Hedgehog-Gli信号通路失调控对肝细胞癌生长和转移潜能的影响及其靶向治疗

目的:了解Hedgehog(Hh)-Gli信号通路失调控在肝细胞癌(HCC)发生、发展中的作用及其分子靶向治疗的研究现状。方法:以Hedge-hog、肝癌/hepatocellular carcinoma(HCC)为关键词,使用CNKI(1994-2009)、NCBI(1974-2009)生物信息学数据库对已发表的文章进行检索,共检索到英文27篇,中文7篇,排除重复研究和与本研究无关的文献,最终纳入分析27篇文章。结果:研究发现,Hh信号通路不仅调控胚胎时期各胚层组织发育,而且与肿瘤发生、发展密切相关。Gli作为脊椎动物Hh信号通路锌指核转录因子,与Hh通路下游基因的特定序列结合,直接调控Hh信号通路目的基因的转录表达,在Hh信号通路调控中起到枢纽作用。Hh-Gli信号转导通路的异常激活参与HCC的发生及恶性生物学特性的维持。环杷明和(或)Gli-si RNA可以阻断Hh信号通路抑制HCC生长、侵袭和运动潜能。结论:Hh通路的激活是HCC侵袭、发展的重要因素,阻断Hh通路可能是一种新的潜在的HCC靶向治疗策略,具有临床应用价值。     

靶向抑制Sonic Hedgehog信号通路在白血病中的研究进展

Sonic Hedgehog(SHH)信号通路在胚胎发育过程中参与调控多个器官以及组织的生长发育,并维持其正常的结构和功能,但在成年人组织中处于抑制状态.异常激活的SHH信号通路在多种恶性肿瘤的发生、发展以及耐药过程中起着重要作用.SHH信号通路在白血病中表现出和实体肿瘤相似的作用机制.随着对SHH信号通路研究的深入,出现了许多该信号通路的靶向抗肿瘤药物,针对该通路研制新的靶向抑制剂将成为治疗白血病的一种新方法.文章就SHH信号通路的靶向抑制剂在白血病中的研究进展作一综述.     

结肠癌上皮间质转化信号通路机制研究

上皮间质转化(EMT)在结肠癌发生发展、侵袭转移中发挥重要作用.转化生长因子-β、Wnt/β-catein、Notch、核转录因子-κB、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信号通路对结肠癌EMT过程起重要的诱导调控作用.进一步阐明EMT信号通路,可为结肠癌靶向治疗带来更多的机会.     

靶向PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂的研究进展

PI3K—Akt—mTOR信号通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程．包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。遗传学上的改变和生化条件引起的激活经常发生在恶变早期和肿瘤进展期，同时，信号通路激活程度也是肿瘤患者预后的重要指标。因此抑制该信号通路成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点。对于该信号通路的各个激酶，均有多种抑制剂处于临床前和临床研究阶段：     

胰腺癌中Hedgehog通路与其他通路间相互作用的研究进展

Hedgehog（HH）通路不仅在胰腺发育过程中起重要作用,而且在胰腺导管细胞癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）发生、发展过程中也出现异常活化。其转录因子Glis蛋白家族的活化,尤其是Gli1的活化可启动下游基因表达,主要起到促进癌细胞增殖、迁移、侵袭等作用。HH通路可以和包括核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）、K-RAS、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、Wnt通路、转化生长因子 β（transforming growth factor β,TGF-β）、丝裂原活化蛋白激酶3K10（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10,MAP3K10）和P53等在内的信号通路因子,通过不尽相同的机制相互作用,共同促进胰腺癌的发生和发展。本文就近年来对胰腺癌中的Hedgehog通路及其与其他通路相互作用的研究进展进行综述。     

Hedgehog信号通路与肿瘤的研究新进展

Hedgehog（Hh）信号通路在果蝇中被首次发现。该信号通路能有效调控哺乳动物的胚胎发育过程,此外,在调控细胞的分化、增殖、血管形成及肿瘤形成方面起重要作用。Hh信号通路是一个Hh-Ptch-Smo-Gli的级联反应过程。该通路的配体包括:Hedgehog配体［Sonic Hh（SHh）、Indian Hh（IHh）和Desert Hh（DHh）］,Ptch受体（Ptch1、Ptch2）,Smoothened受体（Smo）,融合同源物（Sufu）的抑制因子,驱动蛋白Kif7,蛋白激酶A（PKA）和环腺苷一磷酸（cAMP）。该级联反应中的终末转录因子Gli调控的下游基因过度表达可能是导致肿瘤产生的关键因素。许多研究者已经发现,Hegehog信号通路与一系列人类实体瘤的形成关系密切。本文就近年来Hedgehog信号通路及其与肿瘤关系的研究进行综述。     

Hedgehog信号通路与肿瘤

Hedgehog（Hh）信号通路可以调控细胞的增殖、迁移和分化等许多过程,并且在胚胎发育时期起重要作用。根据Hh信号通路激活后是否依赖Gli蛋白发挥生物学效应,可分为经典的Hh/Gli信号通路和非经典的Hh信号通路。其中,非经典的Hh信号通路可通过小G蛋白Rho家族信号和钙离子依赖的信号通路调控细胞骨架形态、细胞增殖、凋亡及迁移;经典与非经典的Hh信号通路形成相互联系的信号通路网络介导Hh信号的功能。Hh信号通路的异常持续的激活是许多肿瘤发生、发展的原因之一,Hh信号通路还与肿瘤干细胞的调控、肿瘤血管形成和肿瘤的侵袭转移密切相关,对Hh信号通路的深入研究有利于以Hh信号通路蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研发与应用。     

NF-κB与结直肠癌

核因子κB（nuclear factor- κB, NF-κB）是一种重要的核转录因子,在调控细胞周期、凋亡和代谢等生理过程中发挥重要作用;然而,NF-κB在人类多种恶性肿瘤中过表达,在肿瘤的发生、发展和免疫炎症反应中也起着重要的调控作用。在结直肠癌中NF-κB同样呈高表达,且呈激活状态。NF-κB信号通路被激活后,NF-κB转入细胞核内,通过与下游靶基因结合,促进目的基因的转录,从而调控目的蛋白的表达,并介导多条信号通路,促进肿瘤细胞血管生成、增加肿瘤细胞增殖、抗凋亡和促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移能力,以及对放化疗的抵抗,甚至诱导肿瘤细胞获得干性等恶性表型。研究表明,NF-κB过表达的结直肠癌患者病情进展较快,生存时间较短,NF-κB可作为结直肠癌患者疗效监测和预后监测的一个生物标志物,针对NF-κB及其信号通路的分子靶向治疗为结直肠癌患者治疗提供潜在的策略。     

经典Wnt信号通路在恶性淋巴瘤中的研究进展

Wnt信号通路是调控机体胚胎及器官发育的重要信号通路之一,在细胞增殖、分化、极化、黏附和运动等生理过程中发挥重要作用;许多肿瘤的发病涉及经典Wnt通路的异常持续性激活。近年来,在恶性淋巴瘤发病研究中有许多涉及Wnt信号通路的激活。本文就经典Wnt信号通路在淋巴细胞发育和恶性淋巴瘤发病中的研究进展进行简要综述,旨在进一步探索淋巴瘤的发病机制,揭示基于该通路的潜在靶向治疗的可能。     

Hippo信号通路在肺癌中的研究进展

肺癌是全世界范围内肿瘤相关性死亡的首要原因,每年死亡人数超过100万人,占全球癌症死亡人数的五分之一.虽然目前在手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗肺癌方面取得了一定进展,但患者的预后仍不理想.因此,亟待寻找评价预后的分子标志物和肺癌的治疗新靶点,为肺癌患者提供生存获益的有效方法.近年来,Hippo信号通路逐渐成为国内外肿瘤研究领域中新兴且热门的研究方向.Hippo信号通路激活时,其核心组件MST/MOB、LATS 1/2等能抑制转录的共激活剂YAP/TAZ的转录,二者被磷酸化并滞留在细胞浆中,从而抑制肺癌的发生发展.因此Hippo信号通路在临床应用中的潜在价值也越来越受关注.本篇文章总结了Hippo信号通路核心组成元件及上下游调控因子在肺癌形成进展过程中的重要作用和分子机制,并对Hippo信号通路的研究前景进行展望.     

Gli1 inhibition induces cell-cycle arrest and enhanced apoptosis in brain glioma cell lines

The Hedgehog (HH)-Gli1 signaling pathway plays an important role in the patterning and development of the central nervous system during embryogenesis. Recent data have shown its possible involvement in a subset of human gliomas, and inhibition of the pathway resulted in tumor suppression in both in vitro and in vivo studies. The underlying mechanisms of tumor suppression, however, remain to be fully elucidated. Here, we investigated Gli1 expression in 65 surgically resected malignant glioma tissues and found the Ki-67 labeling index to be higher in Gli1-positive gliomas than in Gli1-negative gliomas. Depletion of Gli1 expression by small interfering RNA (siRNA) interference led to remarkably decreased cell proliferation and enhanced apoptosis in U87 glioma cell line. To explore the molecular mechanisms of the phenotypic changes, we performed real-time quantitative RT-PCR analysis to monitor the changes of a series of genes which play critical roles in the regulation of cell cycle and apoptosis. The result showed that downregulation of G₁ cyclins, downregulation of Bcl-2, and upregulation of p21 were detected after Gli1 downregulation. Additionally, cyclopamine was used to inhibit the HH signaling activity as an indirect approach to decrease Gli1 expression, and we observed that cyclopamine exclusively inhibited cell growth in HH-pathway-active glioma cell lines. The cell phenotypic and molecular changes induced by cyclopamine were consistent with those caused by siGli1 interference. In conclusion, our findings support an important role of Gli1 in cell-cycle and apoptosis regulation in human brain gliomas; hence, it can serve as a potential target of new therapeutic strategies for these diseases.     

Hedgehog signaling regulates the development and treatment of glioblastoma

Glioblastoma (GBM) is the most common and fatal malignant tumor type of the central nervous system. GBM affects public health and it is important to identify biomarkers to improve diagnosis, reduce drug resistance and improve prognosis (e.g., personalized targeted therapies). Hedgehog (HH) signaling has an important role in embryonic development, tissue regeneration and stem cell renewal. A large amount of evidence indicates that both normative and non-normative HH signals have an important role in GBM. The present study reviewed the role of the HH signaling pathway in the occurrence and progression of GBM. Furthermore, the effectiveness of drugs that target different components of the HH pathway was also examined. The HH pathway has an important role in reversing drug resistance after GBM conventional treatment. The present review highlighted the relevance of HH signaling in GBM and outlined that this pathway has a key role in the occurrence, development and treatment of GBM.     

Hedgehog信号通路与胃肠道肿瘤的相关性研究进展

作为重要的内胚层分子信号,Hedgehog(HH)基因家族在胃肠道的发育中发挥重要作用,胚胎发育如果缺乏HH信号调控,将会出现多种胃肠道畸形;而在成熟个体中,HH在消化道的特定部位也有正常表达,这与消化道正常功能的维持可能相关.然而,越来越多的研究显示,HH信号通路与多种消化道肿瘤的发生、发展存在紧密联系,并且不同的消化道肿瘤中HH通路所起的作用不尽一致,其机制并不相同.本文将在胃、结直肠癌方面就近年来HH信号通路的研究进展作一综述.     

Recent development of targeted approaches for the treatment of breast cancer

Breast cancer is the most prominent cause of cancer death in women worldwide. The highlights of this review are to provide an overview of the targeted therapeutic agents, challenges with metastatic breast cancer (MBCa), mechanisms of action through Hedgehog/Gli 1 signaling pathway and future prospective. Over a decade of success, several drugs have been approved and are in the advanced stages of clinical trials that target the receptors such as estrogen receptor, growth factor receptor, receptor activator of nuclear factor kappa-B, etc. Currently, several monoclonal antibodies are also used for the treatment of breast cancer. Advances in understanding tumor biology, particularly signaling pathways such as Notch signaling pathway, Hedgehog/Gli 1 signaling pathway, and inhibitors are considered to be important for bone metastasis. These studies may provide vital information for the design and development of new strategies with respect to efficacy, reduction of the side effects, and treatment strategies.     

IndianHedgehog通路在软骨肿瘤发病机制中的研究进展

近30年来大量的研究发现,Hedgehog信号通路不仅参与体内各种细胞的生存、增殖和分化等过程,在正常胚胎发育和器官形成中具有重要作用,同时,该通路的异常活化与多种肿瘤的形成与演进密切相关。针对Hedgehog信号通路的抗肿瘤研究已经成为一个热门的研究方向,将有可能发展出新的治疗手段。本文就此通路与肿瘤的关系及其在软骨肿瘤中的研究成果进行综述。     

Hedgehog信号途径与肿瘤

Hedgehog信号途径在哺乳动物的形态发生及胚胎形成中扮演重要的角色。在哺乳动物中至少发现三种同源基因:Sonic HH(SHH)、IndianHH(IHH)和Desert HH(DHH),均参与胚胎发育、器官成熟及肿瘤形成。我们就Hedgehog信号分子的结构、信号分子从膜外转移到核内以及如何发挥信号作用作详尽阐述。详细介绍参与HH信号途径的相关蛋白分子:跨膜蛋白受体Patched(PTCH)、跨膜蛋白Smoothened(SMOH)、转录因子GLI、胞质蛋白Fused和Fused抑制蛋白[Su(Fu)]。但HH信号途径的紊乱及其信号相关成分的突变会导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌和消化道肿瘤等。探讨HH信号在肿瘤中的表达谱以及针对HH信号途径相关成分开发的特异性药物,有助于肿瘤的治疗。加强对HH信号途径的详尽了解,有助于更好地调控HH信号,深入了解细胞增殖与组织肿瘤之间的关系。