子宫组织中Smad7蛋白表达水平均明显降低(P均0.05);与模型组比较,妇科千金胶囊组和甲连盆腔胶囊组血清IL-1β、TGF-β_1水平和各项病理评分及子宫组织中NF-κB p65、TGF-β_1、Smad2、Smad3蛋白表达水平均明显降低(P均0.05),血清IL-10水平和子宫组织中Smad7蛋白表达水平均明显升高(P均0.05),妇科千金胶囊组和甲连盆腔胶囊组各指标比较差异均无统计学意义(P均0.05)。结论甲连盆腔胶囊能明显减轻SPID模型大鼠炎症反应和组织损伤,其机制可能与抑制NF-κB/TGF-β_1/Smads信号通路过度激活有关。     

中医药调控IgA肾病相关信号通路研究进展

IgA肾病是最常见的慢性肾脏病之一,患病率在逐年升高,临床表现为血尿和(或)蛋白尿,是引发终末期肾脏病的重要病因。近年来研究发现,Notch信号通路、TGF-β1/Smad信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、NF-κB信号通路及其相关信号通路在IgAN发病机制中具有重要转导作用,调控信号通路可发挥抗炎、抗氧化、抗调化等功效。中医药具有多靶点、多通路共调控的优势,在IgAN的防治中具有显著疗效。文章将近年来中医药调控IgAN相关信号通路的研究进展进行综述。     

尿毒清颗粒调控TGF-β1/SnoN/Smads信号通路改善肾衰竭模型鼠肾间质纤维化的作用和机制

为了初步阐明尿毒清颗粒(uremic clearance granule,UCG)在体内调控转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1/SnoN/Smads信号通路而改善肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)的作用和机制,将15只大鼠随机分为正常组、模型组、尿毒清组。采用腺嘌呤灌胃联合单侧输尿管结扎术(unilateral ureteral obstruction,UUO)建立肾衰竭模型。造模后,3组大鼠分别给予UCG悬浊液或蒸馏水,共3周,其间,检测大鼠体重、24 h尿蛋白排泄量(urinary protein excretion,Upro);给药3周后,处死全部大鼠,抽取血液,摘除双肾,称重,观察肾脏外观和肾组织形态特征,检测血清生化指标和肾组织TGF-β1,SnoN,磷酸化Smad2/3(phosphorylated Smad2/3,p-Smad2/3)以及Smad7蛋白表达量。结果表明,经UCG干预后,模型鼠一般情况,肾脏外观、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、尿酸(uric acid,UA)、白蛋白(albumin,Alb)、Upro以及肾组织形态均得到不同程度的改善;UCG还可以下调模型鼠肾组织TGF-β1,p-Smad2/3蛋白表达水平,上调SnoN,Smad7蛋白表达水平。总之,UCG可能在体内多靶点地调控TGF-β1/SnoN/Smad信号通路,从而,减少细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成,延缓肾衰竭进展。     

中药干预TGF-β1/Smad信号通路抗肝纤维化研究进展

肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是多由于各种损肝因素所致的肝内纤维组织异常增生与沉积的病理过程。现已有研究表明转化生长因子β1(Transforming Growth Factorβ1,TGF-β1)是促肝纤维化的重要因子之一,TGF-β1/Smad信号通路是HF主要的信号转导通路,因此采取各种的措施阻断该信号成为抗纤维化的重要治疗靶点。中药在治疗肝纤维化具有多途径、多环节、多靶点的优势,近年来越来越多学者以中药治疗肝纤维化集中在阻断或转导TGF-β1/Smad信号通路上,文章基于TGF-β1/Smad信号通路抗肝纤维化的中药研究概况做一综述,揭示现代中医药作用的靶点和调控机理,为HF的防治及中医药现代研究提供新的思路和策略。