颅骨锁骨发育不良综合征和RUNX2的研究进展

颅骨锁骨发育不良综合征(CCD)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,其致病基因为成骨细胞特异性转录因子2基因(RUNX2).随着高通量测序技术的广泛应用,越来越多CCD患者携带的RUNX2基因突变被发现,但是仅仅依靠高通量测序手段还远不能帮助人们了解RUNX2基因突变的致病机制.文章对RUNX2的结构、RUNX2在骨形...     

一个颅骨锁骨发育不全家系的临床表型及遗传学分析

目的探讨一个疑似颅骨锁骨发育不全(cleidocranial dysplasia, CCD)家系的临床特征和遗传学病因, 为遗传咨询和产前诊断提供依据。方法收集8名家系成员的临床信息以及其中6人的外周血样, 提取DNA。对先证者以及其他3位患病成员进行全外显子组测序, 针对候选变异, 在其他2位成员中进行Sanger测序验证。结果该家系4代共22人, 其中8人患病, 测序检测提示先证者携带RUNX2基因[NM₀01024630:c.1268₁277del(p.P425Afs*56)]致病变异, 遗传自母亲, 其他5名患病个体均携带该变异, 而健康成员则未见相同的变异, 基因型与表型存在共分离。结论 RUNX2基因c.1268₁277del(p.P425Afs*56)变异可能是该CCD家系的遗传学病因, 为临床诊治和产前诊断提供了依据。     

微阵列基因组杂交技术在22q11．21微缺失家系中的应用研究

目的了解反复孕育严重先天性心脏病儿、胎儿父亲患有原发性甲状旁腺功能低下家系的基因组拷贝数变化,确定其发病的遗传学原因。方法对常规染色体核型分析未见异常的法洛氏四联症胎儿及其整个家系中的7人采用微阵列基因组杂交（array—based comparative genomic hybridization,array—CGH）技术进行基因组拷贝数变化的检测分析（copy number variations,CNVs）。结果经过array—CGH分析,在胎儿及其父亲的22q11．21均发现存在2．52Mb的致病性缺失片段,位于18,919,942—21,440,514区段。家系中其他成员未发现同样的片段异常。结论22q11．21微缺失是导致其父亲患原发性甲状旁腺功能减退的遗传学原因,也是该家系多次孕育严重先天性心脏病患儿的原因,同时表明22q11．21微缺失表型多样,临床症状差异大。array—CGH是一种高通量、高分辨率及高准确性的遗传学分析技术,能够发现染色体片段上的亚微结构异常,是临床遗传学研究的重要工具。     

一例22q12.1-q13.3重复患儿的遗传学分析

目的对1例先天性心脏病合并腭裂等畸形的新生儿进行遗传学分析。方法应用常规G带对患儿及其父母外周血染色体进行核型分析,用低深度全基因组高通量测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)对患儿及其父母进行拷贝数变异(copy number variants,CNVs)分析。结果患儿核型为46,X,add(Y)(q11.23),Y染色体长臂存在不明来源的染色体片段,CNV-seq结果为seq[hg19]22q12.1q13.3(29520001~51180000)×3。父母核型及CNV-seq结果均正常。结论患儿Y染色体上的不明来源染色体片段为22q12.1-q13.3重复区域,属新发变异,患儿异常表型为其所导致。CNV-Seq与核型分析技术相互补充,明确诊断,为遗传咨询提供精准指导。     

一例主动脉狭窄伴拇指缺如患儿的遗传学诊断CSCD

目的分析1例主动脉狭窄伴拇指缺如患儿的发病机制,为遗传咨询提供依据。方法用常规G显带分析患儿及其父母的外周血染色体核型,用微阵列比较基因组杂交（array comparative genomic hybridization,aCGH）技术对患儿及其父母进行染色体片段重复／缺失的分析。结果G显带分析结果显示患儿及其父母染色体核型未见异常。aCGH检测结果显示患儿2q22．3-q23．3区存在5．86Mb的杂合缺失,其父母未检测到染色体微重复／微缺失。结论患儿2q22．3-q23．3缺失为新发突变,诊断为2q23．1微缺失综合征,MBD5基因可能是该综合征的关键基因。     

一例MEF2C缺失变异相关的5q14.3微缺失综合征的遗传学分析CSCD

目的对1例热性惊厥患儿及其父母进行相关基因检测,分析其可能的致病原因和遗传学特征。方法抽取患儿外周静脉血4 mL分别行染色体核型分析以及FMR1基因的变异检测,同时留取患儿及父母外周静脉血各2 mL予神经系统panel针对性进行基因检测和分析,对发育迟缓、智力障碍、语言发育迟缓、癫痫及特殊面容相关基因进行特异性捕获、测序。结果患儿常规染色体核型分析(400条带)显示核型无异常。检测范围内FMR1基因CGG重复序列区域未见异常扩增。基因测序显示患儿MEF2C基因(chr5:88027545)存在c.864+1delG杂合变异,为调控区域的剪切变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。患儿父母该位点均未检测到变异,提示患儿MEF2C基因变异为新发变异(de novo)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异标准与指南,MEF2C基因c.864+1delG变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2)。结论MEF2C基因是染色体5q14.3缺失综合征的致病关键基因,为常染色体显性遗传方式。患儿染色体5q14.3区段MEF2C基因c.864+1delG变异可能为患儿热性惊厥的原因。     

颅骨锁骨发育不良患者骨特异性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的水平：1例报告

背景：骨特异性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶与骨骼的发育密切相关。 目的：观察颅骨锁骨发育不良患者骨特异性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的变化。 方法：收集1例颅骨锁骨发育不良患者临床资料,利用全颌曲面断层片检查全面了解患者的颌骨发育情况;详细进行口腔检查,记录恒牙萌出及乳牙迟萌以及埋伏牙、多生牙等;综合临床资料和实验室检查确定临床诊断,并检测患者骨特异性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的变化。 结果与结论：该患者有锁骨发育不良、囟门未闭合以及多生牙、埋伏牙等颅骨锁骨发育不良的典型症状,可诊断为颅骨锁骨发育不良,但患者染色体无异常。实验室检查发现患者的骨特异性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶均增高,提示颅骨锁骨发育不良患者可能伴有抗酒石酸酸性磷酸酶基因的变异。     

散发性颅骨锁骨发育不全2例的临床表型及基因变异分析

目的探讨2例散发性颅骨锁骨发育不全(CCD)的临床表型及基因诊断。方法回顾性分析分别在2021年12月16日与2021年12月9日收治于郑州大学第三附属医院的2例CCD的临床资料, 并对其进行全外显子组测序(WES)、染色体微阵列分析及拷贝数变异测序。结果胎儿1的产前表型主要包括胎儿颅骨钙化差、顶枕部膨隆、颅骨受压变形、鼻骨缺失等, 患儿2在婴幼儿期的表现包括前囟门闭合延迟、反复呼吸道感染、体格发育落后等, 影像学提示锁骨发育不全。WES测序发现二者分别携带RUNX2基因c.911₉14delinsTTT杂合变异和c.1008delT杂合变异, 均为新发变异。结论胎儿锁骨发育不全、颅骨钙化不足、鼻骨缺失是CCD患儿主要的产前超声表现。对于体格发育落后、反复呼吸道感染, 锁骨发育不全的婴幼儿也应警惕本病, 并通过遗传学检测协助诊断。RUNX 2基因的c.911₉14delinsTTT和c.1008del致病变异的发现扩展了RUNX2基因的变异谱, 为患儿家庭的遗传咨询和产前诊断奠定了基础。     

两例合并3q微缺失的先天性心脏病胎儿的遗传学分析CSCD

目的明确2例先天性心脏病（congenital heart disease,CHD）胎儿的基因组拷贝数变异（copy number variations,CNVs）的性质,探讨3q微缺失与cHD的关系。方法提取CHD胎儿脐带组织的DNA,用全基因组低覆盖度测序检测其CNVs。结果2例CHD胎儿均携带3q微缺失。病例1表现为室间隔缺损、唇腭裂,携带3q29区1．66Mb的缺失,涉及3q29微缺失综合征的所有关键基因。病例2表现为主动脉骑跨、室间隔缺损,携带3q28区240kb的缺失,未发现明确与该片段相关的致病信息。结论3q29微缺失可能导致CHD、唇腭裂等多发畸形。全基因组低覆盖度测序可用于检测CNVs。     

一例表现为主动脉瓣狭窄的非典型Williams-Beuren综合征患儿的遗传学诊断及分析

目的对1例主动脉瓣狭窄的患儿进行遗传学诊断,分析其发病机制。方法采用常规G显带染色体分析、微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,aCGH)及多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)技术分析患儿及其父母的染色体核型和基因组拷贝数变异。结果患儿及其父母的外周血染色体核型均未见异常。aCGH检测显示患儿7q11.23区存在278 kb杂合缺失,与Williams-Beuren综合征(Williams-Beuren syndrome,WBS)关键区部分重叠,涉及WBS的关键致病基因之一ELN。MLPA检测证实患儿存在上述缺失,患儿父母未发现染色体微重复/微缺失。结论患儿7q11.23区杂合缺失为新发突变。ELN基因单倍剂量不足可能是其发生主动脉瓣狭窄的原因,诊断为非典型WBS。     

Apparent cleidocranial dysplasia associated with abnormalities of 8q22 in three individuals

Cleidocranial dysplasia is an autosomal dominant, generalised skeletal disorder characterised by variable clavicular hypoplasia, frontal bossing, multiple Wormian bones, and delayed eruption of the teeth. The gene locus for this syndrome has not yet been assigned. Three individuals with manifestations of cleidocranial dysplasia associated with rearrangements of chromosome 8q22 are described. The evidence presented suggests that the gene for cleidocranial dysplasia may be located on chromosome 8q in humans in a region showing homology to mouse chromosome 3. © 1992 Wiley-Liss, Inc.     

Histological examination and clinical evaluation of the jawbone of an adult patient with cleidocranial dysplasia: a case report

Objectives: Cleidocranial dysplasia (CCD) is a rare congenital malformation syndrome, inherited autosomal-dominantly. During a course of treatment including surgical, implantological and restorative procedures, an opportunity arose to histologically examine biopsies of the maxilla and mandible of a CCD patient 47 years of age. Case report: The aim of this case report is to present the results of the histological evaluation of the alveolar bone and the surgical pretreatment for and placement of six implants each in the maxilla and the mandible. The implants were inserted in a minimally invasive procedure using 3D template guidance. Following uneventful healing of the implants, ceramically veneered bridges were cemented on individual titanium abutments. Since the patient had not received orthodontic treatment in childhood-which would have been the treatment modality of choice-this implantological and prosthodontic approach was necessary. Biopsies were taken from the maxilla and the mandible before placing the implants. Histological evaluation showed bone with strong, coarsely interconnecting trabeculae, especially in the maxilla. Both the bone and the gingiva otherwise exhibited a normal structure without pathological features or anomalies. Conclusion: The clinical parameters and histological evaluation of this one clinical case suggest that the concepts familiar from general oral implantology in terms of surgical and prosthetic procedures can be adopted for older patients with CCD.     

两个新RUNX2基因突变引起家族性锁骨颅骨发育不全

目的 探讨RUNX2基因突变在锁骨颅骨发育不全病因研究中的意义及两个中国家族性锁骨颅骨发育不全家系发病的分子机制.方法 提取收集到的2个锁骨颅骨发育不全家系中4例患者和4名家系健康成员、102名无关正常对照外周血基因组DNA,应用PCR扩增产物双向直接测序方法 检测RUNX2基因第1～7外显子及相邻侧翼区的DNA序列,测序结果 与RUNX2基因正常序列对比分析.对发现的突变位点用酶切方法 证实.结果 测序结果 发现一家系中两例父子患者的RUNX2基因第1外显子发生错义突变c.346T＞A(W116R),该错义突变通过Bsr Ⅰ限制性内切酶对PCR扩增产物行酶切分析得到进一步确认.另一家系中两例患者的RUNX2基因第3外显子发生无义突变c.610A＞T(K204X).在两个家系中的正常家系成员和无关正常对照RUNX2基因DNA序列中没有发现上述突变.结论 通过RUNX2基因,检测在中国人群中发现两个RUNX2基因新致病突变,扩展了遗传性锁骨颅骨发育不全的基因突变谱,对阐明该病发病机制及其基因诊断和遗传咨询有重要意义.     

Pericentric inversion of chromosome 6 in a patient with cleidocranial dysplasia

We describe a male patient with a pericentric inversion of chromosome 6 and classic cleidocranial dysplasia (CCD), mild to moderate mental retardation, hearing deficiency, and unusual facial appearance. We conclude that there is a causal relationship between the chromosomal disorder and the CCD. © 1993 Wiley-Liss, Inc.