氯贝丁酯的合成工艺研究

目的合成氯贝丁酯,并研究最佳合成路线。方法按照采用的原料划分,合成路线主要有两条,一是以对氨基苯酚为原料经得重氮化、置换制得对氯苯酚,再经缩合、水解、酸化生产对氯苯氧异丁酸,再制得目标化合物。二中以苯酚为原料,经缩合生成苯氧异丁酸,再与乙醇中通氯,进行氯化及酯化反应生产目标化合物。结果以苯酚为原料合成目标产物,总收率达到70%,纯度达99.5%。结论以苯酚作为原料的合成路线方法比较简单,收率高。     

马来酸氨氯地平的合成研究

目的研究高效心血管药物马来酸氨氯地平的合成。方法以N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,经取代、缩合、加成、水解及成盐反应得到目标化合物。结果经5步反应制得目标化合物,总收率为47.5%。目标化合物结构经IR、1H-NMR、MS等进行了确证。结论与文献方法相比,该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。     

醋氯芬酸的合成

目的:合成醋氯芬酸。方法:以氯乙酸为原料,和苯甲醇进行酯化反应合成氯代乙酸苄基酯,再经缩合、氢解反应制得目标化合物。结果:改进了合成工艺,总收率达到75%,较文献收率提高35%。结论:该方法原料价廉易得,工艺操作简便,适合工业化生产。     

西他沙星的合成研究

目的合成西他沙星。方法以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、取代、环合、水解、7位取代、8位氯代、脱保护基等7步反应制得目标化合物。结果目标化合物结构经1H NMR、MS确证,并与文献报道一致,总收率为69.8%,纯度为99.9%（HPLC法）。结论本工艺操作简单,产品质量好,适合工业化生产。     

2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成工艺研究

目的合成2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅰ)。方法以邻硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨解、水合肼还原、缩合、硼氢化钠还原共5步反应合成得到目标化合物Ⅰ。结果与结论经5步反应合成了目标化合物Ⅰ,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成工艺反应条件温和,操作简便,收率可达54.5%。     

氢溴酸沃替西汀合成工艺改进

改进氢溴酸沃替西汀的合成工艺,以提高收率,简化处理过程。以2,4-二甲基苯硫酚和邻氯硝基苯为起始原料,经亲核取代、还原、缩合、成盐制得目标化合物。目标化合物经过1H-NMR,MS得到确证。该路线原料易得,后处理简单,反应条件温和,无需任何催化剂、缚酸剂。以2,4-二甲基苯硫酚计,总收率为57.3%,适合工业化生产。     

氢溴酸沃替西汀的新合成方法

目的研究选择性5-羟色胺(5-HT)转运体抑制剂氢溴酸沃替西汀的合成工艺。方法以2,4-二甲基苯硫酚和邻氯硝基苯为起始原料,经亲核取代、还原、缩合、成盐制得目标化合物。结果与结论目标化合物经1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证。该路线原料价廉、易得,反应条件温和,适合工业化生产,总收率为51.1%(以2,4-二甲基苯硫酚计)。     

卡巴拉汀的合成工艺研究

目的 合成抗老年痴呆药卡巴拉汀。方法 以间甲氧基苯乙酮为起始原料,经还原、氯代、胺化、脱甲基化、手性拆分5步反应制得关键中间体 (S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚（7）;乙胺为原料,经3步反应得到中间体 N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯（11）;化合物7和11经缩合得到目标化合物卡巴拉汀。结果与结论 目标化合物的总收率为12.9%(以间甲氧基苯乙酮计),其结构经MS、1H NMR谱确证。改进后的合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适于工业化生产。     

海洋天然产物brevianamide K的全合成

摘 要：目的 对海洋曲霉菌的次级代谢产物brevianamide K进行全合成研究，旨在解决其天然来源有限的问题，进而为其生物活性、作用机制的进一步研究以及同家族其他化合物的合成奠定基础。方法 以N-Pht-甘氨酸为起始原料，通过酰化、去保护、胺酯交换、乙酰基保护反应得到羟醛缩合反应的1个片段。以吲哚为起始原料，通过氯代、取代、Vilsmeier-Haack反应、保护基保护得到另1个片段。2个片段发生羟醛缩合反应后脱除保护基完成目标分子的全合成。结果 从商业可得化合物出发，通过最长线性7步反应，以9%的总收率完成brevianamide K的首次全合成，为后续活性研究和同家族其他化合物的合成奠定了基础。 关键词：brevianamide K；吲哚二酮哌嗪生物碱；羟醛缩合     

富马酸替诺福韦酯的合成工艺改进（英文）

目的合成抗病毒药物富马酸替诺福韦酯并进行工艺改进。方法以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛为原料,经缩合、酯化反应制得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(4);再以(S)-缩水甘油为起始物,经氢化还原、缩合反应制得(R)-碳酸丙烯酯(7),7与腺嘌呤反应合成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(8),8经醚化、水解反应得到替诺福韦(10),再经氯甲基碳酸异丙酯酯化、与富马酸成盐得到目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经MS、1H-NMR谱予以确证,该合成路线的总收率提高到30.4%(文献报道的最高收率为21%)。     

Butoconazole nitrate pharmacokinetics studied by capillary electrophoresis

In view of the wide use of butoconazole nitrate in practical gynecology, a method for determining this drug in the blood of experimental animals has been developed based on capillary electrophoresis. Samples were prepared using sedimentation of plasma proteins by acetonitrile. The separation was carried out at 27°C in a quartz capillary (75 μm diameter, 65 cm working length) at 20 kV. The leading electrolyte was a phosphate buffer solution at pH 3.6. Detection was performed by spectrophotometry at 210 nm. The proposed technique was used to study the pharmacokinetics of butoconazole nitrate in rats upon a single intraperitoneal injection at a dose of 80 mg/kg. The kinetic curves of butoconazole nitrate concentration in the blood were constructed and were typical of drug removal with bile.     

硝酸布康唑阴道软胶囊的释放度检查

目的:对硝酸布康唑阴道软胶囊的释放度进行检查.方法:考察缓冲介质、转速等不同条件对释放度的影响.采用桨法,以pH5.0的磷酸盐缓冲液(内含0.5%十二烷基硫酸钠)900 ml为释放介质,转速120 r·min-1,测定硝酸布康唑阴道软胶囊释放度.结果:根据药物释放曲线及均一性试验可知,硝酸布康唑阴道软胶囊30 min内即释放70%以上,60min时不同取样胶囊的释放度RSD在2.0%以内,表明该样品释放均一性好.结论:该方法可用于硝酸布康唑阴道软胶囊的释放度检查.硝酸布康唑阴道软胶囊具有良好的释药性.     

HPLC法测定硝酸布康唑阴道软胶囊的含量

目的:建立高效液相色谱法测定硝酸布康唑阴道软胶囊的含量测定方法.方法:采用Hypersil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),甲醇-磷酸盐缓冲液(85:15)为流动相;检测波长为229 nm.理论板数按布康唑峰计算不低于2 000.结果:硝酸布康唑在0.41～4.12 μg范围内呈良好线性关系r=0.999 4(n=5),平均回收率99.37%,RSD=0.74%(n=9).结论:该法专属性强,重复性好,可用于硝酸布康唑阴道软胶囊的含量测定.     

Properties of sustained-release single-dose formulations for vulvovaginal candidiasis

Vaginally applied imidazoles are the first-line treatment of vulvovaginal candidiasis (VVC). The need to develop a less messy and more patient acceptable treatment regimen led to the development of a treatment schedule from the original 3 weeks to 7 days and, then, to 3 days. Finally, it was attempted to design a single-dose treatment regimen. Currently in the US, three single-dose vaginal preparations are available: 2% butoconazole sustained release (SR) [100mg butoconazole; Gynazole-1®], 6.5% tioconazole (300mg tioconazole; Vagistat-1®), and 2% miconazole vaginal ovule (Monistat1®, combination pack providing an ovule of 1200mg of miconazole and 2% monistat cream for external use). Clotrimazole 500mg single-dose vaginal tablet was used earlier and has been withdrawn from the market. In clinical studies, treatment success is measured by the regression of signs and symptoms of VVC (clinical cure) and by the negative mycological cultures (microbiological cure). 2% butoconazole SR has been formulated in an emulsion that adheres to wet surfaces of vaginal mucosa infected with Candida albicans. After the single dose, butoconazole is gradually released from the emulsion in a sustained release fashion for 3–6 days and acts on the fungus. The results of treatment with 2% butoconazole SR were equivalent to a 7-day schedule with 2% miconazole. Adverse effects have been infrequent and usually mild. 2% butoconazole in the SR bioadhesive formulation is drug-sparing compared with treatment regimens providing a total of 300–700mg of imidazoles in 3–7 days. The second single-dose preparation, 6.5% tioconazole, for VVC provides tioconazole 300mg in a vaginal ointment. This compound has been compared with 2% miconazole in a separate and independent set of clinical trials; 2% miconazole was superior to 6.5% tioconazole in the microbiological cure rates at the first follow-up examination. The success of a single-dose antifungal treatment also depends upon the vehicle used to deliver the active drug to the target tissue. In case of 2% butoconazole SR the vehicle is formulated as a hydrophilic emulsion that adheres to the surface of the moist vaginal mucosa for 3–6 days. Representative of the orally active preparations is a single dose of fluconazole 150mg. The efficacy results of oral fluconazole are similar to the 7-day vaginal antifungal preparations; however, there is the possibility of the development of resistance and systemic adverse effects affecting the liver and kidneys. The sustained-release technology used for single dose of 2% butoconazole is an innovative approach to vaginal drug delivery.     

星点设计-效应面法优化硝酸布康唑缓释乳膏的制备

目的 采用星点设计-效应面法对硝酸布康唑缓释乳膏的处方进行优化。方法 以液体石蜡用量(X₁)、乳化剂用量(X₂)、助乳化剂占乳化剂比例(X₃)为考察因素,以24,48,72 h的累积释放度为考察指标,分别用多元线性模型、二次多项式模型描述考察指标和3个考察因素之间的数学关系,根据模型绘制效应面图和等高线图,通过重叠等高线图确定优化处方,最后进行验证。结果 二次多项式模型比多元线性模型置信度高;根据二次多项式模型,发现 3 个考察因素和 3个考察指标之间存在可信的定量关系;优化处方各设定指标的预测值和实际值非常接近。结论 星点设计-效应面法可用于硝酸布康唑缓释乳膏的处方优化,所建模型具有良好的预测能力。     

LC-MS/MS法测定人血浆中布康唑浓度的不确定度评定

目的：评定LC-MS/MS法测定人血浆中布康唑浓度的不确定度。方法：分析测定过程中不确定度的来源，包括对照品的称量、仪器误差、标准溶液的配制、含药血浆样品的配制、血浆样品的处理、标准曲线的拟合、基质效应、重复性等，评定各来源分量的不确定度，计算合成不确定度和扩展不确定度。结果：人血浆中低（60.0 pg·mL^-1）、中（600.0 pg·mL^-1）、高（6 400.0 pg·mL^-1）浓度布康唑的扩展不确定度分别为5.62，63.90，626.26 pg·mL^-1（k=2，P=95%）。结论：LC-MS/MS法测定人血浆中布康唑浓度的不确定度主要由基质效应、血浆样品的处理（提取回收率），仪器误差、重复性（精密度）引入。     

复方硝酸益康唑乳膏的研制及疗效和安全性评价

目的制备复方硝酸益康唑乳膏,对质量控制方法进行研究,并进行临床研究。方法通过选择不同的乳化剂,进行处方筛选。采用高效液相色谱法测定含量。并对135例皮肤真菌病患者,采用多中心随机对照平行双盲法进行临床研究。结果通过选择不同的乳化剂,确定了最佳处方。建立了测定复方硝酸益康唑乳膏含量的方法,硝酸益康唑和醋酸曲安奈德的平均回收率分别为99.56%和99.49%(n=9),线性关系良好。复方硝酸益康唑乳膏对体股癣及花斑癣的治愈率为53.49%,有效率为90.70%,真菌转阴率为96.97%;对手足癣的治愈率为57.69%,有效率为96.15%,真菌转阴率为100%。结论处方设计合理。测定方法灵敏度高,专属性好,适用于复方硝酸益康唑乳膏的含量测定。临床疗效及安全性与对照药曲安奈德益康唑乳膏(商品名:派瑞松)相似。     

咪达那新合成工艺的改进

目的：对咪达那新的合成工艺进行改进。方法：以二苯乙腈为起始原料,经缩合1、缩合2及水解得到目标产物。结果：经三步合成了目标产物,总收率为68%,目标化合物结构经1HNMR和MS确证。结论：本合成方法原料易得,反应条件温和,适合工业化生产。     

LC-MS测定罗库溴铵缩合物中环氧物的含量

目的 采用液相色谱-四级杆质谱法(LC-MS)建立罗库溴铵缩合物中环氧物的检测方法。 方法 色谱柱为Agilent Eclipes XDB-C₁₈(150 mm×2.1 mm,3 μm),以甲醇-0.1%甲酸溶液为流动相进行梯度洗脱,流速：0.25 mL min^-1,柱温：30 ℃,SIM离子采集方式,采集离子分子量：347.2,APCI离子源,进样量：5 μL。结果 环氧物的定量限为0.000 3%,检测限为0.000 09%,柱温、流速的微小变化不影响检测结果,定量限浓度平均回收率为98.9%(n=3)。结论 本方法灵敏高,准确度高,可用于罗库溴铵缩合物中环氧物限量检测。     

复方制霉菌素胶囊的制备与临床应用

目的 :设计一种治疗念珠菌阴道炎的处方和制备工艺 ,并进行临床疗效观察。方法 :配制复方制霉菌素胶囊 ,选择妇产科念珠菌感染患者进行治疗 ,并以硝酸益康唑栓作对照 ,观察临床疗效。结果 :复方制霉菌素胶囊疗效优于硝酸益康唑栓 (P <0 .0 5 )。经 12 2例患者使用 ,治愈率 94 .3% ,总有效率达 10 0 % ,未见不良反应。结论 :该胶囊剂制作简便 ,质量可靠 ,疗效确切。