丁酸钠对肝性脑病大鼠血氨浓度的影响初探

目的：观察不同浓度丁酸钠对肝性脑病（HE）大鼠血氨浓度的影响以及对HE的防治效果。方法采用腹腔注射硫代乙酰胺（TAA）诱导急性肝性脑病模型。饲喂两周后造模两天,观察大鼠一般情况,并进行神经反射评级,血浆TBil、DBil、AST、ALT、血氨和肠道pH值等指标的测定。结果丁酸钠各组HE大鼠TBil、DBil、ALT、AST均有所下降,其中丁酸钠A组的肠道pH值较模型组差异有统计学意义（P ＜0.05）,丁酸钠A、B两组的血氨浓度较模型组明显降低（P均＜0.001）。丁酸钠处理可改善大鼠的神经反射,降低大鼠肝性脑病的分期。结论丁酸钠通过酸化肠道,降低HE大鼠的血氨浓度,进而改善HE大鼠所表现出来的精神症状。     

乳黄片对A型肝性脑病大鼠大脑皮层星形胶质细胞GFAP表达的影响

目的：探讨乳黄片对A型肝性脑病大鼠大脑皮层星形胶质细胞结构蛋白一神经胶质纤维酸性蛋白（CFAP）表达的影响。方法：Wistar雄性大鼠96只随机分为6组，正常对照组（A组）、模型组（B组）、乳果糖组（C组）、乳黄片低、中、高剂量组（D、E、F组）。除A组外，其余各组大鼠用硫代乙酰胺（TAA）造模，在TAA首次造模前，对A、B组大鼠灌以生理盐水1ml／100g。其余各组大鼠灌以相应药物。实验30小时后取材。免疫组化法测定大鼠皮层GFAP的表达水平。结果：B组大鼠GFAP染色阳性细胞以及平均光密度较A组明显降低，两者比较P〈0．01，差异有显著性意义。D、E、F组和C组大鼠GFAP均较B组显著升高（P〈0．01），且D、E、F组升高程度均较C组显著（P〈0．05或P〈0．01），其中以中剂量组升高最明显。结论：乳黄片有良好的防治A型肝性脑病的作用，其机制可能是通过保护肝细胞降低血氨进入血脑屏障的浓度，改善星形胶质细胞受损结构，提高GFAP蛋白表达而实现的。乳黄片抗A型肝性脑病的作用位点可能为星型胶质细胞。     

双歧三联活菌对鼠轻微型肝性脑病模型的实验治疗及机制

轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)，过去常被称为亚临床型肝性脑病(SHE)，具有发病率高、隐蔽性强、潜在危害性大和乳果糖长程干预疗效好等特点，文献报道肠道微生态制剂对轻度临床型肝性脑病疗效佳、不良反应少，且作用时间长，有望成为乳果糖的有效替代物，我们通过建立小剂量硫代乙酰胺(TAA)致大鼠MHE模型，以脑干听觉诱发电位(BAEP)为鼠MHE的诊断指标，分析双歧三联活菌(金双歧)对MHE发生率、血清内毒素、血氨和鼠肝脏病理的影响，旨在阐明微生态制剂对MHE的防治效应。     

大承气汤对急性肝损伤大鼠肠源性内毒素血症生物学效应的阻断作用

目的：观察大承气汤对急性肝损伤大鼠肠源性内毒素血症生物学效应的阻断机制及作用。方法：取Wistar大鼠30只随机分为3组，正常对照组（A组），大承气汤治疗组（B组），急性肝损伤模型组（C组），每组各10只。B、C两组大鼠均以皮下注射硫代乙酰胺（TAA）600mg／kg造模。A组大鼠给予生理盐水灌胃。B组大鼠于造模前2走开始以大承气汤灌胃，直至造模成功后3天。处死大鼠取肝脏行病理学检测厦免疫组化检测，并测定血浆内毒素和肿瘤坏死因子（TNF-α）、血清ALT、TBil水平。结果：与A组相比，C组大鼠血浆内毒素、THF-α、血清ATL、TBil明显升高（P〈0.05）。经大承气汤治疗后，其血浆内毒素、TNF-α、血清ALT、TBil明显降低（P〈0．05）。肝脏病理检测结果显示，C组大鼠肝细胞呈弥漫性大片状坏死，肝窦结构被破坏，汇管区可见大量炎症细胞浸润，B组大鼠肝脏病理改变明显减轻。免疫组化结果显示，C组大鼠肝组织可见核因子-κB及CD14明显活化。与C组相比。B组核因子-κB及CDl4活化明显减弱。结论：急性肝损伤大鼠肝组织中核因子-κB及CD14活化明显，大承气汤对急性肝损伤大鼠肠源性内毒素血症生物学效应具有阻断作用。     

雅博司治疗肝性脑病的疗效对照分析

肝性脑病是各种肝脏疾病的晚期并发症(在我国主要是慢性乙型肝炎引起),其发病机制至今未完全明了,其中以氨中毒理论的研究最多,最确实有据.因此对肝性脑病的治疗最可行的方法是降低血液和组织里的氨浓度[1].雅博司被认为可有效降低血氨和减少肝脏受损而达到防治肝性脑病目的的药物[2].     

抗肝昏肠液对实验性肝性脑病大鼠模型IL—6的影响

目的：探讨抗肝昏肠液对肝性脑病大鼠白细胞介素6（IL－6）的影响。方法：采用药物诱导加结扎、切除2／3肝脏的方法建立大鼠肝性脑病模型，用抗肝昏肠液大、小剂量治疗的患者为治疗组，以乳果糖治疗的患者为对照组，观察药物对肝性脑病大鼠IL－6、脑电图、血氨、肝功能及肝组织病理学等的影响。结果：抗肝昏肠液大、小剂量对IL－6及其他指标都有不同程度的改善，大剂量组疗效优于乳果糖组。结论：抗肝昏肠液能显著降低IL－6含量。其影响可能与以下作用有关：（1）阻断肠道对氨、内毒素等有毒物质的吸收、促进其排除；（2）抑制单核巨噬细胞系统介导的细胞毒作用；（3）促进肝功能恢复，行使对内毒素等的清除功能。从而抑制IL－6对肝脏进一步的免疫损伤，促进肝性脑病的复苏。     

硫代乙酰胺诱导大鼠急性肝性脑病模型建立的用药时间研究

目的通过硫代乙酰胺（TAA,300mg·kg^-1·d^-1）不同用药时间诱导A型肝性脑病,比较大鼠的行为学、生物化学以及组织学改变,探讨造模最适时间。方法将大鼠分为A、B、C、D四组,其中A组为正常对照组;B、C、Di组用TAA（300mg·kg^-1·d^-1）分别连续灌胃2d、3d、4d,A组用相等量生理盐水灌胃4d。比较各组大鼠行为学变化、脑功能评分、AHE的诱导率和致死率,并分析各组给药结束24h后血氨、ALT、AST、TBIL的差异。结果C、D组比B组大鼠脑功能评分高,差异有统计学意义（P〈0．0083）;C、D组比B组诱导率高（P〈0．0083）,而D组比B、C组的大鼠致死率高,差异有统计学意义（P〈0．0083）;C、D组血氨及ALT、AST、TBIL肝功能指标比B组高,差异有统计学意义（P〈0．0083）;C、D组TAA用药后肝组织学观察炎症浸润、坏死、纤维化等损害最明显。结论300mg·kg^-1·d^-1的TAA连续灌胃3d,行为学改变显著．致死率较低．血氨较高．肝功能损害明显．为TAA诱导大鼠急性肝性脑病适宜时间。     

神农软肝丸对肝硬化防治作用的实验研究

目的:研究纯中药制剂神农软肝丸对肝硬化的防治作用.方法:采用复合致病因素造成大鼠肝硬化模型,观察神农软肝丸对肝硬化大鼠血清转氨酶、白蛋白、肝脏羟脯氨酸、肝脾指数及肝脏组织病理学的影响.结果:神农软肝丸对治疗组大鼠血清转氨酶活性有明显改善作用,使肝脏羟脯氨酸水平降低,对肝细胞坏死及肝纤维化有一定的抑制作用.结论:中药神农软肝丸对实验性大鼠肝硬化有防治作用.     

乳果糖治疗肝性脑病和亚临床肝性脑病149例临床观察

目的 进一步评估乳果糖对肝硬化肝性脑病和亚临床肝性脑病的疗效。方法 观察乳果糖治疗前后患者的精神状态、扑翼状震颤、脑电图、静脉血氨浓度和数字连接试验的改善情况。结果 乳果糖对肝性脑病组的脑病表现总有效率达96.5％,治疗前后静脉血氨浓度和数字连接试验的改善均有非常显著性差异(P<0.01);亚临床肝性脑病组治疗前后血氨有非常显著性差异(P<0.01),数字连接试验有显著性差异(P<0.05)。在乳果糖治疗观察期间,无一例亚临床肝性脑病患者发展为肝性脑病。结论 乳果糖适合于肝硬化肝性脑病和亚临床肝性脑病患者长期服用,可作为预防和治疗肝性脑病的常规用药。     

血浆置换、大黄灌肠及门冬氨酸鸟氨酸联合治疗重型肝炎合并肝性脑病临床观察

目的评价血浆置换、大黄灌肠及门冬氨酸鸟氨酸联合治疗重型肝炎合并肝性脑病（HE）的疗效。方法将106例重型肝炎合并HE患者随机分为治疗组和对照组,两组均接受内科综合治疗加血浆置换术,治疗组联合大黄煎剂灌肠及门冬氨酸鸟氨酸治疗,观察两组的疗效及治疗前后肝功能、凝血酶原活动度和血氨的变化。结果治疗组总有效率显著高于对照组（P〈0．05）;治疗组肝功能、凝血酶原活动度和血氨下降幅度均优于对照组（P〈0．05）。结论血浆置换、大黄灌肠及门冬氨酸鸟氨酸联合能有效治疗重型肝炎合并肝性脑病。     

川芎嗪对大鼠肝细胞凋亡的影响

目的 :采用四氯化碳 (CCl4)损伤性肝纤维化模型 ,观察川芎嗪对大鼠肝细胞凋亡的影响。方法 :雄性Wistar大鼠 40只随机分为 4组 :A组 (模型对照组 )、B组 (秋水仙碱组 )、C组 (川芎嗪组 ) ,采用 5 0 ?l4和 5 %乙醇造模 ;D组为正常对照组 ,代之以等量生理盐水。 6周末处死动物 ,用TUNEL法检测各组肝细胞凋亡情况 ,生化分析仪测定血清肝功能指标 ,比色法检测肝组织匀浆MDA、GSH Px、Hyp ,免疫组化检测肝组织TGF β1的表达。结果 :川芎嗪能改善肝纤维化大鼠的肝功能 ,降低肝组织MDA、Hyp含量 ,增加GSH Px活性 ,使肝组织TGF β1的显色指数降低 ;凋亡细胞TUNEL标记显示 :模型对照组出现典型凋亡改变 ,川芎嗪治疗组未见明显凋亡改变 ,两组比较差异有显著性意义 (P <0 0 1)。结论 :川芎嗪可抑制纤维化大鼠肝细胞的凋亡 ,这可能是其抗肝纤维化的机制之一。     

抗结核药物体外药代动力学/药效学研究模型的建立及应用

目的 利用中空纤维系统建立体外药代动力学/药效学研究(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)的方法,并利用该方法获得异烟肼PK/PD参数及目标靶值,为后续新药的体外PK/PD研究提供方法学参考。方法 组装中空纤维系统,在中空纤维培养筒外腔接种处于对数生长期浓度为1×10 ⁶ 菌落形成单位(CFU)/ml的H37Rv菌株,共15ml。在系统中模拟人体25、50、150、300、1200mg/d给药剂量下的异烟肼浓度-时间分布,分别于给药后0.5、1、3.5、6.5、9.5、13、24、24.5、25、27.5、30.5、33.5、37、48h进行取样,利用高效液相色谱(high-performance liquid chromatographic,HPLC)测定异烟肼浓度。给药7d内每天对培养筒外腔菌液进行取样,监测系统中总菌量、异烟肼耐药等随时间变化的情况,并用PKSolver插件计算相关PK/PD参数。结果 结核分枝杆菌中空纤维感染模型中,异烟肼在给药第1天就表现出明显的早期杀菌活性,而杀菌作用停止的时间出现在给药3~5d。在给药7d后,50~1200mg/d剂量组结核分枝杆菌耐药菌群在所有菌群中占比≥39%。游离药物的血浆药物浓度-时间(0~24h)曲线下面积(AUC_0~24)与最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)的比值(AUC_0~24/MIC)是异烟肼对H37Rv的PK/PD参数中拟合效果最好的。给药前2d药物的最大效应(E_max)为3.02CFU/ml,当AUC_0~24/MIC=52.23时达到半最大效应浓度(EC₅₀)。结论 首次在国内建立的结核分枝杆菌中空纤维感染模型构建成功,AUC_0~24/MIC是异烟肼对H37Rv的目标PK/PD参数。     

肝康栓的体外抗乙型肝炎病毒作用的研究

观察肝康栓对抗乙型肝炎病毒(HBV)体外药效评价,进一步探讨其抗病毒机制.方法:利用乙型肝炎病毒基因转染的2.2.15细胞系,用不同浓度的肝康栓作用于此细胞系,留取培养上清液.用ELISA、PCR技术检测上清液中的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒e抗原(HBeAg)及乙肝病毒DNA(HBV DNA)的含量作为药物抗HBV效果的观察指标.结果:肝康栓能有效抑制上清液中的HBeAg和DNA浓度,但对HBsAg作用不明显.结论:肝康栓是一种有效的抗乙肝病毒的药物.     

缓释剂长效盐酸二氢奎尼丁药物动力学和药效学的初步研究

对服用缓释剂长效盐酸二氢奎尼丁（Ｓｅｒｅｃｏｒ，赛利科）的８例健康者及３１例心律失常患者，采用反相高效液相色谱法检测血药浓度，用Ｈｏｌｔｅｒ评判疗效，以研究口服Ｓｅｒｅｃｏｒ后的药物动力学和药效学。研究表明：①健康者单剂量口服和心律失常患者多剂量口服达稳态时药－时曲线均符合一室开放模型。②口服Ｓｅｒｅｃｏｒ后，抗室性和房性心律失常的总有效率分别为８８．９％和７５．０％，慢性心房颤动（简称房颤）的复律成功率为５０．０％。最低平均有效血药浓度：抗室性心律失常为０．７１μｇ／ｍｌ、抗房性心律失常为１．１６μｇ／ｍｌ、慢性房颤复律为１．９２μｇ／ｍｌ。发生促心律失常作用的血药浓度为２．２９μｇ／ｍｌ。不良反应发生率为３２．３％，其中以胃肠道反应多见。结论：口服Ｓｅｒｅｃｏｒ后吸收较快，稳态时药－时曲线稳定性和缓和性均较理想，每１２ｈ给药一次的方式是合理的。Ｓｅｒｅｃｏｒ对室性和房性心律失常均有效，但抗室性心律失常疗效优于房性心律失常。     

保肝康对急性肝损伤大鼠肝细胞凋亡的影响

目的：探讨保肝康抗肝损伤的作用机理。方法：采用D－GlaN所致大鼠急性肝损伤模型，观察保肝康对此模型肝细胞凋亡及相关基因表达的影响。结果：（1）保肝康有抑制肝细胞凋亡的作用。（2）Fas/FasL的表达率与肝细胞凋亡呈平行相关，结论：（1）保肝康抑制肝细胞凋亡的作用是其抗肝损伤的作用机理之一。（2）保肝康抑制细胞凋亡作用机理可能是下调Fas/FasL的表达。     

莪术油对HSC-T6细胞基因表达的影响

目的:研究莪术油对HSC-T6细胞基因表达的影响.方法:从基因库中查询50种肝纤维化相关基因的mRNA序列,用寡核苷酸探针设计软件设计探针,在PE8909DNA合成仪上合成寡核苷酸,用OGR-04点样仪及醛基化玻片制备成基因芯片.以莪术油不同浓度含药培养液培养HSC-T6细胞.根据细胞毒性实验,确定细胞存活率在50%以上的药物浓度作为实验所用浓度,每组设空白对照,分别按1小时、6小时、12小时、24小时4个时间段收集细胞,按操作步骤提取细胞总RNA,经反转录荧光标记,杂交和洗涤,用Genepix 4000B扫描仪扫描芯片,ImaGene 4.2软件进行数据分析和归一化处理,使用看家基因和阳性对照对Cy3和Cy5扫描结果进行校正.结果:莪术油78.125μg/ml作用HSC-T6细胞24小时,可使基因TIMP-2、IL-6表达分别下调2.3、2.2倍.结论:从分子水平揭示了莪术有效成分莪术油的抗肝纤维化机制.     

Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of linagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus,with consideration of Asian patient populations

Our aims were to summarize the clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the dipeptidyl‐peptidase‐4 inhibitor, linagliptin, and to consider how these characteristics influence its clinical utility. Differences between linagliptin and other dipeptidyl‐peptidase‐4 inhibitors were also considered, in addition to the influence of Asian race on the pharmacology of linagliptin. Linagliptin has a xanthine‐based structure, a difference that might account for some of the pharmacological differences observed with linagliptin versus other dipeptidyl‐peptidase‐4 inhibitors. The long terminal half‐life of linagliptin results from its strong binding to dipeptidyl‐peptidase‐4. Despite this, linagliptin shows a short accumulation half‐life, as a result of saturable, high‐affinity binding to dipeptidyl‐peptidase‐4. The pharmacokinetic characteristics of linagliptin make it suitable for once‐daily dosing in a broad range of patients with type 2 diabetes mellitus. Unlike most other dipeptidyl‐peptidase‐4 inhibitors, linagliptin has a largely non‐renal excretion route, and dose adjustment is not required in patients with renal impairment. Furthermore, linagliptin exposure is not substantially altered in patients with hepatic impairment, and dose adjustment is not necessary for these patients. The 5‐mg dose is also suitable for patients of Asian ethnicity. Linagliptin shows unique pharmacological features within the dipeptidyl‐peptidase‐4 inhibitor class. Although most clinical trials of linagliptin have involved largely Caucasian populations, data on the pharmacokinetic/pharmacodynamic properties of linagliptin show that these features are not substantially altered in Asian populations. The 5‐mg dose of linagliptin is suitable for patients with type 2 diabetes mellitus irrespective of their ethnicity or the presence of renal or hepatic impairment.     

Characteristics and therapeutic efficacy of sulfasalazine in patients with mildly and moderately active ulcerative colitis

AIM: To investigate the characteristics and short-term efficacy of sulfasalazine (SASP) in patients with mildly and moderately active ulcerative colitis (UC). METHODS: Two hundred and twenty-eight patients with mildly and moderately active UC were recruited, 106 patients in 1993-1995, and 122 patients in 2000-2002, they were assigned as the 1990s group (n - 106) and the 2000s group (n = 122), prospectively. The general characteristics, clinical manifestations, colonoscopic and histological data were compared between the two groups. The short-term efficacy and safety of SASP 3 g per d were evaluated. RESULTS: Between 2000s and 1990s groups, the gender ratio of men to women was 1:1.18 and 1:1.04, 57.4% and 50.9% of the patients were between 30 and 49 years old. The gender ratio and age of UC patients were not significantly different. The total course of 50.0% and 37.1% of UC patients was less than 1 year (P<0.05), 10.6% and 31.2% of the cases had a duration of more than 5 years (P<0.05) in 2000s and 1990s groups, respectively. The most common clinical type was first episode in 2000s group and chronic relapse in 1990s group. The patients showed a higher frequency of abdominal pain and tenderness in 1990s group than in 2000s group. Erosions were found in 84.4% and 67.9% of patients in 2000s and 1990s groups (P<0.05). Rough and granular mucosa (67.9% vs43.4%, P<0.05) and polyps (47.2% vs32.8%, P<0.05) were identified in 1990s group more than in 2000s group. There were no significant differences in clinical, colonoscopic and histological classifications. After SASP (1 g thrice per d) treatment for 6 wk, the clinical, colonoscopic and histological remission rates were 71.8%, 21.8% and 16.4%, respectively. In 79 patients with clinical remission, 58.2% and 67.1% remained grade 1 in colonoscopic and histological findings, respectively. The overall effects in first episode type (complete remission in 10, 18.9%, partial remission in 28, 52.8%, and improvement in 9, 17.0%) were better than in chronic relapse type (complete remission in 3, 7.5%; partial remission in 16, 40.0%; and improvement in 15, 37.5%) and chronic persistent type (complete remission in 1, 5.9%; partial remission in 6, 35.3%; and improvement in 6, 35.3%) respectively (P<0.05). In 110 patients treated with SASP, 18 patients (16.4%) had adverse reactions. Except for two cases of urticaria and one case of WBC decrease, none of the patients had to stop the treatment because of severe adverse reactions. CONCLUSION: Patients with mildly and moderately active UC in 2000s group had a shorter disease course, milder clinical manifestations, more first episode type and higher frequency of acute mucosal lesions in colonoscopy than in 1990s group. The patients in 1990s group had higher proportion of chronic relapse type and chronic mucosal change in colonoscopy than in 2000s group. The short-term efficacy of SASP could be mainly remission of clinical manifestations. But more than half of the patients still had light inflammation in colonoscopy and histology. The overall effects of SASP in first episode type were better than those in other types. SASP was a safe and effective drug to treat mildly and moderately active UC.