含5-氟尿嘧啶的高分子抗肿瘤药物的研究进展

本文简介了近年来含５－ＦＵ的高分子前体药物的研究进展。     

新型5-氟尿嘧啶前药的合成与抗肿瘤活性研究

目的寻找新型、高效的5-氟尿嘧啶(5-Fu)前药并测定其抗肿瘤活性。方法在5-氟尿嘧啶的N1和N3位引入具有抗肿瘤活性的取代基,合成其前体药物,利用MTT方法测定其对不同肿瘤细胞的增殖抑制活性。结果合成的6个5-氟尿嘧啶前体药物均显示了较好的肿瘤细胞增殖抑制活性。结论新型5-氟尿嘧啶前药对肿瘤细胞有较好的抑制活性,值得进一步研究。     

姜黄素前体药物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的制备姜黄素前体药物,使其在肿瘤细胞内高选择性活化,为进一步开展肿瘤靶向性化疗奠定基础。方法以姜黄素分子结构为基础,化学合成N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素,红外光谱法进行鉴定;MTT比色分析法比较两种姜黄素前体药物作用6~24 h后,人膀胱癌EJ细胞及肾小管上皮HKC细胞生长抑制的差异。结果20~40μmol.L-1的N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素作用6~24 h后,EJ细胞生长抑制率分别为6.71%~65.13%(P<0.05)、10.96%~73.01%(P<0.05),呈浓度、时间依赖性。与同浓度姜黄素比较,两种前体药物对HKC细胞生长的抑制作用均降低(P<0.01)。结论本研究成功的合成了两种姜黄素的前体药物,N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素;二者均能体外抑制人膀胱癌EJ细胞增殖,其对人肾小管上皮HKC细胞的抑制毒性作用低于姜黄素。     

N1-羧酰-5-氟尿嘧啶系列前体药物的体外降解动力学研究

采用HPLC法测定N1－羧酰－5－氟尿嘧啶系列前体药物在不同pH磷酸盐缓冲溶液中、不同的组织匀浆中的含量以考察降解情况，并数学拟合求取降解动力学方程。同时对光敏感的N1－维甲酰－5－氟尿嘧啶进行了光解动力学研究，还测定了该系列前体药物在正辛醇－水两相中的分配系数。结果表明各前体药物在缓冲溶液和组织匀浆中的降解均为表观一级反应，光解动力学方程为对数曲线，前体药物的分配系数均高于5－氟尿嘧啶。其中N1－维甲酰－5－氟尿嘧啶和N1－山梨酰－5－氟尿嘧啶的药物稳定性较好。     

喜树碱前体的药物动力学研究

用沉淀荧光法研究了喜树碱前体（A-CPT）在小鼠体内的药物动力学。结果表明，A-CPT在小鼠体内的血药浓度经过过程符合三隔室开放模型，其α、β及γ相的半衰期分别为1.8，64.5及852min;Vc及Vd分别为4.63±10^-3及0.741;C1及AUC分别为6.07×10^-4l/min及2082ug.min/ml;MRT为999min，组织分布研究表明，静脉注射给药后24h内的组织浓度时间曲线下面积按照肠（含内容物），骨（含髓），肾，脑，肝（含胆），胃（含内容物）肺，脾，血及心的顺序依次递减，除胃、肠的组织浓度时间曲线有浓度峰以外，其它组织的浓度时间曲线呈单调下降的趋势。     

喜树碱前体的药物动力学研究

用沉淀荧光法研究了喜树碱前体(A-CPT)在小鼠体内的药物动力学,结果表明,A-CPT在小鼠体内的血药浓度经时过程符合三隔室开放模型。其α、β及γ相的半衰期分别为1.8,64.5及852min;Vc及Vd分别为4.63×1O~(-3)及O.741,Cl及AUC分别为6.07×10~(-4)l/min及2082μg·min/ml;MRT为999min。组织分布研究表明,静脉注射给药后24h内的组织浓度时间曲线下面积按照肠(含内容物),骨(含髓),肾,脑,肝(含胆),胃(含内容物)肺,脾,血及心的顺序依次递减。除胃、肠的组织浓度时间曲线有浓度峰以外,其它组织的浓度时间曲线呈单调下降的趋势。     

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的代谢物5-氟尿嘧啶在大鼠体内组织分布和排泄

采用高效液相色谱法对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯(indomethacin 5-fluorouracil-1-ylmethyl ester，IFM)的代谢物5-氟尿嘧啶在大鼠体内的分布和排泄进行研究。生物样品经液-液萃取后，以甲醇-水-36%乙酸(3∶96.9∶0.1，v/v)或甲醇-水-36%乙酸(10∶89.9∶0.1，v/v)为流动相，使用Diamonsil^TM C₁₈色谱柱进行分离，检测波长为260 nm。大鼠灌胃IFM 100 mg·kg^-1后， 5-氟尿嘧啶在胃、 小肠、 肝组织中浓度较高，其他组织和血浆中较低。5-氟尿嘧啶从尿液(0～24 h)、粪便(0～48 h)中排泄量分别占给药总量的0.006 5%和0.063%。该方法准确、专属性强，适用于IFM代谢物5-氟尿嘧啶的临床前药代动力学研究。     

5-氨基水杨酸的新前体药物

５－氨基水杨酸及其前体药物是治疗和预防炎症性肠道疾病的常用药物。柳氮磺吡啶是最早使用的５－ＡＳＡ前体药物。现对近年来５－ＡＳＡ新前体药物的研究情况，作用特点以及临床试验结果等作一综述。     

酶激活式抗肿瘤前体药物的研究进展

酶激活式抗肿瘤前体药物利用特异表达于肿瘤组织的酶激活本无活性的前体药物而发挥靶向肿瘤细胞的细胞毒作用.本文根据肿瘤组织自身表达酶的部位、种类、结构、功能和性质的不同,阐述了现有几种酶激活式前体药物的工作原理和研究现状,比较了该类前药与人工引入酶激活式前药的优劣,评价其发展前景.     

N1-羧酰-5-氟脲嘧啶系列前体药物的合成

目的：合成N－羧酰－5－氟脲嘧啶前体化合物,方法：将5－氟脲嘧啶用六甲基二桂胺烷进行硅醚化然后再与不同的羧酰氯反应,结果：得到五种N1－羧酰－5－氟脲嘧啶前体化合物。结论：所得五种前体化合物经^1HNMR、IR、UV、MS确证为实验的设计产物。     

布洛芬丁香酚酯前体药物的合成及其水解动力学

目的合成布洛芬丁香酚酯并研究其在不同pH水溶液中及血浆、肝匀浆中的水解动力学。方法以布洛芬和丁香酚为原料,经过酯化反应合成了布洛芬前体药物布洛芬丁香酚酯,利用HPLC法测定不同pH值的缓冲溶液、血浆及肝均浆中药物水解动力学。经UV、IR、MS和NMR确证了目标化合物的结构。结果布洛芬丁香酚酯在pH为1.10~9.96时水解速率常数不受pH影响,pH为10.91~11.91时随pH值增加水解速率增大;在血浆及肝均浆中布洛芬丁香酚酯可迅速水解成布洛芬和丁香酚。结论布洛芬丁香酚酯是一个具有良好前景的非甾体抗炎前体药物。     

吡硫醇丙酯前体药物的合成及其降解动力学

目的:合成吡硫醇前体药物,并研究其在不同pH缓冲溶液中及血浆中的水解动力学。方法:以吡硫醇和丙酸酐为原料,经过简单的酯化反应合成吡硫醇丙酯,利用RP-HPLC法测定前体药物的油水分配系数、溶解度、在不同pH值缓冲溶液中及血浆中的降解动力学。结果:经UV,IR,MS和NMR确证目标化合物的结构。前体药物的水解曲线呈V-型分布,pH值在5~6最稳定,血浆中前药可迅速转化成吡硫醇。结论:吡硫醇丙酯是具有良好前景的前体药物。     

N1-山梨酰-5-氟脲嘧啶前体药物的体外降解动力学研究

目的：研究Ｎ１－山梨酰－５－氟脲嘧啶体外降解情况和稳定性。方法：用ＨＰＬＣ测定Ｎ１－山梨酰－５－氟脲嘧啶在不同ｐＨ值的缓冲溶液、不同的组织匀浆中的降解服从表现一级反应,分配系数ｌｏｇＰ＝１．５７８０。结论：Ｎ１－山梨酰－５－氟脲嘧啶的稳定性好。     

γ-氨基丁酸脂溶性前体药物合成及脂水分配系数测定

目的 合成γ-氨基丁酸脂溶性前体药物.方法 以香豆素和γ-氨基丁酸为原料经过碱催化水解、乙酰化、醇解及DCC－HOBt活化酯法四步制备出目标化合物,并采用摇瓶法测定其在正辛醇/水中的分配系数.结果 所得产物经熔点、红外谱图、核磁共振氢谱确证其结构,正辛醇/水分配系数为3.03.结论 该合成方法简便易行,最终产物具有一定的脂溶性.     

可拮抗血清快速胞吞的K5多糖-阿霉素前体药物及其体外评价

目的:本研究利用肝素前体K5多糖连接抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX)制备具有p H敏感特性的K5多糖-阿霉素前体药物(K5-DOX),并在体外对其理化性质和活性进行评价。方法:通过希夫碱反应制备K5-DOX,对DOX负载量、K5-DOX在溶液中的形貌和体外药物释放等性质进行了考察。通过人宫颈癌He La细胞对其体外细胞摄取和细胞毒性进行评价。结果:成功制备K5-DOX,DOX含量为17.4%。药物释放研究发现,K5-DOX在p H 5.0酸性条件下DOX的释放速率远高于生理p H 7.4时DOX的释放速率,具有p H响应性。纳米粒子表面带负电荷,在含10%胎牛血清(FBS)溶液中表现出可拮抗血清的优良特性。细胞摄取结果表明,K5-DOX可迅速被细胞摄取,且其细胞摄取率远高于游离阿霉素。体外细胞毒性结果表明,K5-DOX具有良好的抗肿瘤活性。结论:结果表明,K5-DOX是一种具有潜在应用价值的抗肿瘤前体药物,K5多糖有望成为新一代药物载体。     

胞嘧啶脱氨酶基因与前体药物5-氟胞嘧啶对人肝癌的基因治疗作用(英文)

目的:探讨胞嘧啶脱氨酶基因(CD)与前体药物5-氟胞嘧啶(Flu)对肝癌的抗肿瘤作用,方法:应用逆转录病毒法,将CD基因转导入肿瘤细胞,体外应用克隆分析法测定Flu对肿瘤细胞的细胞毒性;应用裸鼠移植瘤模型研究CD基因/Flu体系对肝癌的抗肿瘤作用,结果:前体药物Flu对人肝癌在体外和裸鼠体内具有明显的抗癌作用.与5-氟尿嘧啶10 mg·kg~(-1)相比,前体药物Flu 500 mg·kg~(-1)对裸鼠肝癌移植瘤有更强的抗癌作用.CD基因/Flu对人肝癌裸鼠移植瘤具有旁观者杀伤效应.结论:CD基因/Flu体系在治疗肝癌中有潜在的价值。     

N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙肾靶向前体药物研究

目的通过研究N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙的体内分布,考察该前体药物的肾靶向性.方法小鼠iv后,采用高效液相法,在规定时间段测定各组织脏器的泼尼松龙浓度, 并采用大鼠骨密度的测定仪确证前体药物的副作用.结果小鼠给药后15 min,前体药物组肾脏中泼尼松龙浓度为(86±8) μg*g-1,泼尼松龙组为(57±4) μg*g-1,60 min后前体药物组肾脏药物浓度为 (67±5) μg*g-1;泼尼松龙组(42±4) μg*g-1.大鼠给药30 d后,股骨的骨密度分别为(0.08±0.03) g*cm-2 (泼尼松龙)和(0.14±0.06) g*cm-2(前体药物组).结论前体药物具有肾靶向性, 并能降低致骨质疏松的副作用.     

全反式维甲酸-正丁酸（丙戊酸）前体药物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的合成全反式维甲酸（ATRA）的前体药物，增强ATRA对急性早幼粒白血病（APL）细胞的分化诱导作用。方法以乙二醇、对苯二酚、乙醇胺及乙二胺等为连接物，通过酯键和酰胺键将分化诱导剂ATRA与组蛋白去乙酰酶（mAC）抑制剂正丁酸、丙戊酸连接起来，形成前体药物。结果合成了13个ATRA与正丁酸或丙戊酸相连接的前体药物，化合物的结构经^1H-NMR、MS和IR确证。结论考察部分化合物对急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4的生长抑制作用和对急性早幼粒白血病（APL）细胞分化诱导作用，初步的药理实验结果表明，ATRA与丙戊酸通过酰胺键连接时，对NB4细胞分化诱导能力显著增加。