凝血酶激活的纤溶抑制物及其抑制物的研究进展

凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)是一种含锌的金属羧肽酶原。TAFI通过消除部分降解的纤维蛋白上的赖氨酸残基,从而抑制纤维蛋白的进一步溶解。这一机理表明TAFI在纤维蛋白溶解及血栓溶解过程中具有重要的调节作用。对TAFI及其抑制物的深入研究可以为辅助溶栓药物的开发提供新的思路。     

凝血酶激活的纤溶抑制物与深静脉血栓形成相关分析

目的：探讨凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）与深静脉血栓（DVT）形成的关系。方法：应用发色底物法和ELISA法分别测定了30例DVT患者和30例正常对照者TAFI的活性及抗原。结果：DVT组TAFI的活性及抗原[TFAIAct（58.69±15.24）μg/ml,TAFI Ag（123.45±25.64）%]均较对照组[TAFI Act（30.15±9.36）μg/ml,TAFI Ag（69.35±24.13）%]显著增高（P〈0.01）。结论：TAFI具有抑制纤溶的作用,可能与DVT形成有关。     

冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素与血管紧张素转换酶基因多态性及纤溶酶原激活物抑制物1活性的相关性

目的:观察传统冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素与血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性及血浆纤溶酶原激活物抑制物1活性的关系。方法:纳入2004-12/2005-06中山大学附属第二医院常规体检者297例,排除有明确冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定型心绞痛、急性心肌梗死病史者;既往曾行冠状动脉介入治疗者;心电图有明确心肌缺血或运动试验阳性者;有明确肝、肾功能障碍、肿瘤等器质性疾病者。应用PCR方法扩增血管紧张素转换酶基因特异性片段,同时应用发色底物法测定纤溶酶原激活物抑制物1活性。设计调查表调查冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素,按下述标准定义:①原发性高血压按《2004年中国高血压防治指南》的标准定义和诊断。②糖尿病诊断符合国际糖尿病联盟2005全球2型糖尿病诊治指南诊断标准。③血脂异常定义为:空腹血清总胆固醇≥6.0mmol/L或/和低密度脂蛋白胆固醇≥4.16mmol/L;或/和高密度脂蛋白胆固醇≤1.04mmol/L;或/和三酰甘油≥2.2mmol/L。④吸烟指目前吸烟每天大于10支和既往吸烟戒断不足2年者。⑤肥胖指体质量指数≥24kg/m2者。观察整体人群血管紧张素转换酶各基因型之间、冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素与纤溶酶原激活物抑制物1活性的关系。结果:纳入血样297例,全部进入结果分析。①在整体人群中血管紧张素转换酶各基因型之间纤溶酶原激活物抑制物1水平相似,差异无统计学意义(P>0.05)。②多重线性回归分析显示三酰甘油、总胆固醇、空腹血糖、收缩压、舒张压,与纤溶酶原激活物抑制物1活性呈显著正相关(P均<0.01)。③在无冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素的男性体检者,DD基因型血浆纤溶酶原激活物抑制物1活性显著高于ID基因型与II基因型[(40.3±3.2),(33.9±2.1),(32.6±4.9)AU/mL,P<0.01]。在无危险因素的女性体检者,DD基因型血浆纤溶酶原激活物抑制物1活性虽高于ID基因型与II基因型,但差异无统计学意义[(36.2±1.3),(34.1±4.4),(33.7±3.6)AU/mL,P>0.01]。结论:传统冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素与血浆纤溶酶原激活物抑制物1水平相关;在排除传统冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素后血管紧张素转换酶基因DD型与血浆纤溶酶原激活物抑制物1水平的增高相关,血管紧张素转换酶基因型在影响纤溶平衡中可能起重要作用。     

凝血酶激活的纤溶抑制物及其抑制物的研究进展

凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)是一种含锌的金属羧肽酶原。TAFI通过消除部分降解的纤维蛋白上的赖氨酸残基，从而抑制纤维蛋白的进一步溶解。这一机理表明TAFI在纤维蛋白溶解及血栓溶解过程中具有重要的调节作用。对TAFI及其抑制物的深入研究可以为辅助溶栓药物的开发提供新的思路。     

凝血酶激活的纤溶抑制物编码区基因多态性与脑梗塞亚型的关系

凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)是近年来发现的存在于血浆中的一种以无活性的酶原形式存在的单链糖蛋白,其活化产物TAFIa主要通过使纤溶酶失去与纤维蛋白的结合作用位点抑制纤溶,所以TAFI在血栓性疾病如缺血性脑血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用,而参与TAFI生成的编码及调控的基因多态性位点也得到了医学界很大的关注.     

凝血酶激活的纤溶抑制物编码区基因多态性与脑梗塞亚型的关系

凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)是近年来发现的存在于血浆中的一种以无活性的酶原形式存在的单链糖蛋白,其活化产物TAFIa主要通过使纤溶酶失去与纤维蛋白的结合作用位点抑制纤溶,所以TAFI在血栓性疾病如缺血性脑血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用,而参与TAFI生成的编码及调控的基因多态性位点也得到了医学界很大的关注.     

凝血酶激活的纤溶抑制物编码区基因多态性与脑梗塞亚型的关系

凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)是近年来发现的存在于血浆中的一种以无活性的酶原形式存在的单链糖蛋白,其活化产物TAFIa主要通过使纤溶酶失去与纤维蛋白的结合作用位点抑制纤溶,所以TAFI在血栓性疾病如缺血性脑血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用,而参与TAFI生成的编码及调控的基因多态性位点也得到了医学界很大的关注.     

凝血酶激活的纤溶抑制物编码区基因多态性与脑梗塞亚型的关系

凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)是近年来发现的存在于血浆中的一种以无活性的酶原形式存在的单链糖蛋白,其活化产物TAFIa主要通过使纤溶酶失去与纤维蛋白的结合作用位点抑制纤溶,所以TAFI在血栓性疾病如缺血性脑血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用,而参与TAFI生成的编码及调控的基因多态性位点也得到了医学界很大的关注.     

凝血酶激活的纤溶抑制物编码区基因多态性与脑梗塞亚型的关系

凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)是近年来发现的存在于血浆中的一种以无活性的酶原形式存在的单链糖蛋白,其活化产物TAFIa主要通过使纤溶酶失去与纤维蛋白的结合作用位点抑制纤溶,所以TAFI在血栓性疾病如缺血性脑血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用,而参与TAFI生成的编码及调控的基因多态性位点也得到了医学界很大的关注.     

凝血酶激活的纤溶抑制物编码区基因多态性与脑梗塞亚型的关系

凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)是近年来发现的存在于血浆中的一种以无活性的酶原形式存在的单链糖蛋白,其活化产物TAFIa主要通过使纤溶酶失去与纤维蛋白的结合作用位点抑制纤溶,所以TAFI在血栓性疾病如缺血性脑血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用,而参与TAFI生成的编码及调控的基因多态性位点也得到了医学界很大的关注.     

人载脂蛋白基因A5 c.553 G＞T多态性与冠心病及血脂水平的相关性研究

目的分析中国江苏地区汉族人群载脂蛋白（apo）A5c．553G〉T基因多态性与冠心病及血脂水平的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）技术分别检测201例冠心病患者和222名健康对照者apoA5c．553G〉T多态性基因型和等位基因的分布，并采用生化方法检测研究对象的血脂水平。结果健康对照组和冠心病组apoA5基因c．553G〉T位点GG、GT、TT基因型分别为91．89％、8．11％、0％和82．58％、16．92％、0．50％（Χ^2=9．257，P=0．010）；T等位基因频率分别为4．05％和8．96％（Χ^2=8．481，P=0．004）。冠心病组T等位基因携带者血清三酰甘油和总胆固醇水平分别为（2．17±1．05）mmol／L和（5．16±0．95）mmol／L，均明显高于GG基因型人群（t=3．194和3．022；P=0．002和0．003）。此外，T等位基因携带者患冠心病的风险较G等位基因携带者高出2．39倍（OR=2．39，95％CI 1．31～4．37，P=0．005），经Logistic多元回归校正年龄、性别、体重指数、高血压、吸烟史、糖尿病史其他冠心病危险因素后，差异仍具有统计学意义（OR=2．25，95％CI1．18～4．30，P=0．014）。结论江苏地区汉族人群apoA5C．553G〉T基因多态性与冠心病存在一定的关联性，并影响血清三酰甘油和总胆固醇水平。     

凝血酶激活的纤溶抑制物及其编码基因CPB2(Thr325Ile)多态性与心肌梗死关系的研究

目的探讨凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）及其编码基因单核苷酸多态性与心肌梗死的关系。方法应用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性分析技术（PCR-RFLP）检测了100例心肌梗死（MI）患者和90名正常对照者的CPB2基因多态性，同时应用发色底物法和ELISA法分别测定了TAFI的活性及抗原，并进一步分析了基因多态性与TAFI的活性及抗原之间的关系。结果MI组TAFI的活性及抗原[TAFI Act（51．4±9．3）μg／，ml，TAFI Ag（145．6±33．5）％]均较对照组[TAFI Act（25．7±5．6）μg／，ml，TAFI Ag（76．5±24．8）％]显著增高（t=22．9272，P〈0．0001；t=16．0127，P〈0．0001）；CPB2基因的3种基因型（Thr325Thr、Thr325Ile、Ile325Ile）频率在MI组和对照组分别为32例（32％）、53例（53％）、15例（15％）和31例（34．4％）、49例（54．4％）、10例（11．2％），等位基因c、T频率在MI组和对照组分别为117例（58．5％）、83例（41．5％）和lll例（61．7％）、69例（38．3％）两组之间基因型及等位基因频率分布差异无统计学意义（基因型频率分布，=0．6482，P=0．7232；等位基因频率分布r=0．3958，P=0．5292），且均符合Hardy-Weinberg平衡定律；在心梗组和对照组不同的基因型对TAFI活性没有影响（心梗组F=0．24，P=0．7847；对照组F=0．80，P=0．4535），而对TAFI抗原含量的影响，则以Thr325Thr基因型者血浆TAFI抗原浓度最高，Tlle325Ile型最低，Thr325Ile型介于两者之间（F：36．33，P〈0．0001；F=6．76，P〈0．0001）。结论TAFI具有抑制纤溶的作用，可能是心肌梗死的危险因子。但CPB2基因（Thr325Ile）的基因多态性与心肌梗死没有明显关系。     

Activated thrombin activatable fibrinolysis inhibitor levels are associated with the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study

Summary.  Background:  Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) attenuates fibrinolysis. Results on the association between TAFI levels and the risk of coronary artery disease (CAD) are inconsistent. Objectives:  We investigated the association between TAFI levels and the risk of cardiovascular events in CAD. Patients/Methods:  1668 individuals with angiographically proven CAD at baseline were followed for a median of 2.3 years, as part of the prospective Athero Gene cohort. Fifty-six deaths from cardiovascular (CV) causes and 35 non-fatal CV events were observed. Results:  At baseline, three TAFI measurements were available: one evaluating the total amount of TAFI (t-TAFI), one measuring the TAFIa/TAFIai amount, and the last the released activated peptide (TAFI-AP). TAFIa/TAFIai levels were associated with increased risk of CV death [hazard ratio (HR) for one tertile increase, 2.38 (1.56–3.63); P  < 10⁻⁴]. This association remained significant after adjustment for conventional risk factors, CRP levels, white blood count and markers of thrombin generation and fibrinolysis [HR = 1.69 (1.07–2.67); P  = 0.01]. In addition, CPB2 gene polymorphisms explained 12%, 6%, and 3% of t-TAFI, TAFIa/TAFIai and TAFI-AP levels, respectively, but none was associated with CV events. Conclusions:  The amount of activated TAFI, measured by TAFIa/TAFIai ELISA, but not of the t-TAFI is independently associated with the risk of CV death.     

黎族心脑血管疾病患者apo E基因多态性分析

目的研究海南黎族人群心脑血管疾病载脂蛋白E(apo E)基因多态性,探讨其与心脑血管疾病之间的关系。方法应用连接酶检测反应(LDR)技术检测150例心脑血管疾病患者(包括高血压50例、脑梗死50例、冠心病50例)和50名健康对照者的apo E基因多态性分布特征,并进行分析。结果高血压组、脑梗死组、冠心病组及正常对照组均以ε3/3基因型频率最高。脑梗死组ε2等位基因频率最低,与高血压组、冠心病组和正常对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),高血压组和冠心病组与对照组比较各等位基因差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 apo Eε2等位基因降低可能是黎族人群脑梗死发病的重要因素。     

湖北汉族人群TRIB1基因多态性分布特征及其与冠心病的关联性分析

目的研究tribbles同源物1（果蝇）（TRIB1）基因内含子区和3′UTR区2个标签单核甘酸多态性（TagSNP）（内含子区：rs235110;3′UTR区：rs235108）与冠心病的关系及其在湖北省汉族人群中的分布特征。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法对湖北地区236名健康汉族人和139例冠心病患者的TRIB1基因单核苷酸多态性（SNP）进行分析。并用PCR产物纯化后测序验证酶切结果。同时检测研究对象的血浆三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）水平。结果TRIB1基因的2个TagSNPs的分布特征符合Hardy-Weinberg平衡定律（rs2235110：χ^2=0.481,P=0.488;rs2235108：χ^2=0.570,P=0.450）。TG水平在冠心病组rs2235110位点基因型亚组内,差异有统计学意义（P〈0.05）。上述多态性位点在冠心病患者和正常人群中的分布无差异。rs2235110具有中等多态信息量（PIC）（rs2235110位点PIC=0.368 7,H=0.487 5）,几乎达到其PIC的理论最大值。结论本研究人群的rs235108、rs235110各位点的基因型和等位基因频率可代表湖北省汉族人群的分布特征,与HapMap数据库中其他SNP构成单倍型联用可作为一个理想的遗传标记。但没有发现其与冠心病的相关性。     

吉林地区汉族人群脂联素基因多态性与冠心病的相关性

目的探讨吉林地区汉族人群脂联素基因（apM1）多态性与与冠心病的关系。方法运用单核苷酸多态性分析技术在251例无亲缘关系的吉林地区汉族人群（正常对照人群131例，冠心病120例）中检测apM1基因2号外显子及3号外显子的多态性。结果吉林地区汉族人群中SNP45（T／G）和SNP331（T／C）多态性的基因型频率和等位基因频率在冠心病组和正常对照组间的分布存在显著性差异（P〈0．05）。结论吉林地区汉族人群脂联素基因第2外显子的SNP45和第3外显子的SNP331多态性位点与冠心病均有相关性.     

脑卒中患者血浆凝血酶激活的纤溶抑制物的临床研究

目的研究总凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)抗原(TAFI∶Ag)和活化的TAFI∶Ag(TAFIa∶Ag)与脑卒中的相关性,探讨二者在缺血性脑卒中(IS)和出血性脑卒中(ICH)的临床意义。方法采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对228例脑卒中患者血浆TAFI水平变化进行研究分析,并将IS和ICH分别与对照组比较。结果与对照组[TAFI∶Ag(100.63±25.28)μg/mL;TAFIa∶Ag(126.43±31.88)ng/mL]相比,卒中发作时,2指标在IS[(118.72±31.41)μg/mL,(168.79±55.36)ng/mL]和ICH[(127.51±37.59)μg/mL,(207.99±73.71)ng/mL]均明显升高(P<0.01),并有较高发生率;TAFI评估脑卒中发病风险时,TAFIa∶Ag在IS是对照组的3倍,在ICH是对照组的7倍。结论血浆TAFI与脑卒中存在密切关系,TAFI升高大大地增加了脑卒中的发病风险。     

脑卒中患者血浆凝血酶激活的纤溶抑制物的临床研究

目的 研究总凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)抗原(TAFI:Ag)和活化的TAFI:Ag(TAFIa:Ag)与脑卒中的相关性,探讨二者在缺血性脑卒中(IS)和出血性脑卒中(ICH)的临床意义.方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对228例脑卒中患者血浆TAFI水平变化进行研究分析,并将IS和ICH分别与对照组比较.结果 与对照组[TAH:AS(100.63±25.28)μg/mL;TAFIa:Ag(126.43±31.88)ns/mL]相比,卒中发作时,2指标在IS[(118.72±31.41)μg/mL,(168.79±55.36)ng/mL]和ICH[(127.51±37.59)μg/mL,(207.99±73.71)ng/mL]均明显升高(P＜0.01),并有较高发生率;TAH评估脑卒中发病风险时,TAFIa:Ag在Is是对照组的3倍,在ICH是对照组的7倍.结论 血浆TAH与脑卒中存在密切关系,TAFI升高大大地增加了脑卒中的发病风险.     

Soluble thrombomodulin partially corrects the premature lysis defect in FVIII-deficient plasma by stimulating the activation of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor

Summary.  Background: Previous work by others has shown that premature clot lysis occurs in plasmas deficient in components of the intrinsic pathway, due to a failure to activate thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). This suggests the hypothesis that bleeding in hemophilia is due not only to defective coagulation but also enhanced fibrinolysis. These studies were carried out to quantify the extent of TAFI activation over time in normal plasma (NP) and factor VIII deficient plasma (FVIII-DP) and to determine whether soluble thrombomodulin (sTM) can correct the lysis defect in FVIII-DP. Methods: The time courses of TAFI activation in both NP and FVIII-DP were monitored after clotting with thrombin, PCPS and Ca²⁺, ± sTM. Clotting and lysis were measured turbidometrically and TAFIa using a functional assay. Results: Premature lysis that occurs in FVIII-DP is corrected by mixing deficient plasma with 10% NP. However, this does not fully correct the defect in TAFI activation. FVIII-DP must be mixed with up to 50% NP to attain the same TAFIa potential as NP. In FVIII-DP, sTM can correct the defect in TAFIa-dependent prolongation of lysis at low tPA concentrations and partially correct this defect at high tPA concentrations. Conclusions: TAFI activation increases as the concentration of FVIII increases. FVIII at a level of 10% fully corrects the lysis defect in spite of the extent of TAFI activation being only one half that obtained with 100% FVIII. In addition, sTM increases TAFI activation sufficiently to correct the premature lysis defect in FVIII-DP.