HOX基因与急性髓系白血病相关性的研究进展

近年研究发现,同源盒（homeobox,HOX）基因参与造血干／祖细胞的增殖、分化、成熟等过程。HOX基因的表达与急性髓系白血病（AML）的发生密切相关,多数HOX基因能促进造血祖细胞增殖并抑制其分化,但其在AML发生中的具体作用机制尚未完全明了。本文就HOX基因在AML中的表达情况及其促进AML形成的可能机制进行综述。     

高通量测序技术筛查单基因隐性遗传病

目的探讨用高通量测序技术筛查新生儿单基因隐性遗传病,评估其用于孕前筛查或产前诊断的可行性。方法用目标基因筛选和高通量测序分析法分别对非孕妇的血液基因组DNA和孕妇的血浆游离DNA样本进行400多种遗传病相关基因的全面筛查分析。结果用高通量测序技术成功地在非孕妇的血液中检测出相关的致病基因,并在疑似地中海贫血患者的基因组中发现了导致地中海贫血症的致病突变基因HBB(chr11:5246595 C/G);成功地从孕妇血浆游离DNA检测出来自胎儿的遗传病相关致病基因突变,平均每个样本中有1~4个突变,基因型为杂合型。结论高通量测序技术可用于隐性基因携带者的孕前筛查及产前诊断。     

CEBPA基因突变和表达异常在急性髓系白血病中的作用研究

CCAAT增强子结合蛋白A(CEBPA)基因及其编码的转录因子CCAAT增强子结合蛋白α(C/EBPα)通过促进造血干/祖细胞向粒系分化并抑制细胞增殖,在造血系统早期分化过程中起重要作用。CEBPA基因的突变及其在转录、翻译及翻译后水平受到的异常调控可引起C/EBPα蛋白结构或表达异常,导致粒系分化成熟障碍、不成熟粒系前体细胞异常增殖,是急性髓性白血病(AML)的重要发病机制。CEBPA基因突变和表达异常调节对AML患者的预后有重要影响,并可作为诱导分化治疗的靶点。本文就CEBPA基因突变与AML、C/EBPα蛋白表达调控异常与AML及C/EBPα蛋白与靶向治疗进行综述。     

“解码”癌症基因

美国科学家首次从1例急性髓性白血病（AML）患者提供的细胞中，通过全基因组测序的方法发现lO个与AML发生、进展相关的突变基因。这些基因以前未被其他基因研究发现。研究者推荐对其他癌症患者也采用类似的研究方法，可能在癌症致病机制等方面取得成果。相关论文发表在《自然》杂志（Nature2008，456：66）上。     

基于高通量测序技术的急性髓系白血病患者的基因突变谱和预后分析

目的:探讨急性髓系白血病(AML)患者的基因突变谱及其预后意义。方法:回顾性分析2014年3月至2018年4月于本院采用高通量测序技术(HTS)行基因突变检测的93例初治AML患者的临床资料,描述突变基因的分布情况并对中危组(IR-AML)患者进行预后分析。结果:93例AML患者中有88.17%至少发生1个基因突变,多基因突变(≥2)模式很常见,达53.76%。突变频率大于10%的8个基因为CEBPA、ASXL1、TET2、NRAS、FLT3-ITD、NPM1、IDH2、DNMT3A,其中CEBPA突变频率最高,达20.4%。遗传交互作用分析确定了经常共同出现的重叠突变模式。分析发现,IDH1/2与NPM1,ASXL1与U2AF1,FLT3与NPM1经常共同出现(P<0.05)。在突变基因与57例IR-AML患者预后的分析中发现,IDH2突变与总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)不良预后相关(P<0.05)。IR-AML患者预后分析显示,年龄≥50岁、WBC>100×10⁹/L、初诊时存在贫血、CD22⁺是OS的独立危险因素。年龄≥50岁、WBC>100×10⁹/L、初诊时存在贫血、CD34⁺、IDH2突变是PFS的独立危险因素,2个疗程诱导后达CR则是PFS的独立有利因素。结论:突变基因之间存在共现的突变模式。IDH2基因突变与不良预后相关,是具有很大潜力成为建立IR-AML风险分层模型的分子。基于HTS的基因检测有助于从分子学层面揭示AML发病机制,对AML患者预后判断具有重要意义。     

急性粒-单核及单核细胞白血病研究进展

急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)和急性单核细胞白血病(AMoL)分属于FAB分类的M4和M5亚型,它们无论在临床表现、细胞形态还是细胞遗传学方面都存在很多相似之处,传统的治疗方案相同.但即使是同一亚型病人对相同治疗方案的反应也存在很大差异,促使研究者寻找更为精确的诊断、预后标准.不断积累的现代细胞遗传学和分子遗传学知识使得对AML的认识深入到基因水平.染色体畸变、融合基因、基因异常表达、单核苷酸多态性、启动子甲基化、组蛋白乙酰化等分子事件在AML病例中频频出现,提示AML的本质是涉及造血干/祖细胞增殖、分化、凋亡的基因失活或功能改变.运用分子生物学技术已经发现不少与AML治疗、预后相关的靶点基因.从分子遗传学水平重新细分AML亚型并依据不同的发病机制对症下药是未来AML治疗学的发展趋势.     

急性髓细胞白血病基因突变研究现状及展望

急性髓细胞白血病(AML)是一组高度异质性的克隆性疾患,具有独特的细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学及分子遗传学特征.一些重现性基因突变已被证实是AML诊断分型、危险分层及评估预后的重要因素,并且一些针对突变基因的特异性靶向药物也逐渐进入临床研究.笔者根据目前AML的相关研究进展,对一些与AML预后相关的基因突变进行总结,旨在为理解和探索AML的发病机制拓宽思路.     

AML1-ETO9a异构体及AML1-ETO融合基因在(t8;21)急性髓系白血病中的致病机制及临床意义研究进展

t(8;21)染色体易位是急性髓系白血病(AML)中常见的核型异常之一,易位形成的AML1-ETO融合基因及表达生成的蛋白在AML的发病中起着重要作用。AML1-ETO主要通过多种途径影响造血干细胞正常分化,在协同打击共同作用下导致白血病的发生。AML1-ETO9a(简称AE9a)是AML1-ETO的异构体之一,单独表达时即可导致白血病,与AML1-ETO共表达时致白血病能力更强。研究AE9a致白血病机制有助于进一步理解t(8;21)相关AML的发病机制,进而提供新的治疗思路和方法。本文就AE9a异构体与AML1-ETO基因在t(8;21)相关AML的致病机制及其临床意义作一综述。     

AML1-ETO融合基因和白血病

许多急性髓系白血病(AML)是由于造血祖细胞染色体平衡易位而形成具有增殖优势的白血病细胞克隆,AML中最常见的t(8;21)(q222;q22)易位所涉及的野生型AML1、ETO基因对维持正常造血至关重要,而易位所产生的AML1-ETO融合基因则干扰正常造血细胞增殖与分化,并诱导白血病发生,同时也为诊断及治疗含有该融合基因的白血病提供了靶点.     

AML1-ETO融合蛋白致细胞转化的分子机制

急性髓系白血病(AML)-M2b通过其特征性染色体易位t(8；21)而致AML1-ETO融合蛋白，该融合蛋白主要通过抑制AML1靶基因的活化致细胞转化，它除竞争性地抑制AML1靶基因的活化外，还通过募集核共抑制复合物主动地抑制AML1靶基因的基础转录。此外，它还通过蛋白-蛋白相互作用影响非AML1靶基因的功能，干扰细胞正常的增殖与分化而致细胞转化。AML1-ETO融合蛋白的转化潜力是有限的，白血病的发病除了它外尚需其它基因突变事件的参与。     

一例AML-M2患者初发和缓解期转录组测序SNV结果比较分析

本研究旨在进一步阐明急性髓系白血病的发病机制,筛选新的肿瘤特异性突变。利用高通量测序的方法对1例初诊的部分分化型急性髓系白血病（AML-M2）患者发病期及缓解期外周血样本进行转录组测序,通过对初诊时和缓解后表达基因的比较,筛选可能与白血病发生相关的单核苷酸变异（SNV）。结果表明：Reads在基因上分布均匀,覆盖完整,检测到大部分基因的表达。通过对SNV的筛选,共检测到29881个基因突变,包括28113个种系突变和752个体突变,其中编码区获得性突变11个（P〈0．05）,包括ZRSR1、MLXIP、TLN1、LAP3、HK3。结论：高通量测序作为一种无偏的检测基因突变的新方法,可以发现肿瘤相关新突变。MLXIP可能是AMLM2新的分子标志物。     

AML1-ETO融合蛋白致细胞转化的分子机制

急性髓系白血病(AML)-M2b通过其特征性染色体易位t(8;21)而致AML1-ETO融合蛋白,该融合蛋白主要通过抑制AML1靶基因的活化致细胞转化,它除竞争性地抑制AML1靶基因的活化外,还通过募集核共抑制复合物主动地抑制AML1靶基因的基础转录。此外,它还通过蛋白-蛋白相互作用影响非AML-1靶基因的功能,干扰细胞正常的增殖与分化而致细胞转化。AML-1-ETO融合蛋白的转化潜力是有限的,白血病的发病除了它外尚需其它基因突变事件的参与。     

高通量测序在FLT3-ITD阳性急性髓细胞白血病患者中的应用

目的:探讨高通量测序在FLT3基因ITD突变含量较低及存在多条ITD突变的初诊急性髓细胞白血病(AML)患者ITD序列分析中的应用,并分析ITD突变特点。方法:采用聚合酶链反应(PCR)扩增23例FLT3-ITD阳性AML患者FLT3基因,应用毛细管电泳法分析FLT3基因ITD突变,然后用带有不同序列标签的PCR引物再次扩增上述患者FLT3基因,应用illumina Miseq二代测序仪分析扩增产物,并将测序结果与UCSC数据库比对。结果:23例AML患者毛细管电泳检测显示,17例患者为1条ITD插入突变,3例患者为2条ITD插入突变,3例患者为3条ITD插入突变。高通量测序共检测到的33条ITD中17条ITD插入序列为FLT3野生型完全重复,16条ITD为野生型部分重复。1例伴多条ITD患者同一插入长度存在两种ITD序列,另外1例伴有2条ITD为同一ITD插入位点。ITD插入序列发生在p.Y572位至p.L602位之间,所有患者ITD均覆盖p.V592-p.E598之间的一个或多个氨基酸。结论:Illumina Miseq二代测序仪可灵敏、准确地分析FLT3-ITD序列,FLT3-ITD序列特征变化较大但突变热点区域较为集中。     

老年急性髓样白血病的治疗进展

急性髓样白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种血液系统恶性疾病,其特征是髓系前体的克隆性扩增,在参与自我更新、增殖和分化的过程中获得遗传异常。AML在老年群体中发病率更高,预后更差。目前,对于AML发病机制的研究取得了长足进展,但由于老年患者对化疗耐受力差,治疗选择常受限。近年来,针对AML的新疗法逐渐被开发,老年AML的治疗方案逐渐增多,包括对细胞毒性化学疗法、表观遗传靶向药物以及免疫疗法等。同时,不同作用机制药物的联合应用也不断被探索,老年AML患者的治疗及预后有望得到改善。     

TET2单核苷酸多态性位点I1762V在急性髓系白血病患者中的临床及预后意义

目的:探讨TET2单核苷酸多态性（SNP）位点I1762V在急性髓系白血病（AML）患者中的临床意义及其对预后的影响。方法:采用高通量测序方法,对2016年7月至2019年12月于河南省肿瘤医院血液科就诊的413例AML患者骨髓样本中的58种血液肿瘤相关基因进行靶向测序。统计TET2 SNP位点I1762V的检出情况,...     

粒系集落刺激因子对急性髓系白血病原代细胞mdr1基因表达的调节作用

研究多药耐药基因(mdr 1)与急性髓系白血病(AML)细胞分化之间的关系。采用常规分离白血病细胞,体外培养7天,然后通过形态学、细胞化学、细胞功能(NBT)、细胞免疫化学(APAAP)和逆转录.聚合酶链反应(RT-PCR)及MTT技术观察了细胞分化和mdr1表达变化以及AML细胞对柔红霉素敏感性反应。结果表明,AML细胞分化成熟后mdr1表达水平下降,并且随mdr1水平下降,AML细胞对柔红霉素敏感性增加。结论提示,AML细胞分化与mdr1之间有密切的内在联系,利用分化诱导剂粒系集落刺激因子从基因水平逆转白血病耐药是一种行之有效的方法。     

急性髓系白血病血清学预后不良标志的研究进展

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种高度异质性和克隆性的造血干细胞疾病,目前与AML细胞恶性增殖及预后相关的各种分子标志物日益受到重视.由于血清检测误差小,操作过程简单,便于临床应用,因此可作为AML临床预后判断的可靠方法.本文从细胞分子、突变基因标志、趋化因子及其受体三方面总结了近年来新发现的AML血清学相关预后不良指标及研究进展.     

肿瘤自动化高通量测序实验室平面及暖通系统设计探讨

高通量测序技术是肿瘤基因检测的重要技术手段,而合理的高通量测序实验室平面及暖通系统设计是检测结果质量保证的重要前提条件。随着自动化技术在高通量测序实验操作流程中的应用,实验室平面及暖通设计也会发生调整。本文对基于多重PCR建库技术的肿瘤自动化高通量测序实验室平面及暖通系统设计改进进行了探讨,为临床合理有效开展肿瘤高通量测序检测项目提供参考。     

高通量测序在中草药研究中的应用

高通量测序技术,也被称为“下一代”测序技术,它能够一次对几十万到数百万条分子同时进行测序,是对传统测序的一次革命性改变,具有里程碑式的意义［1］。高通量测序经过数年的发展,已经成为一项较为成熟的研究手段,在转录组测序,基因甲基化,宏基因测序,基因组拼接,micro‐RNA 测序等方面极大地促进了中草药基因的研究发展,对传统中草药进行高通量测序研究,可以从整体水平上了解目标物种的功能基因概况,明确活性成分的代谢通路,为中草药研究奠定分子生物学基础,为传统中草药理论提供现代生物学阐释。本文对高通量测序技术在中草药研究中的应用综述如下。     

AML1—ETO融合基因和白血病

许多急性髓系白血病（AML）是由于造血祖细胞染色体平衡易位而形成具有增殖优势的白血病细胞克隆,AML中最常见的t(8;21)(q22;q22)易位所涉及的野生型AML1、ETO基因对维持正常造血至关重要,而且位所产生的AML1-ETO融合基因则干扰正常造血细胞增殖与分化,并诱导白血病发生,同时也为诊断及治疗含有该融合基因的白血病提供了靶点。