N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂神经毒性研究进展

谷氨酸介导的兴奋性神经毒性对多种神经性损伤和精神疾病的发生发展起着极其关键的作用,因而谷氨酸受体拮抗剂成为研究的热门,对其最主要的亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及其拮抗剂的研究更是成为重中之重.目前NMDA受体拮抗剂在临床上应用的范围越来越广,但其中大多数药物却显示有神经保护和神经毒性的双重作用.本文综述临床常用NMDA受体拮抗剂的神经毒性研究进展,说明相关神经毒性机制.     

美金刚--阿尔茨海默病治疗新药

NMDA受体介导的兴奋性谷氨酸毒性在β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞死亡中发挥重要的作用,对NMDA受体具有低中度亲和力的非竞争性阻断剂美金刚,可以抑制该受体介导的病理作用且对正常的学习记忆无影响,能有效治疗中重度阿尔茨海默病。     

神经甾体的合成和代谢及其对神经系统作用

神经甾体是指存在于中枢和外周神经系统，不需依赖于内分泌腺体的甾体激素，包括孕烯醇酮、孕酮、别孕烯醇酮、脱氢表雄酮等，由胆固醇或其前体在相应酶的作用下在神经系统合成。神经甾体可以通过作用于GABAA受体、NMDA受体和σ受体发挥作用。它们对记忆、睡眠、惊厥、细胞兴奋性毒性等产生相应的作用，为某些疾病的治疗指明方向。     

NMDA受体、NMDA拮抗剂与癫痫治疗

本世纪八十年代对NMDA受体的研究较为深入,主要包括这样几个过程:(1)将这类受体定义为特定的兴奋性氨基酸(谷氨酸)受体;(2)阐明其生理学及生物物理学特性;(3)揭示其在突触整合及成形中的作用;(4)在多种神经紊乱症中有作用。九十年代初,日本学者Nakanishi等又将NMDA受体基因克隆化,这无疑是一个新的里程碑,因为籍此可以获取大量有关受体结构的信息并开创神经治疗中靶向定位的新纪元。     

趋化因子MCP-1对大鼠海马区NMDA受体介导的兴奋性突触后电流的影响

目的研究趋化因子MCP-1对大鼠海马CA1区NMDA受体介导的兴奋性突触后电流的影响。方法采用全细胞膜片钳技术,记录2.3 nmol·L~(-1)MCP-1对大鼠海马脑片CA1区NMDA受体尤其是其重要受体亚型NR2BR介导的兴奋性突触后电流的影响,观察MCP-1是否对海马CA1区神经元有易化兴奋性作用;应用微管相关蛋白-2(MAP-2)抗体染色的方法,观察海马CA1区神经元轴突结构的完整性,研究在NMDAR、AMPAR、CCR2受体拮抗剂分别存在的情况下,MCP-1引发海马脑片神经元结构损害的差异,观察上述各种拮抗剂是否对MCP-1导致的神经细胞结构损害有保护作用。结果灌流液内加入MCP-1能明显增加EPSCs、EPSCAMPAR、EPSCNMDAR电流幅度(P<0.05),MCP-1能增加EPSCNR2BR的电流幅度,冲洗掉MCP-1后上述电流可恢复到接近给药前基础值,说明MCP-1对EPSCNR2BR的易化和促进作用是可逆的。在海马脑片上所做的MAP-2免疫组化染色的实验结果显示MCP-1对神经元轴突结构有损害作用,该作用可被NMDA和AMPA受体拮抗剂或CCR2受体拮抗剂逆转。结论 MCP-1对大脑海马CA1区NMDA受体,尤其是NR2B受体介导的突触后神经元的兴奋性有明显易化作用,神经元过度兴奋引发兴奋性神经毒性而导致神经损伤。NMDA和AMPA受体拮抗剂或CCR2受体拮抗剂对MCP-1诱导的神经元轴突结构损伤起到明显保护作用,这些拮抗剂的神经保护效应可为寻找神经退行性疾病的潜在治疗方法提供非常有价值的线索。     

哇巴因预处理对模拟缺血大鼠海马神经元NMDA电流的影响

目的观察哇巴因预处理对模拟缺血大鼠海马神经元损伤的保护作用及其机制。方法采用原代培养的大鼠海马神经元,以全细胞膜片钳方法记录海马神经元NMDA电流（INMDA）。采用无糖无氧的方法模拟缺血灌流,建立神经元的体外急性缺血模型,观察模拟缺血对低浓度哇巴因预处理的海马神经元NMDA电流的影响。结果模拟缺血显著激活INMDA,低浓度哇巴因预处理可阻断模拟缺血对神经元INMDA的激活。结论模拟缺血可促进NMDA通道开放。哇巴因预处理能保护神经元抵抗由NMDA受体诱导的兴奋性神经毒性,此神经保护机制与哇巴因阻断缺血对NMDA受体的过度激活、缓解神经元Ca2＋超载密切相关。     

喹啉酸对大鼠蓝斑核神经元放电的影响

<正> 近年来对兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)的研究表明,谷氨酸类似物对神经元兴奋性的毒性作用是通过其相应的受体亚型实现的,其中N—甲基—D—门冬氨酸(NMDA)受体的激活和癫痫病因关系密切。喹啉酸(quinolinic acid)是哺乳动物脑内色氨酸的代谢产物,并且是一种选择性NMDA受体激动剂。由喹啉酸产生的神经元兴奋和变     

瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体相互作用的研究进展

辣椒素是从辣椒中提取的天然产品,可以激活瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体,它们的分子作用模式涉及重要的生理过程,这些过程是疼痛和内源性调节机制的基础。TRPV1和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体均广泛分布和表达于多种组织器官中,均具有较为复杂的生物学功能,这也预示着它们之间关系的探索,将为更多实验研究提供理论基础,并对新型药物的研发及临床应用有着深远意义。总结了TRPV1与背根神经节NMDA受体之间相互作用与瑞芬太尼痛觉过敏的关系、与神经毒性和神经保护间的关系以及与抗焦虑样效应间的关系的研究进展。     

P物质增强大鼠鞘内注射D—丝氨酸诱发的热痛过敏

目的：研究脊髓伤害性信息传递中P物质（SP）与N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点激动剂D－丝氨酸（D-serine)之间的功能联系。方法：在浅麻大鼠,采用行为学方法,测定甩尾反射潜伏期（TFL）并结合鞘内给药途径观察药物作用。结果：鞘内注射D-serine 1000nmol后1．5分钟,TEL明显缩短;在注射D-serine 10nmol前6分钟鞘内施加SP 0.05nmol,明显增强D-serine 10nmol引起的TEL缩短效应;选择性NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂7－氯犬尿酸1pmol及非选择性PKC抑制剂H－7 10μmol均可阻断这种增强作用。结论：SP可使D－丝氨酸诱发的热痛过敏明显加强,NMDA受体甘氨酸位点及胞内蛋白激酶系统参与了脊髓SP与NMDA受体的相互作用。     

谷氨酸神经细胞毒作用的新途径——谷氨酸/胱氨酸转运体介导机制

谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质 ,与许多神经系统疾病有密切关系。谷氨酸除通过激活谷氨酸受体产生兴奋性神经毒性外 ,还可通过抑制细胞膜上谷氨酸 /胱氨酸转运体的功能产生细胞毒性作用 ,该作用以细胞内谷胱甘肽耗竭和活性氧成分升高为主要特征 ,被称为谷氨酸的氧化毒性 ,对许多神经系统疾病的治疗具有重要意义。     

氯胺酮抗脑缺血-再灌注损伤的作用机制

［摘要］脑缺血 再灌注损伤发病机制复杂，主要涉及兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙超载、缺血 再灌注引起的炎性反应、氧自由基的产生等多个方面。氯胺酮是N 甲基 D门冬氨酸受体非竞争性拮抗药，可同时作用于多种受体系统。体外和动物实验证实，氯胺酮有拮抗兴奋性氨基酸、抗炎、抑制中性粒细胞（PMN）功能、减少氧自由基生成等多种作用，对脑缺血 再灌注损伤有保护作用。     

脑缺血后谷氨酸及其受体介导的神经细胞损伤及相关药物研究进展

脑缺血损伤涉及多种病理过程,其中兴奋性毒性是关键机制之一。谷氨酸是脑内主要的兴奋性递质,谷氨酸及其受体的病理变化是引起兴奋性毒性的重要病理基础。该文综述了脑缺血后谷氨酸异常释放、谷氨酸受体表达变化及受体后信号传导等病理机制,及以上述机制为靶点的药物研究进展。     

基于谷氨酸的治疗方法：以谷氨酸转运系统为靶点

谷氨酸的作用具有双重性，既是体内主要的兴奋性神经递质，又是潜在的内源性神经毒。为探索新的治疗方法．离子型和代谢型谷氨酸受体在多种中枢神经系统疾病中被广泛研究。但关于其转运蛋白或兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters，EAATS）的研究仍不多见。近年来。随着多种EAATS亚型被克隆，研发出选择性转运体抑制剂。这为阐明各亚型转运体在调节细胞外谷氨酸稳态中的具体作用提供了重要的研究工具。     

甘氨酸转运子:由基因敲除揭示的主要药理作用

基因敲除实验揭示了体内高亲和力甘氨酸转运子(GLYT)的功能。研究纯合型敲除小鼠发现,GLYT可能是调节抑制性甘氨酸神经传递的特异性临床靶标。杂合型小鼠的分子及行为学分析揭示,GLYT1抑制剂在治疗某些神经和精神疾病方面的潜力。中枢神经系统(CNS)中的GLYT甘氨酸是CNS脊髓背侧的主要抑制性神经递质。在中枢听觉神经元回路、视觉感觉区及脑干痛觉通路中,作用于特异性士的宁敏感的甘氨酸受体。甘氨酸还参与兴奋性神经传递,可与谷氨酸联合激动作用NMDA受体,结合于经修饰的NMDA受体位点(GSM),这对离子通道开放及受体内化非常重要…     

NMDA受体的作用位点研究

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员,是神经系统发育以及神经毒性的核心。NMDA受体通道大分子上存在着许多独立的结合位点。(1)谷氨酸(Glu)作用位点:Glu作为NMDA受体经典的激动剂,高浓度Glu的作用于NMDA受体识别部位,使细胞膜去极化,离子通道开放;低浓度的Glu则不能使NMDA门控的离子通道打开,需要甘氨酸(Gly)的参与。(2) Gly作用位点:Gly受体和NMDR有相同的分布,并对NMDA受体激活有增强作用。Gly能增加Glu与NMDA识别位点的亲和力,使通道开放频率增加4～6倍。研究表明NMDA受体被Glu激活前,需要Gly的结合,Gly起着NMDA受体协同激动剂的作用。(3)Mg2+作用位点:Mg2+是兴奋性氨基酸受体NMDA非竞争性阻断剂和Ca2+拮抗剂。NMDA受体通道的开放受配体和膜电位的双重控制。在静息态的膜蛋白条件下,Mg2+等镶嵌在通道深部,阻挡胞内外离子交换,这时即使Glu和Gly结合到NMDA受体,Mg2+也会阻断离子的流出。细胞去极化时Mg2+被电场力移开,离子得以流动,Mg2+的抑制作用逐渐减小并消失,故Mg2+是调节NMDA受体的重要位点。(4) Zn2+作用位点:Zn2+可以非竞争性地拮抗NMDA受体的反应。升高Gly的浓度不能翻转Zn2+的抑制作用,表明Zn2+有单独的结合位点。Zn2+对NMDA受体的抑制作用需要两个结合位点参与,其一是高亲和力、非电压依赖性结合位点,其二是低亲和力呈电压依赖性的结合位点。(5)多胺作用位点:多胺对NMDA的电流有多重影响。多胺的增强效应可分为:非Gly依赖性刺激作用(饱和Glu和Gly会引起全细胞电流增加);Gly依赖性刺激作用(在Gly浓度亚饱和的情况下,精胺能增加NMDA受体与Gly的亲和力,对NMDA电流有刺激效应)。多胺的抑制效应也可分为电压依赖性通道抑制作用,以及Glu受体亲和力降低作用。其中,Gly是Glu为开放受体通道所必需的,多胺对通道开放起正性调节作用,而Zn2+和Mg2+则起负性调节作用。此外,这些位点之间还存在着复杂的交互作用,NMDA受体通道是由复杂多样的因子所调节的。NMDA受体是学习记忆相关神经网络中一个相对中心的关键位点,中枢系统中广泛参与学习记忆、突触可塑性、缺血性脑损伤及神经退行性疾病等多种生理病理过程。本文以NMDA受体的作用位点为切入点,阐明NMDA受体的调节作用,以期为神经系统相关疾病的研究提供理论指导。     

NMDA受体亚单位NR2B拮抗剂和神经退行性疾病

NMDA受体过度激活在多种神经退行性疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。虽然NMDA受体拮抗剂在动物模型取得了明显的治疗效果,但严重的副反应限制了这类化合物的临床应用;而NMDA受体NR2B亚单位分布相对集中,选择性NR2B拮抗剂有望成为更安全、有效、副作用低的一类新型药物。该文就近年来国内外NR2B拮抗剂在神经退行性疾病中的研究进展作一综述。     

阿片依赖病理过程中NMDA受体与阿片受体的相互作用及分子机制

阿片依赖的病理生理学基础与机体长期接触阿片类物质后产生的代偿性适应相关。近年来研究发现 ,NMDA受体拮抗剂、抗体和反义核酸能抑制阿片躯体和精神依赖。该文从神经生化和分子生物学角度 ,综述了NMDA受体作用系统与阿片受体作用系统的相互作用以及NMDA受体参与阿片依赖的分子机制 ,并评价了NMDA受体拮抗剂及其他相关物质治疗阿片依赖的应用前景     

兴奋性氨基酸与原癌基因c-fos

<正>兴奋性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)在哺乳动物脑内含量丰富,分布较广泛.它们是大多数兴奋性神经元的递质;同时,它们又与全身代谢及维持细胞内外的水和离子的分布相关,是中间代谢物.EAA的代谢紊乱或过量EAA在神经组织中的积聚可通过兴奋性毒性作用引起脑组织损伤.哺乳动物脑内至少有五种EAA受体类型:N-甲基右旋天冬氨酸(NMDA)型、a-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)型、海人藻酸(KA)型、L-AP_4型及亲代谢型.     

NMDA受体在痛敏与阿片类药依赖和耐受中的作用

近来阿片类药的镇痛与成瘾机制的研究进展非常迅速,多种受体及相应配体参与阿片类药的镇痛和成瘾.NMDA受体在体内参与许多复杂的生理和病理机制.近年实验研究表明NMDA受体除参与学习和记忆,突触的可塑性,缺血缺氧导致的兴奋性作用等外,也参与镇痛的调制和阿片类药依赖与耐受的形成.     

兴奋性氨基酸及其受体在缺氧缺血性脑损伤中的作用

兴奋性氨基酸(Excitatory amino acid，EAA)主要指谷氨酸(Glutamate，Glu)和天门冬氨酸(Aspartic acid，Asp)，是中枢神经系统中兴奋性突触的主要神经递质。大量研究证实谷氨酸不仅具有营养神经、促使神经元生长发育及轴突生长等重要生理作用，同时也是一种神经毒素，在缺氧缺血性脑损伤(Hypoxia—ischemia brain damage，HIBD)中发挥重要作用。近十多年来对兴奋性氨基酸及其受体方面的研究取得很大进展．尤其在20世纪90年代以来随着EAA受体分子生物学研究的不断深入．对EAA的毒性作用也有了进一步的了解。