O-酰基-L-丝氨酸衍生物和S-酰基-L-半胱氨酸衍生物的合成研究

目的寻找能将氨基酸侧链的羟基、巯基与二元羧酸连接成酯的方法。方法分别以L 丝氨酸和L 半胱氨酸为起始物 ,采用叔丁氧羰基、苄酯或二苯甲酯形式保护 ,分别与丁二酸单苄酯、草酸单苄酯、丁二酸单叔丁酯缩合成酯 ,合成了 3个未见文献报道的化合物O (4 苄氧丁二酰基 ) N 叔丁氧羰基 L 丝氨酸苄酯 (4 )、O (2 苄氧草酰基 ) N 叔丁氧羰基 L 丝氨酸苄酯 (8)、S (4 叔丁氧丁二酰基 ) N 叔丁氧羰基 L 半胱氨酸二苯甲酯 (12 )。化合物 4经氢解合成未见文献报道的化合物O 丁二酰基 N 叔丁氧羰基 L 丝氨酸 (5 )。化合物 5经酸解得到O 丁二酰基 L 丝氨酸(6)。结果与结论目标化合物的结构经光谱确证。通过这种方法二元羧酸能与氨基酸的羟基、巯基缩合成酯     

佛波酯磷脂酰－L－丝氨酸（PEPS）中间体的合成工艺改进

目的改进佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸（PEPS）的中间体3-苄基-2-（8-叔丁基二苯基硅氧辛酰基）-1-三苯甲基-Sn-甘油（9）和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸二苯甲酯（11）的合成工艺。方法以D-甘露醇为原料，经丙叉基保护、氧化-还原、苄基保护、脱丙叉保护、选择性保护、酯化、羧基还原、硅烷基保护合成化合物9；以L-丝氨酸为原料，经氨基、羧基保护合成化合物11。结果与结论目标化合物的结构经。H-NMR谱确证，改进后的工艺，缩短了合成路线，简化了柱色谱分离、纯化步骤，具有原料易得，操作简便，成本低廉的优点。     

7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成

7-ACA经水解、氨基保护得到的7β-叔丁氧羰基氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸,与二苯基重氮甲烷反应保护羧基得7β-叔丁氧羰基氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,最后经氯代制得硫酸头孢噻利等的中间体7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,总收率约29%(以7-ACA计).     

3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸和3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇的合成

目的 合成3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸(5)和3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇(6)。方法以亚甲基偕二膦酸四乙酯(1)为原料经水解、氯膦酰化、酯化、缩合得3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸(5),随后选择性硼氢化还原得3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇(6)。结果化合物(5)、(6)的结构经IR、^1HNMR和质谱确证。结论所用方法合成3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸(5)和3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇(6)较理想。     

4'-烷氧基-1,1'-联苯-4-羧酸脂三肽的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬类环六脂肽抗真菌剂的关键脂三肽中间体4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸脂三肽。方法以L-脯氨酸叔丁酯为原料,依次经与N-（9-芴甲氧羰基）-L-苏氨酸叔丁醚（a）或N-（9-芴甲氧羰基）-L-丝氨酸叔丁醚（b）缩合、脱N-保护基后与N^α-（9-芴甲氧羰基）-N^δ-苄氧羰基-L-鸟氨酸缩合、再脱N“-保护基后与4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸-N-羟基苯并三氮唑“活泼酯”（Ie-If）缩合5步反应制备目标脂三肽1。结果以67．4％～80．0％的总收率合成了8个脂三肽1ae-1ah和1be-1bh,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和元素分析确证。结论该合成路线具有反应条件温和、操作简便、总收率高的优点。     

头孢唑肟丙匹酯的合成

（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-2-羧酸与（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸（2-巯基苯并噻唑）酯反应制得（6R，7R）-7-[[[2（S）-[（N-叔丁氧羰基-2-氨基-1-氧代丙基）-氨基]-4-噻唑基][（Z）-甲氧基亚氨基]乙酰基]氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-2-羧酸，与特戊酸碘甲酯成酯后，再脱保护、成盐制得头孢唑肟丙匹酯单盐酸盐，总收率为72％。     

免疫刺激药Muroctasin

本品又名MDP-Lys(L 18)、DJ-7041。化学名为N~α-(N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰)-N-硬脂酰-L-赖氨酸。本品是胞壁酰二肽(MDP)经修饰而优于MDP的化合物。合成用N-羟基琥珀酰亚胺(NOHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)使叔丁氧羰基-L-丙氨酸(Ⅰ)和D-异谷氨酰胺苄酯(Ⅱ)缩合得被保护好的二肽(Ⅲ)。Ⅲ于甲醇中在Pd/(?)上通氢氢化生成(N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(Ⅳ)。用氯甲酸乙酯和三乙胺使Ⅳ与N~ε-(苄氧羰基)-L-赖氨酸苄酯(Ⅴ)缩合可得已被保护的三肽(Ⅵ),它用三氟乙酸(TFA)处理可得L-丙氨酰-D-异谷氨酰     

1-烷基-6-氟-1,4-二氢-7-(4-酰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸类似物的合成及其抗菌活性

目的 设计合成具有广谱抗菌活性的含氟喹诺酮类化合物。方法 利用吡酮酸7位哌嗪基4位氮上存在的活性氢为反应修饰基点，与磺酰氯，酰氯，氯甲酸酯进行Schotten-Baumann酰基化反应设计合成一系列含有磺酰基、酰基和烷氧羰基类氟喹诺酮类似物。结果 合成了20个含有磺酰基、酰基和氧羰基的氟喹诺酮类似物，利用元素分析、核磁共振进行了结构确认。结论 合成了16个未见报道的新化合物，初步体外活性测试结果表明，其中的4个化合物有较高的生物活性。     

N—（N—乙酰基—L—氨基酰基）—5—甲氧基色胺的镇痛活性和抗肿瘤活性

在褪黑激素的结构修饰中引入L－氨基酸形成N－（N－乙酰基－L－氨基酰基）－5－甲氧基色胺,这些化合物分别用小鼠甩尾法和人皮肤黑色素瘤细胞评价了镇痛活性和抗肿瘤活性,结果显示部分化合物的活性优于褪黑激素。     

新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的合成工艺优化

本研究改进了新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦(1)的合成工艺.甲基麦芽酚(2)经苄基保护、羟醛缩合、氧化反应得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(6),6经酯化、肼解反应得3-苄氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯一水合物(8).8与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺(9)经...     

救必应酸酯类衍生物的合成、鉴定及其体外抗肿瘤活性研究

目的:合成并鉴定救必应酸酯类衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法:以救必应酸为原料,通过28位酯化、3β位和23位羟基与酸酐反应合成救必应酸酯类衍生物;采用高分辨质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及理化性质对合成的救必应酸酯类衍生物进行结构鉴定。采用MTT法评价紫杉醇(阳性对照)、救必应酸及救必应酸酯类衍生物对人宫颈癌细胞He La、人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞SPC-A1、人肝癌细胞HepG2的体外抗肿瘤活性[以半数抑制浓度(IC50)为指标]。结果:共合成了6个救必应酸酯类衍生物,分别为救必应酸甲酯(化合物1)、3,23-O-双(乙酰基)救必应酸甲酯(化合物2)、3,23-O-双(丙酰基)救必应酸甲酯(化合物3)、3,23-O-双(丁酰基)救必应酸甲酯(化合物4)、3,23-O-双(邻苯二甲酰基)救必应酸甲酯(化合物5)及3,23-O-双(丁二酰基)救必应酸甲酯(化合物6)。与紫杉醇比较,化合物5和化合物6对HeLa、A375、HepG2、SPC-A1细胞的抗肿瘤活性与其相似,差异无统计学意义(P>0.05),救必应酸及其他化合物的IC50显著减小(P<0.05)。结论:本研究合成了6个救必应酸酯类衍生物,其中化合物5、6具有显著的体外抗肿瘤活性,可为后续研究提供参考。     

3′,4′-二脱氧卡那霉索B的(s)-4-氨基-2-羟基丁酰基衍生物的合成及其抗菌活性

按前报合成化台物(Ⅱ)的方法进行合成,将合成产物吸附在Amberlite CG50(NH_4~+)柱上,相继用0.5,0.75和1.0N氨水洗脱,分离得Ⅱ的异构体Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ及二酰化物Ⅶ,Ⅷ。Ⅷ也可由Ⅸ与2.5当量的(s)-4-叔丁氧碳酰胺-2-羟基丁酸的N-羟基丁二酰亚胺脂反应合成。从Ⅰ经Ⅹ也可得Ⅵ。Ⅸ经N-苄氧碳酰化后,去叔丁氧碳酰基得     

N－（4－甲氧羰基－4－邻苯二甲酰亚氨基丁酰基）－N－取代甘氨酸、脯氨酸和焦谷氨酸的合成

报道ｌｌ个预期有血管紧张素转化酶抑制活性的Ｎ－（４－甲氧羰基－４－邻苯二甲酰亚氨基丁酰基）－Ａ－取代甘氨酸（ＶＩＩ１－９）、脯氨酸（ＶＩｌ１０）和焦谷氨酸（ＶＩｌ１１）的合成和鉴定。所有上述化合物以及与ＶＩＩ１－９相应的叔丁酯（ＶＩ１～９）均未见文献报道。药理初试结果显示，化合物ＶＩＩ８，ＶＩＩ９和ＶＩｌ１０均有明显降压活性。     

1-N-[4-取代脒基/胍基-2-羟丁酰基]卡那霉素A与B的合成及其生物活性

在对氨基糖苷类的改造中,试用碱性较强的基因取代氨基以增强其化合物的碱性,这样即能提高药物的抗菌活性,又不致于使毒性增强,为此合成了一系列1-N-[4-(取代)脒基/胍基2-羟丁酰基]卡那霉素 A 和 B衍生物,并测试了它们的生物活性。合成该类化合物的关键中间体3,3″,6′/2′,3,3″,6′-三/四-N-特丁氧羰基(Boc)-丁胺卡那霉素(4/5)的制备。按文献方法先将二/三-N-Boc-卡那霉素 A(1a/1b)载换成二/三-N-(Boc)-单-N-苄氧羧     

2-乙基亚磺酰基取代青霉烯类中间体的合成方法改进

目的 合成2-乙基亚磺酰基取代的青霉烯类双环母核中间体。方法 以4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮为起始原料，经两次取代、关环、氧化4步反应合成目标化合物。结果与结论 采用对硝基苄氧草酰氯替代乙醛酸对硝基苄酯进行反应，缩短了反应路线，合成了目标化合物，其结构经¹H-NMR 和 MS谱确证。     

5—酰基—3H—1,2—二氢—1—吡咯里嗪酮衍生物的合成

曾报道了一些３Ｈ１，２二氢１吡咯里嗪酮（下称吡里酮，Ｉ）类化合物的合成〔１〕．药理试验表明〔１〕，许多５酰基吡里酮衍生物具有较强的解热镇痛和抗炎作用．为进一步研究该类化合物的结构和抗炎镇痛作用的关系，设计合成了１０个未见文献报道的５酰基吡...     

多尼培南的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经酯化、保护、还原、SN2取代、Mitsunobu反应、醇解得到（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷（7）,收率50.8%.7与（1R,5S,6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯（8）缩合、脱保护,得到多尼培南,收率50.5%（以7计）.总收率接近26%（以反式-4-羟基-L-脯氨酸计）.     

抗高血压药Spirapril

在降压药物研究中,血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是进展最快的一类药物。Spirapril是不含巯基的ACE抑制剂enalapril衍生物。合成本品有二条合成路线: 1)在回流的乙酸中用对-甲苯磺酸,使1-苄氧碳酰基-4-氧脯氨酸甲酯(Ⅰ)与乙二硫醇(Ⅱ)环化生成7-苄氧碳酰基-1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸甲酯(Ⅲ),Ⅲ与20%氢滇酸脱去保护基团,得1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸甲酯(Ⅳ)。Ⅳ与N-苄氧碳酰基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Ⅴ)缩合成相应的二肽甲酯(Ⅵ),Ⅵ由氢氧化钠水解成游离酸(Ⅶ),Ⅶ与20%氢溴酸脱去保护基团,得7-丙氨酰-1,4-二硫杂-     

N-芳磺酰基α-烷基L-氨基酸酯的合成及其神经营养活性

目的设计合成N－芳磺酰基α－烷基L－氨基酸酯化合物，并对其神经营养活性进行初步评价。方法 基于先期工作，以生物电子等排原理，设计合成系列N－芳磺酰基α－烷基L－氨基酸酯化合物，并运用体外PC12细胞存活模型和鸡胚背根神经节无血清培养方法，观察化合物的神经营养作用。结果 共合成32个目标化合物，其结构均经^1H-NMR和MS确证。结论 化合物3，5，10，12，13，14，15，20，21和28可明显增强神经生长因子（NGF）促PC12细胞体外存活活性；化合物12，13，15，20和28同时具有较强的促鸡胚背根神经节突起生长作用，其中化合物12和15活性突出，优于阳性对照化合物GPI－1046。     

(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成

目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.