1α-羟基胆固醇的合成工艺改进

文章对1α-羟基维生素D₃关键中间体1α-羟基胆固醇(1)的合成工艺进行改进：以胆固醇(2)为原料，经过氧化脱氢、环氧化、选择性开环、异构化和还原等5步反应得到1。较现有1的制备工艺，该路线一方面规避了液氨/锂于-78℃还原的苛刻条件，操作简单，条件温和；另一方面采用苯硒酚对1α,2α-环氧-4,6-胆甾二烯-3-酮(4)进行选择性开环，并由I₂/乙酸异丙烯酯体系实现由烯酮异构化为烯醇酯。采用优化后的工艺，1的总收率达40%，纯度为98%。     

(2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺的合成

目的 合成α-酮基酰胺肽类钙蛋白酶抑制剂的必需结构片段 (2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺（1）。 方法 以(S)-2-氨基-3-苯丙醇为起始原料,经过苄基保护、Parikh-Doering 氧化、氰化水解、酰胺化和脱保护共5步反应合成目标化合物。结果与讨论 目标化合物和中间体的结构均经1H-NMR和13C-NMR谱确证,该合成路线方法简捷,适于大量制备。     

氯吡格雷中间体α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯合成工艺的优化

目的:探讨合成α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的工艺优化。方法:以邻氯扁桃酸甲酯为原料、二氯亚砜为氯化试剂合成α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯;设计正交试验,以邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜投料比、反应温度、反应时间为因素,以产率为指标优化合成工艺条件,并进行验证试验。结果:确定了最佳反应条件即邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜投料比为2∶3,反应时间为1h,反应温度40℃;以此条件合成产品收率≥92%,纯度≥99%。结论:所得合成工艺条件适用于合成α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。     

氢化可的松中间体-孕甾-4-烯-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成

目的:以雄烯二酮(AD)为原料合成氢化可的松中间体。方法:从AD出发,通过醚化保护,Wittig反应,KMnO4氧化,Py.SO3氧化合成氢化可的松中间体孕甾-4-烯-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-乙酸酯。结果:C17位引入侧链基团。结论:该方法合理,合成路线短,反应条件温和,适宜工业化生产。     

N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺的合成研究

目的:合成心血管疾病新治疗靶点小分子白介素1受体/髓样分化蛋白88-TIR(Toll/IL-1receptor)(IL-1R/MyD88-TIR)拟似物N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺。方法:以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯为原料,先合成3-甲基-2-叔丁氧羰氨基-1-吡咯烷基-1-丁酮,再合成N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,产物结构经核磁共振(NMR)和质谱(MS)确证。结果:通过2步反应合成了N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,反应总收率为81.1%,产物结构经NMR和MS证实为目标化合物。结论:该反应条件温和,操作方便,收率较高。     

4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及抗惊厥作用研究

目的筛选抗惊厥活性的化合物,寻找新型抗癫痫药物。方法以肉桂酸为原料,对其化学结构进行优化,合成了4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。采用最大电休克发作实验(MES)测定其抗癫痫活性。结果采用红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确定了化学结构。经药理活性筛选发现4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有抗惊厥作用。结论本合成路线简单、产物易分离,为开发新的抗癫痫药物提供了新思路。     

医用胶中间体氰基乙酸正丁酯的合成工艺改进

目的改进医用胶中间体氰基乙酸正丁酯的合成工艺,避免原料氰基乙酸乙酯反应不完全导致终产品合成中产生副产物α-氰基丙烯酸乙酯,有效降低终产品的细胞毒性。方法以氰基乙酸乙酯和正丁醇为起始原料(原料物质的量比为1∶3),反应程序升温,反应时间为8 h,经酯交换反应得到医用胶中间体氰基乙酸正丁酯,其结构经~1H-NMR谱确证。采用CCK-8法,测定以此中间体制备的终产品α-氰基丙烯酸正丁酯对人包皮成纤维细胞Hs27的增殖抑制活性。结果与结论对氰基乙酸正丁酯的合成工艺进行了优化,总收率为86.5%(以氰乙酸乙酯计),HPLC测定纯度达99.98%。该合成路线原料容易获得、操作简便、无需额外纯化步骤、收率较高,有利于实验室和工业化生产。以此中间体制备的α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶单体,不含有副产物α-氰基丙烯酸乙酯,可以有效避免副产物带来的细胞毒性。     

利伐沙班合成路线图解

目的:通过分析已有的利伐沙班及其中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法,找到适合于工业化生产的合成路线。方法:对两者合成路线进行总结。结果与结论:路线1.1①原料易得,条件温和,后处理简单,更加适于工业化生产。     

糠酸莫美松的合成研究

目的：改进糠酸莫美松的合成路线。方法：以合成莫美他松的中间体21-氯-17α-羟基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮为原料，经9，11-氯羟化、17-糠酰化两步反应，制得目标化合物糠酸莫美松。结果：用上述两步反应制备糠酸莫美松的合成路线同已有的老工艺相比，简化了操作，提高了收率，总收率达到55％。结论：该合成方法的研究对促进糠酸莫美松的工业化生产可起到积极作用。     

13α-去氢表雄酮的皮质甾类侧链及其13β-差向异构体的合成

17-酮基甾体化合物在催化量乙二胺的存在下与硝基甲烷反应得到相应硝基烯衍生物。本文以13β醋酸去氢表雄酮为原料经三步反应转变成13α-去氢表雄酮(3)。化合物(3)经缩合,乙酰化,还原等反应合成了3β,21-二乙酰氧基-13α-孕甾-5,16-二烯-20-酮(8)。同时还合成了这些化合物13β-差向异构体,以比较反应性及波谱差异。并发现乙二胺用量的改变会得到一个副产物,其结构为13α-去氢表雄酮肟(9)。     

2,15-十六二酮

2,15-十六二酮用于合成麝香酮(Muscone)已有较长历史。近年又有以其为起始原料三步合成麝香酮的报道,产率以二酮计为65％(柱层析后)。环化毋需特殊设备,是一条很有前途的路线。我们从α,ω-十四二酸(国产)经酰氯化等反应制备了2,15-十六二酮。     

4-乙酰氧基氮杂环丁酮的合成

目的为了提高以L苏氨酸为原料合成4乙酰氧基氮杂环丁酮(4-acetoxyazetidinone,4-AA)合成路线的产率。方法对此路线各个步骤的合成工艺进行了改进:使用封闭条件下合成环氧丁酰胺;混合溶剂用于环合反应;臭氧替代硝酸铈胺(cerium ammonium nitrate,CAN)用于p-methoxyphe-nyl(PMP)脱保护剂反应等。结果经过改进后,4-乙酰氧基氮杂环丁酮产率为17.2%,纯度质量分数为99.3%。结论通过上述的改进和优化结果可以看出,以L苏氨酸为原料合成4-AA的合成路线,适合于工业化生产。     

N-叔丁基-α-苯基硝酮的合成及表征

目的研究优化N-叔丁基-α-苯基硝酮的合成方法。方法采用羰基化合物与胺脱水的方法,以苯甲醛,叔丁胺、氯过氧苯甲酸等为原料合成目标产物N-叔丁基-α-苯基硝酮(TM),通过熔点测定、核磁及质谱分析表征其化学结构,研究了不同溶剂、不同原料、不同反应摩尔比对转化率和纯度的影响。结果获得最优化的合成路线和处理方法,产物结构鉴定与N-叔丁基-α-苯基硝酮(TM)一致,纯度大于98%。结论采用此种合成方法成本低、纯度高,经济可行。     

3-甲基-2-氧代戊酸钙的合成

3-甲基-2-氧代戊酸钙（calcium3-methyl-2．oxovalerate，1），俗名α-酮异亮氨酸钙，是复方α-．酮酸片的-个重要成分。复方α-酮酸片由德国费森尤斯卡比股份有限公司研发上市，商品名为开酮，由4-甲基-2-氧代戊酸（酮亮氨酸）、3．甲基-2-氧代戊酸（酮异亮氨酸）、3-苯基-2-氧代丙酸（酮苯丙氨酸）、3-甲基-2-氧代丁酸（酮缬氨酸）、     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮的制备

目的合成抗心绞痛的新药伊伐布雷定的关键中间体7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂--2-酮。方法以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经卤化、酰化、环合、烷基化、碘取代等反应制得目标化合物。结果五步反应总收率为63.6%,产物经MS1、HNMR确证结构。结论所用工艺路线具有原料易得、操作简便、收率较高的特点,适用于该中间体的放大制备。     

5α-还原酶抑制剂爱普列特的合成研究

目的 改善5α-还原酶抑制剂爱普列特的合成方法。方法 通过引入一种溴化物关键性中间体，以3β-羟基-5-烯-孕甾-20-酮为原料，经6步反应合成了爱普列特，总产率为45％。结果 通过本路线已合成高纯度公斤级产品。结论 该法可应用于工业规模生产。     

反相离子对色谱法测定α-酮亮氨酸钙的含量及有关物质

目的建立测定α-酮亮氨酸钙原料药含量和有关物质的反相离子对色谱方法。方法采用Diamond ODS-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相:乙腈-0.05 mo.lL-1磷酸二氢钾缓冲液(pH2.5)(体积比为23∶67),内含质量分数为0.1%的氢氧化四丁基铵,流速:1.0 mL.min-1,紫外检测波长:220 nm,柱温:30℃。结果α-酮亮氨酸钙在40~160 mg.L-1内线性关系良好(r=0.999 7),平均回收率为100.4%(RSD=0.71%)。α-酮亮氨酸钙和其有关物质得到良好分离,检测限为16 ng。结论本方法可用于α-酮亮氨酸钙含量测定和有关物质检查。     

7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备

目的合成抗心绞痛的新药伊伐布雷定的关键中间体7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂--2-酮。方法以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经卤化、酰化、环合、烷基化、碘取代等反应制得目标化合物。结果五步反应总收率为63.6%,产物经MS1、HNMR确证结构。结论所用工艺路线具有原料易得、操作简便、收率较高的特点,适用于该中间体的放大制备。     

7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺改进

目的:改进7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺。方法:以2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮为起始原料,通过氯代、亲核取代、二芳胺烷基化和硝基还原环合等反应对7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺进行改进,并考察其收率。结果:7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的结构经核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证,总收率为43.5%,较改进前的20.2%提高了23.3%。结论:改进后的工艺更简单,条件更温和,适合实验室研究的批量制备。