乳康口服液的急性毒性试验研究

目的观察乳康口服液的急性毒性,为临床安全用药提供科学依据。方法应用乳康口服液进行小鼠灌胃和腹腔注射急性毒性试验。结果小鼠灌胃乳康口服液最大耐受量（MTD）〉40mg.kg-1,日MTD〉120mg.kg-1,相当于人体用药日剂量的200倍;小鼠腹腔注射MTD〉25mg.kg-1,日MTD〉75mg.kg-1,相当于人体用药日剂量的125倍。结论乳康口服液用药安全范围较宽,无毒性作用。     

盐酸伊立替康脂质体临床前药代动力学、耐受性和药效学研究

目的:研究盐酸伊立替康脂质体与盐酸伊立替康注射液相比,在药代动力学、毒理学和药效方面的改善程度。方法:考察盐酸伊立替康注射液和盐酸伊立替康脂质体分别以1 mg·kg-1经静脉给药在Beagle犬体内的药代动力学;经静脉注射给药对昆明小鼠的最大耐受量(MTD);对裸鼠皮下接种人结肠癌HT-29、人胃癌NCI-N87移植瘤的抑制作用,通过各组药代动力学参数、MTD和相对肿瘤体积的动态变化比较其改善程度。结果:盐酸伊立替康注射液和脂质体在犬体内的t1/2分别为1.50和9.83 h;脂质体的AUC0～t为注射液的95倍;MTD分别为80和160 mg·kg-1;对HT-29和NCI-N87移植瘤模型的最高抑制率分别为54.2%,97.3%和55.4%,98.5%,且给予5 mg·kg-1脂质体的疗效与50 mg·kg-1注射液相当。结论:盐酸伊立替康脂质体在药代动力学、毒理学和对HT-29,NCI-N87的疗效方面明显优于注射液。     

喜炎平注射液在Beagle犬的急性毒性和长期毒性研究

目的对喜炎平注射液进行上市后的安全性再评价。方法给Beagle犬静脉输注喜炎平注射液,急性毒性:分为阴性对照组(n=2)及4个剂量(10,30,100,300 mg.kg-1)给药组(n=4);长期毒性:分为阴性对照组(n=6)及3个剂量(15,75,300 mg.kg-1)给药组(n=6)。结果急性毒性研究中各剂量组动物未见死亡。长期毒性研究中,Beagle犬出现了一过性呕吐、腹泻和注射部位的轻微病变。结论 Beagle犬对喜炎平注射液的最大耐受量为300 mg.kg-1。喜炎平注射液对Beagle犬的主要不良反应为胃肠道反应和注射部位反应。     

注射用紫杉醇(清蛋白结合型)抗肿瘤作用

目的比较自研注射用紫杉醇(清蛋白结合型,PAB)与原研注射用紫杉醇(清蛋白结合型,Abraxane)的体内抗肿瘤作用。方法建立小鼠H22、Lewis和RM-1肿瘤模型,荷瘤小鼠分别静脉注射13.4,20.0,30.0,45.0 mg·kg-1剂量的PAB和20.0和(或)30.0 mg·kg-1剂量的Abraxane,比较给药后PAB组与Abraxane组的抗肿瘤作用。结果 PAB13.4,20.0,30.0,45.0 mg·kg-1剂量组均能显著抑制H22肿瘤生长,PAB 20.0 mg·kg-1剂量组与等剂量的Abraxane组比较对H22肿瘤地抑制作用差异无统计学意义。PAB 20.0,30.0,45.0 mg·kg-1剂量组可剂量依赖性地抑制Lewis和RM-1肿瘤生长,PAB和Abraxane对C57雌性荷瘤小鼠的最大无毒剂量均为20.0 mg·kg-1。PAB各剂量组与等剂量的Abraxane组比较,对RM-1和Lewis肿瘤生长的抑制作用和对荷瘤小鼠的毒性均差异无统计学意义。结论相同给药剂量下,PAB的体内抗肿瘤作用和毒性与原研品Abraxane相同。     

盐酸氯雷他定一般药理学及毒理学实验研究

目的观察盐酸氯雷他定的一般药理试验及急性毒性试验,以证明其安全性。方法采用多计量盐酸氯雷他定对不同动物进行一般药理学及毒理学试验。结果小鼠灌胃给予5mgkg-1、10mgkg-1和20mgkg-1盐酸氯雷他定对小鼠的自主活动和给予阈下催眠剂量戊巴比妥钠的小鼠入睡的数目均无明显影响。十二指肠给予1.5mgkg-1、3.0mgkg-1和6.0mgkg-1盐酸氯雷他定对麻醉猫的心血管和呼吸系统亦无明显影响。小鼠灌胃给予盐酸氯雷他定,LD50=1373.85mg.kg-1(95%可信限1114.61～1646.66mg.kg-1);小鼠腹腔注射给盐酸氯雷他定,LD50=527.96mg.kg-1(95%可信限446.22～625.29mg.kg-1)。     

两种一氧化氮合酶抑制剂的急性毒性及对海洛因依赖性小鼠戒断综合征的作用

目的··:研究一氧化氮合酶抑制剂NAME和NABE的急性毒性对海洛因依赖小鼠的戒断症状的治疗作用并测定体内一氧化氮 (NO )的含量。方法·· :用NAME和NABE1000mg.kg-1 经灌胃及37.5mg.kg-1 静脉注射给药进行急性毒性实验 ;采用海洛因递增法形成小鼠依赖模型 (海洛因剂量从10mg.kg-1增至50mg.kg-1) ,皮下注射给药4.5d ,采用上述小鼠模型 ,观察NAME及NABE对海洛因依赖小鼠戒断综合征的治疗效果。结果··:NAME和NABE在尾静脉注射37.5mg.kg-1 及灌胃1000mg.kg-1 剂量下未见明显急性毒性 ;NAME16mg.kg-1 、8mg.kg-1 剂量组可明显延长戒断小鼠跳跃潜伏期 ,减少小鼠的戒断跳跃反应数 ,且抑制其腹泻症状 ,而NAME4mg.kg-1剂量组及NABE8mg.kg-1剂量组除对小鼠戒断反应的个别指标有影响外 ,其余作用均不明显 ;NAME对胸腺有一定的保护作用。NAME及NABE减轻海洛因依赖小鼠血液NO水平明显降低。结论··:NAME及NABE毒性均较小 ,NAME减轻海洛因依赖小鼠戒断反应的作用较为明显     

心力丸的毒性试验研究

目的 观察心力丸对小鼠的最大耐受量(Maximal tolerance dose,MTD)和大鼠的长期毒性作用,为临床安全用药提供参考依据.方法 (1)最大耐受量的测定采用心力丸以最大剂量单次灌胃,观察给药后小鼠所产生的急性毒性反应和死亡情况.(2)长期毒性试验观察3个剂量组(0.4、0.2、0.1 g·kg-1·d-1)每天灌胃1次,每周给药6 d,连续给药3个月对大鼠产生的毒性反应.结果 (1)按40 ml/kg灌胃16%的心力丸混悬液,未见异常情况.(2)连续给药3个月各组动物一般状况无明显异常.结论 (1)心力丸的最大耐受量大于6.4 g/kg,是临床日用量的1600倍.(2)心力丸在0.4 g·kg-1·d-1,相当于临床最大日用量的100倍以下剂量是安全的.     

藤甲酰苷的急性毒性、遗传毒性和生殖毒性

目的研究藤甲酰苷的急性毒性、遗传毒性和大鼠Ⅱ阶段的生殖毒性。方法急性毒性实验采用Bliss法,通过300、250、100、50、25 mg·kg-1五个剂量组测定昆明小鼠半数致死量;遗传毒性设置Ames实验和微核实验,其中Ames实验采用平板掺入法,设置500、100、20、4、0.8μg五个剂量组,小鼠微核试验设65、32.5、16.25 mg·kg-1三个剂量组;生殖毒性实验通过43、8.7、4.35 mg·kg-1三个剂量组考察大鼠致畸情况。结果藤甲酰苷对小鼠半数致死量为129.77 mg·kg-1,其95%可信限为93.289¹79.38 mg·kg-1;Ames实验中受试物各剂量组回变菌落数均未超过生理盐水组2倍,且无剂量-反应关系;微核试验与生理盐水组之间无显著差异,结果均为阴性;致畸实验与生理盐水组相比,8.7和4.35 mg·kg-1剂量组对大鼠的胚胎形成、胎鼠的发育、骨骼及内脏无明显影响(P>0.05),43 mg·kg-1剂量组有显著差异(P<0.05)。结论藤甲酰苷属中等毒性化合物,在本实验剂量范围内藤甲酰苷不具有遗传毒性。8.7和4.35 mg·kg-1剂量组无致畸胎毒性,而43 mg·kg-1剂量组有一定的致畸毒性。     

何首乌不同组分对小鼠急性毒性试验比较研究

目的比较何首乌全组分、水提组分、醇提组分对小鼠急性毒性的影响,进行何首乌药材的急性毒性观察与评价。方法分别制备何首乌全组分、水提组分、醇提组分,按照经典小鼠急性毒性试验方法测定何首乌不同组分小鼠口服半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）、最大给药量（MLD）,连续观察14天,观察其急性毒性症状谱,记录累积死亡数及小鼠体重变化。结果何首乌不同组分对小鼠急性毒性强度为：全组分〉醇提组分〉水提组分。何首乌全组分、水提组分、醇提组分无法作出LD50,MTD试验结果按含生药量计算分别为20.0 g.kg-1.d-1、98.4 g.kg-1.d-1和78.0g.kg-1.d-1,分别相当于临床70 kg人每公斤体重日用量的116.7倍、574.0倍和455.0倍。主要毒性症状是腹泻、怠动、毛色不华。结论何首乌药材具有一定的毒性,与文献记载相符。其不同组分中化学成分是决定其毒性强度不同的物质基础,通过何首乌不同组分小鼠急性毒性试验比较研究,有利于进行何首乌药材系统的毒性研究与评价,为进一步锁定其毒性物质基础提供试验依据,其毒性成分和致毒机理有待于进一步研究。     

山豆根不同组分小鼠急性毒性比较研究

目的比较山豆根全组分、水提组分、醇提组分、总生物碱提取物对小鼠的急性毒性,为山豆根的临床安全使用提供实验依据。方法采用经典的急性毒性实验方法测定山豆根全组分的最大耐受量（MTD）及水提组分、醇提组分、总生物碱提取物的小鼠口服半数致死量（LD50）,观察其急性毒性症状谱,记录累积死亡数及小鼠体重变化。结果山豆根全组分的MTD为10.68g·kg-1,水提组分、醇提组分、总生物碱提取物的小鼠口服LD50及95%可信限分别为17.469（15.450～19.701）g·kg-1、27.135（24.869～29.622）g·kg-1、13.399（12.016～14.899）g·kg-1,主要毒性症状是烦躁、多动、呼吸急促、抽搐。结论山豆根不同组分急性毒性大小顺序依次是总生物碱提取物、水提组分、全组分、醇提组分,其毒性成分与致毒机制尚待进一步研究。     

雷公藤微囊长期毒性的研究

采用大鼠和犬，经连续３ｍｏｎ口服给药，对雷公藤微囊（ＴＷＨ）的毒性进行了研究。５ｍｇ·ｋｇ－１ＴＷＨ对大鼠和犬均不表现任何毒性作用，ＴＷＨ１５ｍｇ·ｋｇ－１对大鼠，１０ｍｇ·ｋｇ－１对犬有一定的毒性作用，但停药后，可以恢复；高剂量下（大鼠３５ｍｇ·ｋｇ－１，犬１５ｍｇ·ｋｇ－１），大鼠血糖、血尿素氮及犬的碱性磷酸酶活性显著增高，犬血总蛋白及血白蛋白含量显著下降，病理组织学检查也表明大鼠及犬的心、肝、肾等多种脏器有明显损害，但上述毒性停药后基本可以恢复，也未发现有明显的延迟毒性，表明高剂量ＴＷＨ所产生的毒性是可逆的。     

复方蒿甲醚对Beagle犬的长期毒性

给 Beagle犬 po复方蒿甲醚 (蒿甲醚∶本芴醇 1∶ 6,W/W) 1 1 2 ,556,1 0 0 0 mg· kg-1· d-1,每天 1次 ,连服 1 4d.给药结束后 ,各组活杀 2 /3,留 1 /3继续观察 2 8d.观测了临床症状和生理指标 ,血液学 ,血生化 ,尿 ,心电图 ,眼底及病理组织学 .主要毒性反应为 1 0 0 0 mg·kg-1·d-1组给药早期出现网织红细胞降低 ,骨髓红系细胞的中幼红与早幼红比值降低 ,心电图 Q- T间期延长 ,生化检查谷草转氨酶 ,碱性磷酸酶轻度升高 .组织学检查可见肝 ,肾轻度损伤 .所有上述变化停药后均可恢复正常 . 556mg· kg-1· d-1及以下剂量组未见明显毒副作用 ,可视为基本安全剂量 .     

泼尼松致大鼠骨质疏松症的作用机制研究

目的观察长期超生理剂量应用泼尼松对大鼠主要负重骨的影响以及所造成的骨质疏松症的特点,并探讨其作用机制。方法SD大鼠予泼尼松按1、3、9mg·kg-1灌胃,每日1次,连续12wk。实验结束后取尺骨测定骨中羟脯胺酸(Hyp)、钙(Ca2+)、磷(P3+)含量;取胫骨做不脱钙骨切片进行骨形态计量学检查,取股骨测定骨的物理生长指标以及生物力学指标来观察糖皮质激素长期超生理剂量应用对大鼠骨质的影响。结果与Cot组比,PrH组、PrM和PrL组反应骨量的指标的%Tb.Ar分别下降46.38%,41.40%和9.75%;Tb.N下降64.04%,52.74%和2.74%;Tb.Th下降29.81%,21.96%和6.05%,反映骨吸收的指标Oc.N/BV分别上升了274.0%,236.08%和77.85%;%Oc.pm上升了161.17%,190.95%和68.38%。反映单位骨组织形成率BFR/TV明显下降45.84%,39.96%和6.08%。PrH组和PrM组大鼠骨重,Hyp含量和Ca2+/P3+比值明显降低(P<0.05),骨髓腔中出现了明显的脂肪化。结论予大鼠按3或9mg·kg-1长期灌喂泼尼松可造成明显的骨质丢失,其机制可能与泼尼松促进骨吸收抑制骨形成以及与其促进骨髓脂肪化,增加骨内压有关。     

复方辛苯聚醇凝胶的急性毒性及阴道刺激性研究

目的:研究复方辛苯聚醇阴道凝胶的急性毒性和阴道刺激性。方法:采用Bliss法对小鼠进行急性毒性实验;采用Eckstein法对性成熟雌性家兔进行阴道刺激性研究。结果:复方辛苯聚醇凝胶的半数致死量(LD50)为95.88mg.kg-1,95%可信限为83.78～109.71mg.kg-1;阴道刺激性实验中阴道刺激炎症总分值为4.41。结论:在实验剂量下,复方辛苯聚醇凝胶的LD50在中等毒性范围,阴道刺激性在可接受范围内。     

酮康唑对犬的长期毒性实验研究

酮康唑是一种新型咪唑类抗真菌药.为在动物体内验证其临床毒副反应及性质,我们作了为期一个月的长期毒性实验研究.给药剂量为70,35和17.5mg·kg~(-1)(分别相当临床常用量的21,10.5和5.2倍).高剂量组在灌胃给药后可出现呕吐,流涎,摄食量减少,体重减轻,心率减慢,其中一半动物在灌胃15d内先后中毒死亡.血液生化提示谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶活性以及尿素氮、总胆红素含量均明显增加.镜检观察到肝、肾、肾上腺和性腺组织发生病理改变.停药后,高剂量组的毒性反应消失,异常指标恢复正常.实验结果提示其毒性靶器官主要为肝脏,其次为肾、肾上腺及性腺.中剂量组表现较轻度的毒性反应,其它剂量组与正常组比较,均无明显差异.犬的无毒反应剂量大约为17.5mg·kg~(-1).     

拟原白头翁素A毒性试验研究

目的为了对拟原白头翁素Ａ进行初步毒理学安全性评价。方法采用大鼠急性经口和经皮毒性试验，大鼠皮肤和大白兔眼粘膜刺激试验，Ａｍｅｓ试验，小鼠骨髓微核试验，小鼠睾丸初级精母细胞染色体畸变试验。结果大鼠急性经口ＬＤ５０４．６７３９（ＩＣ４．０６１４～５．３７８７）ｇ·ｋｇ－１，经皮ＬＤ５０＞２．０ｇ·ｋｇ－１，根据化合物毒性分级为低毒；对大鼠皮肤无刺激作用，对大白兔眼粘膜有中等刺激；Ａｍｅｓ试验、小鼠骨髓微核试验和小鼠睾丸初级精母细胞染色体畸变试验阴性。结论拟原白头翁素Ａ为低毒、致突变试验阴性的化合物。     

一叶秋碱的抑瘤和拮抗环磷酰胺毒性作用

目的：研究一叶秋碱（ＳＥＣ）的抑瘤和拮抗环磷酰胺（ＣＴＸ）毒性作用。方法：采用小鼠移植瘤Ｓ－１８０、ＣＴＸ骨髓抑制模型和ＭＴＴ法。结果：２．５，５，１０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１ＳＥＣｉｐ给药７ｄ，对Ｓ－１８０移植瘤的抑制率为５％～１１％，１８％～３８％，３２％～３９％。ＳＥＣ５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１与ＣＴＸ２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１合用抑制率达５４％～８７％。ＳＥＣ预先或同时给药均可拮抗ＣＴＸ的骨髓抑制，但无明显的剂量依赖效应。ＳＥＣ呈剂量依赖性抑制肿瘤细胞体外增殖。结论：ＳＥＣ具有一定的抑瘤活性，与ＣＴＸ合用有协同作用，且能拮抗ＣＴＸ的骨髓抑制。     

革皮氏海参总皂苷的安全性评价研究

目的对革皮氏海参总皂苷的使用安全性进行评价,阐明其毒性及潜在的危险。方法将健康ICR小鼠随机分为正常组和革皮氏海参总皂苷不同剂量组,每组5只。根据预实验的结果灌胃剂量分别为0.464、1、2.15和4.64 g.kg-1bw,一次性灌胃后连续观察14 d,记录各组的死亡数;另取健康ICR小鼠50只,随机分为正常对照组、阳性对照组和革皮氏海参总皂苷低、中、高剂量组,每组10只,♀♂各半,取股骨骨髓细胞涂片观察骨髓嗜多染红细胞微核率的变化;大鼠30 d喂养实验中,将Wistar大鼠随机分为4组,每组♀♂各10只,给大鼠灌胃不同浓度(分别为20、50和100mg.kg-1)的革皮氏海参总皂苷30 d后,进行体重、外周血象、血糖、血脂、肝脏功能、心肌损伤、肾脏功能等指标检测,取肝、肾、睾丸、卵巢、胃、心、肺进行了组织病理学观察。结果革皮氏海参总皂苷对♂小鼠的LD50为1.08 g.kg-1,♀小鼠LD50为1.10 g.kg-1,属低毒级;骨髓细胞微核实验结果为阴性;30 d喂养实验中,不同剂量组大鼠各项检测指标与正常组相比较差异均无显著性(P>0.05),组织病理观察发现革皮氏海参总皂苷对大鼠睾丸有轻微毒性作用。结论革皮氏海参总皂苷的急性毒性级别为低毒,未发现遗传毒性,存在一定的亚急性毒性。     

Pharmacokinetics and bioavailability of R-phencynonate in Beagle dogs

Objective To evaluate the pharmacokinetics(PK)properties and bioavailability of R-phencynonate(L-8021)in Beagle dogs.Methods Fifteen healthy Beagle dogs were randomly divided into three groups,each group was orally given single dose of 0.1 mg·kg-1,0.4 mg·kg-1 and 1.2 mg·kg-1 R-phencynonate respectively.After one week cleaning,the middle dose group was injected 0.4 mg·kg-1 dose.Blood samples(about 2 mL)were collected in heparinized tubes before dosing and at 0.033,0.083,0.25,0.5,0.75,1,2,4,6,8,12 h after administration,and were then immediately centrifuged at 2000 g for 15 min.The pharmacokinetics(PK)properties and bioavailability of the drugs was evaluated using the liquid chromatographic-tandem mass spectrometric(LC-MS/MS)method.Results After p.o.administration of 0.1,0.4 and 1.2 mg·kg-1 R-phencynonate,tmax ranged within 0.65-1.2 h;t1/2z ranged within 2.84-3.36 h;CLz/F ranged within 5.00-9.32 L·h-1·kg-1;Cmax ranged within 1.87-70.34 ng·mL-1;AUC(0-t)ranged within 9.80-250.12 μg·L-1·h;After i.v.administration of 0.4 mg·kg-1,t1/2z was 2.52 h;AUC(0-t)was 238.11 μg·L-1·h.Conclusions L-8021 was dose-dependent within the range of 0.1-1.2 mg·kg-1 in Beagle dogs and the blood drug concentration-time curves were all best fitted to first order absorption two-compartment open model after via po administration of three different dosages.Following oral administration to Beagle dogs,the absolute bioavailability of L-8021 was 17.82%,which was very low and resulted from poor absorption.     

度洛西汀抗抑郁活性评价及毒性研究

目的评价5-HT/NE双重重摄取抑制剂度洛西汀的抗抑郁活性及毒性作用,为抗抑郁剂阳性药剂量选择及同靶标新药研发提供实验依据。方法采用小鼠悬尾和小鼠强迫游泳两个经典的行为绝望模型,对灌胃和腹腔注射两种途径给予度洛西汀的抗抑郁活性进行评价;采用小鼠急性毒性试验评价灌胃和腹腔注射两种途径给予度洛西汀的毒性;采用CCK-8试剂盒比色法检测度洛西汀对HepG2细胞存活的影响。结果灌胃或腹腔注射给予度洛西汀均可剂量依赖性缩短小鼠悬尾和游泳不动时间,有效剂量范围内无中枢兴奋作用;急性毒性试验结果表明,灌胃或腹腔注射给予度洛西汀的LD50值分别为177.1mg·kg-1和75.5mg·kg-1;细胞毒性结果表明,度洛西汀可浓度依赖性降低HepG2细胞的存活率,IC50为68.8μmol·L-1。结论度洛西汀抗抑郁作用明确而稳定,急性毒性主要与中枢神经系统药理作用有关,对胃肠道可能存在潜在不良反应。