间三氟甲基溴苯的合成新方法

间三氟甲基溴苯 ( 1 )是合成医药中间体间三氟甲基苯乙酮[1] ,进而合成嘧啶类和抗精神病类药物 [2 ] 的原料。文献报道其合成路线主要有两条 :( 1 )由三氟甲基苯 ( 2 )经硝化、还原后 ,经 Sandmeyer反应合成 [3] ;( 2 )由 2直接溴化制备 [4 ]。前者路线长 ,三废量大 ,总收率低 ,几无实用价值 ;后者的收率仅5 0 % ,而且由于三氟甲基的钝化作用 ,直接溴化所需要的温度高 ,易导致三氟甲基的水解 ,约生成 35 %左右的间溴苯甲酸 [4 ] ,同时对玻璃反应瓶也有明显的腐蚀作用。我们在研究中发现 ,使用 KBr O3-H2 SO4 体系能很好地溴化 2 ,收率可…     

瑞格列奈关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成

目的研究合成非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成工艺。方法以邻氟苯甲醛(1)为起始原料,首先与盐酸羟胺反应生成邻氟苯甲醛肟(2),再经脱水生成邻氟苯腈(3),然后与哌啶进行胺解反应生成邻哌啶基苯腈(4),再与溴代异丁基镁进行格氏反应生成亚胺衍生物(5),最后经硼氢化钠还原生成消旋伯胺(6),经与N-乙酰-L-谷氨酸成盐、拆分、氢氧化钠水解得到目标产物S-(6)。结果以邻氟苯甲醛为起始原料,经6步反应合成了(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,总收率达15.4%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

抗阿尔茨海默病药物2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的合成

目的:合成2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。方法:以对三氟甲基氯苯和5-氨基水杨酸为起始原料通过5步反应合成了细胞坏死抑制剂2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。结果与结论:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和ESI-MS确证,总产率为37.7%。该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便的特点,适合于工业化生产。     

5-氟胞嘧啶核苷的合成

5-氟胞嘧啶核苷(1)是曾作为抗肿瘤药研发的氟西他滨(flurocitabine)的合成中间体[1],1964年报道的合成路线[2]反应条件苛刻,操作繁琐,收率仅24%～27%.本研究参考相关文献[3～6],以六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为硅烷化试剂,与5-氟胞嘧啶(2)反应制得2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟胞嘧啶(3),3与四乙酰核糖缩合得2',3',5'-三乙酰基-5-氟胞嘧啶核苷(4),最后氨解制得1(图1).操作简便,条件温和,总收率46%.     

新型抗球虫药 ponazuril 的合成工艺改进

目的合成新型抗球虫药ponazuril。方法以4-三氟甲巯基苯酚和2-甲基-4-硝基氯苯为起始原料,与水合肼、固体光气、甲胺气反应制备中间体1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲巯基苯氧基)苯基]脲(7),再经与固体光气、氨气反应制备中间体3-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲巯基苯氧基)苯基]缩二脲(8),最后经环合、氧化得到目标化合物。结果与结论经过7步反应制得目标化合物,总收率为50.7%,其结构经1H-NMR、MS确证,该法反应条件温和,操作方便,有利于工业化生产。     

地依麦迪的合成工艺研究

目的改进抗结核药地依麦迪的合成工艺。方法 2-甲基烯丙醇经Sharpless环氧化后与对硝基苯磺酰氯反应得到中间体(R)-2-甲基环氧丙醇-4-硝基苯甲磺酸酯;N-Boc-4-羟基哌啶与对三氟甲氧基苯酚经Mitsunobu反应、脱保护、Buchwald-Hartwig反应、脱苄基得到中间体4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚,这两个中间体经亲核取代反应得到(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶,该化合物与2-溴-4-硝基咪唑经亲核取代、环合得到终产物地依麦迪。结果与结论工艺优化后,以2-甲基烯丙醇计,总收率为27.6%(优化前为17.8%),以N-Boc-4-羟基哌啶计,总收率为33.4%(优化前为11.0%),产物的HPLC化学纯度为100%,ee值也达到了100%,新工艺路线操作简单,适合工业化生产。     

瑞戈非尼的合成工艺优化

本研究对抗肿瘤药瑞戈非尼(1)的合成工艺进行优化。4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3)与甲胺反应得4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)。以四丁基溴化铵为催化剂,4与4-氨基-3-氟苯酚(5)在二(口恶)烷中反应得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6)。三光气与4-氯-3-三氟甲基苯胺(7)在甲苯和吡啶中反应得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(8)。6与8在乙酸乙酯中缩合得瑞戈非尼无水物(2),2在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下成盐酸盐,再在丙酮/水中加入碳酸氢钠转化为1,纯度99.8%。优化后的工艺反应条件温和,操作简单,总收率65%(以3计),较适合工业生产。     

瞬时受体电位通道蛋白选择性抑制剂HC-608的合成工艺研究

目的建立瞬时受体电位通道蛋白1/4/5(TRPC1/TRPC4/TRPC5)选择性抑制剂HC-608的合成路线。方法以3-甲基黄嘌呤为起始原料,经过溴代、取代、成醚反应得到重要中间体7-(4-氯苄基)-8-((3-三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基黄嘌呤;该中间体与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃经取代反应、水解反应得到瞬时受体电位通道蛋白TRPC1/TRPC4/TRPC5选择性抑制剂HC-608。结果与结论考察了中间体的合成工艺并采用新工艺路线合成了HC-608,路线总收率为42%。HC-608的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS谱确证。新合成路线简便、高效,为后续研究奠定了基础。     

替米沙坦关键中间体的新合成路线

本研究设计了替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)的新合成路线。正丁腈(2)与甲醇或乙醇在氯化氢作用下反应得到正丁基亚胺酯(3)的盐酸盐,经碱化得到游离的3,再与4-氨基-3-甲基苯甲酸(4)反应得到4-丁脒基-3-甲基苯甲酸(5)。5与次氯酸钠反应生成中间过渡产物,然后直接在氢氧化钠作用下关环生成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(6)。6与N-甲基邻苯二胺盐酸盐(7)脱水缩合生成1。该路线采用了2次叠缩工艺,简化了生产操作,总收率高达79%(以4计)。     

抗白血病新药普纳替尼的合成

目的合成抗白血病新药普纳替尼。方法首先,咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-溴代丁二酰亚胺反应得到3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪;然后,3-碘-4-甲基苯甲酸酯与三甲基乙炔反应,经脱保护得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯;最后,3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪与3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯进行偶合得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯,该甲酯再与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到普纳替尼。结果与结论目标化合物普纳替尼的结构经1H-NMR谱确证,总收率为41.5%(以咪唑并[1,2-b]哒嗪计),该合成路线工艺简单、反应条件温和、操作简便,适合工业化生产。     

靶控输注瑞芬太尼复合七氟醚诱导用于小儿气管插管

目的观察不同血浆浓度瑞芬太尼复合七氟醚诱导,对小儿不使用肌松药所提供的气管插管条件和心血管反应。方法60例择期气管插管全麻患儿,按不同血浆浓度瑞芬太尼随机分为3组,Ⅰ组2ng／ml,Ⅱ组3ng／ml,Ⅲ组4ng／ml。诱导使用8％七氟醚半紧闭吸入,待患儿入睡后开放静脉,维持2．5％七氟醚吸入5min后开始分别静脉靶控输注3个不同血浆浓度的瑞芬太尼,10min后气管插管。分别于麻醉诱导前（T0）、气管插管前即刻（T1）、插管后1min（T2）、3min（T3）记录平均动脉压（MAP）、心率（HR）,并对插管条件进行评估。结果Ⅰ组气管插管条件满意率低于Ⅱ、Ⅲ组（P〈0．05）,但Ⅱ、Ⅲ组差异无统计学意义（P〉0．05）;与T0时比较,各组患儿在T1时HR、MAP均明显下降（P〈0．05）,Ⅲ组下降幅度最大（P〈0．01）;Ⅰ组在T2、T3时HR、MAP较T1明显升高（P〈0．05）,且与Ⅱ、Ⅲ组比较,差异均有统计学意义（P〈0．05）,但Ⅱ、Ⅲ组在T2、T3时HR、MAP与T1比较,差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论瑞芬太尼3ng／ml复合2．5％七氟醚用于小儿无肌松药气管插管时,可提供满意的气管插管条件和稳定的血流动力学。     

经皮穴位电刺激对上腹部手术患者呼气末七氟烷浓度的影响

目的 探讨经皮穴位电刺激对上腹部手术患者呼气末七氟烷浓度的影响.方法 采用前瞻、随机、设盲原则,将50例ASAⅠ-Ⅱ级上腹部手术患者随机分为经皮穴位电刺激复合七氟烷组(A组,n=25),单纯七氟烷组(B组,n=25).麻醉诱导前,A组经皮穴位电刺激双侧内关、合谷、足三里穴30 min;B组在手术室静置30 min.插管后,A、B两组静脉连续输注瑞芬太尼,持续吸入七氟烷,维持BIS值在40～ 50,A组继续经皮穴位电刺激.分别在穴位刺激前(T0)、切皮时(T1)、开腹探查时(T2)、开腹探查后30 min(T3)、开腹探查后60 min(T4),采静脉血监测血浆血管紧张素Ⅱ、皮质醇浓度,手术开始后每10 min记录1次呼气末七氟烷浓度.结果 A组呼气末七氟烷浓度(1.4±0.2)％,明显低于B组的(1.9±0.4)％(t =3.147,P＜0.01);两组皮质醇、血管紧张素Ⅱ在T1、T2时间点较T0明显升高(F=2.256、2.432,2.132、2.334,均P＜0.05),两组T1～T4时间点皮质醇、血管紧张素Ⅱ差异均有统计学意义(t=2.159、2.232、2.453、2.602,均P＜0.05).结论 经皮穴位电刺激降低了上腹部手术患者呼气末七氟烷浓度及应激反应,与七氟烷具有麻醉协同作用.     

不同靶浓度的瑞芬太尼用于七氟醚吸入诱导的对比观察

目的：在脑电双频指数（BIS）的监测下,比较不同血浆靶浓度的瑞芬太尼复合七氟醚麻醉诱导对血流动力学的影响,探讨瑞芬太尼合适的麻醉诱导剂量。方法择期全麻手术患者60例,按瑞芬太尼靶浓度不同随机分为3组：3 ng/ml（D1组）、4 ng/ml（D2组）和5 ng/ml（D3组）,每组20例。3组均采用七氟醚吸入麻醉诱导。当BIS值达60时静注顺式阿曲库铵辅助插管。分别记录诱导前（T1）、插管前（T2）、插管即刻（T3）、插管后3 min （T4）的平均动脉压（MAP）和心率（HR）,以及各组患者意识消失的时间。结果与T1相比, T2各组MAP和HR均有下降,但D3下降更明显（P〈0.05）;T3时D1组MAP和HR显著快于T1、T2（P〈0.05）。3组患者意识消失的时间相比差异无统计学意义。结论靶控输注4 ng/ml的瑞芬太尼复合七氟醚诱导血流动力学更平稳,此剂量的瑞芬太尼为合适的诱导剂量。     

七氟醚复合芬太尼在成人麻醉诱导气管内插管中的应用

目的:观察七氟醚复合不同剂量芬太尼在成人麻醉诱导气管内插管中的应用。方法:60例择期手术患者随机均分为3组,均采用潮气量法吸入8%的七氟醚麻醉诱导,待患者自主呼吸,睫毛反射消失后,Ⅰ组复合静脉滴注芬太尼2μg·kg-1;Ⅱ组复合静脉滴注芬太尼3μg·kg-1、Ⅲ组复合静脉滴注芬太尼4μg·kg-1。记录各组麻醉诱导中睫毛反射消失时间和麻醉诱导前(T0)、气管内插管前(T1)、插管即刻(T2)、插管后1min(T3)、插管后3min(T4)、插管后5min(T5)、插管后10min(T6)各时点的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率(HR)变化及不良反应。结果:与T0时点比较,T1时点时,3组SBP、DBP、HR明显下降(P<0.01或P<0.05),Ⅲ组SBP和HR分别低于80mmHg和60bpm;T2时点时,Ⅰ组SBP、DBP、HR明显升高(P<0.01),但Ⅱ组变化不明显(P>0.05),Ⅲ组SBP、DBP、HR明显降低(P<0.01)。结论:吸入浓度为8%七氟醚复合3μg·kg-1的芬太尼可以很好的用于成人气管内插管麻醉的诱导。     

七氟烷对老年患者食管癌切除术肺功能和血乳酸的影响

目的观察七氟烷在胸腹腔镜下老年患者食管癌切除术中对肺功能和血乳酸的影响。方法选择食管癌根治术老年患者40例,年龄65～79岁,ASAⅠ～Ⅲ级,随机分为七氟烷组(S组,n=20例)和异丙酚组(P组,n=20例)。S组麻醉采用6%七氟烷吸入诱导,术中用1%～3%的七氟烷吸入维持麻醉深度。P组采用异丙酚效应室靶控输注麻醉,术中根据麻醉深度调整异丙酚用量。分别于单肺通气(OLV)即刻(T0)、OLV 90 min(T1)、单肺通气结束(T2)、进腹(T3)、关腹(T4)时点取桡动脉血和混合静脉血行血气分析,计算肺泡-动脉氧分压差(PA-OO2)、呼吸指数(RI)和肺内分流率(Qs/Qt)、肺动态顺应性(Cd)、混合静脉血乳酸的含量。结果与T0时比较,两组T1～T3时点PA-aO2、RI和Qs/Qt升高(P0.05),T1～T4时点血乳酸含量升高(P0.05)。与P组比较,S组T3时点Cd降低(P0.05),T1～T2时点无明显变化(P0.05);T2～T4血乳酸含量降低(P0.05),T1～T3时RI和Qs/Qt降低(P0.05)。结论老年患者胸腹腔镜下食管癌根治术中七氟烷麻醉较异丙酚麻醉对术中肺功能和体内微循环有改善作用。     

瑞芬太尼靶控输注时不同靶浓度对七氟醚MACBAR的影响

目的：比较不同剂量瑞芬太尼靶控输注对七氟醚MACBAR的影响。方法：择期在全麻下行腹部手术病人72例,按瑞芬太尼血浆靶浓度随机平均分为4组（R0,R1,R2和R3组）,即0,1,2和3ng·mL^-1组。MAcBAR测定方法采用医学序贯试验中改良的上下交叉点法。结果：R0组七氟醚MACBAR为（3．044-0．20）％,R1组为（1．52±0．24）％,R2组为（0．76±0．13）％,R3组为（0．32±0．16）％。4组间比较差异有统计学意义（P〈0．01）。靶控输注浓度1,2和3ng·mL^-1的瑞芬太尼可分别降低七氟醚MACBAR50％,75％和89％。结论：靶控输注瑞芬太尼可以显著降低七氟醚的MACBAa,不同靶浓度的瑞芬太尼对七氟醚MACBAR的影响不同,随着剂量增大,七氟醚MACBAR逐渐降低。     

七氟烷或丙泊酚联合舒芬太尼用于无痛人流的比较

目的观察七氟烷或丙泊酚联合小剂量舒芬太尼对无痛人流患者的影响。方法150例早孕患者,随机分成丙泊酚静脉组（P组）和七氟烷吸入组（S组）,其中七氟烷吸入组按照诱导方式不同又分为s。和S。组,三组分别复合舒芬太尼5μg（SA1、SB1、P1）和7．5¨g（SA2：、SB2、P2）。连续监测患者的平均动脉压（MAP）、血氧饱和度（SpO2）、心率（HR）及脑电双频指数（BIS）值,并记录诱导时间、手术时间、唤醒时间和定向力恢复时间、离室时间、异丙酚的总用量、患者体动、呼吸抑制、术中使用麻黄素及术后宫缩痛等情况。结果与SA1组相比,SB1、SB2两组患者诱导时间延长、P1、P2两组唤醒时间、定向力恢复时间和患者离室时间均明显延长（P〈0．05,P〈0．01）;相比SB1组,SA1和SA2组呼吸抑制发生率及术中麻黄素使用率明显升高（P〈0．05）。结论七氟烷或丙泊酚联合小剂量舒芬太尼均可安全、有效地用于无痛人流手术的麻醉,但各有优缺点。七氟烷较丙泊酚麻醉,苏醒更快更完全,其中复合始浓度为2．5％,术中再增加吸入浓度的七氟烷麻醉虽诱导更平稳,但诱导时间较长;而用8％诱导,1．5％-2％术中维持时应当注意加强麻醉期间循环和呼吸方面的管理。     

七氟烷或氧化亚氮联合丙泊酚-瑞芬太尼麻醉苏醒过程的比较

目的比较七氟烷-丙泊酚-瑞芬太尼静吸复合麻醉和氧化亚氮-丙泊酚-瑞芬太尼静吸复合麻醉用于脊柱手术后患者的苏醒特点。方法40例行后路脊柱内固定患者随机分为S组和N组,每组20例。S组以吸入0.6MAC七氟烷联合丙泊酚-瑞芬太尼维持麻醉;N组以吸入60%氧化亚氮联合丙泊酚-瑞芬太尼维持麻醉。术中维持脑电双频指数值（BIS）在50～60。观察并记录各时点血流动力学参数,记录苏醒及拔管时间、出恢复室时间和唤醒即刻的BIS值以及术中高血压、低血压、心动过缓和术后不良反应发生情况。结果术中各时点血流动力学参数变化2组差异无统计学意义（P〉0.05）,清醒和拔管时间、出恢复室时间S组明显长于N组（P〈0.05）。清醒和拔管时间：S组为（10.5±2.3）和（13.6±3.2）min,N组为（8.4±1.7）和（10.4±2.7）min,2组相比差异有统计学意义（P〈0.05）,出恢复室时间：S组为（19±5）min,N组为（17±3）min,差异有统计学意义（P〈0.05）。清醒即刻的BIS值：S组及N组分别为（80±5）、（81±3）,差异无统计学意义（P〉0.05）。恶心、呕吐、嗜睡等不良反应2组差异无统计学意义（P〉0.05）。但S组苏醒期躁动明显多于N组（P〈0.05）。结论氧化亚氮-丙泊酚-瑞芬太尼静吸复合麻醉可以提供较满意的麻醉效果,术后苏醒快,离开恢复室早而且恢复质量高。     

组胺H3受体拮抗剂／反向激动剂pitolisant的合成

目的对组胺H3受体拮抗剂／反向激动剂pitolisant进行合成工艺研究。方法以对氯氯苄、丙二酸二乙酯为起始原料，经过缩合、水解、脱羧、还原、酯化、取代反应制得pitolisant。结果与结论经过6步反应合成目标化合物pitolisant，其结构经1H—NMR及MS确证。对其中多步反应条件进行了工艺考察及优化，总收率为31．4％（以对氯氯苄计）。     

地佐辛对腹部手术患者七氟醚MACBAR的影响

目的：观察地佐辛对腹部手术患者七氟醚MACBAR的影响。方法：择期腹部手术患者60例,ASA I或Ⅱ级,年龄30~60岁,随机分为两组（n=30）：对照组（D0组）和地佐辛组（D1组）。麻醉诱导：静脉注射异丙酚2mg/kg、芬太尼3ug/kg、顺阿曲库铵0.15mg/kg,气管插管后行机械通气。D0组吸入七氟醚,D1组吸入七氟醚的同时静脉缓慢注射地佐辛0.2mg/kg。初始七氟醚呼气末浓度为3.0%。采用改良的序贯法进行试验,切皮时患者的心率或平均动脉压升高幅度≥基础值的15%定义为阳性反应,记录平衡点后各个由阳性反应到阴性反应的中点的浓度,取其平均值,即为MACBAR,计算其95%可信区间。结果：D0组七氟醚的MACBAR为3.04%（95%可信区间为2.84%~3.24%）,D1组七氟醚的MACBAR,为2.20%（95%可信区间为1.96%~2.44%）,Dl组七氟醚的MACBAR低于D0组（P〈0.05）。结论：静脉注射0.2mg/kg地佐辛可以降低腹部手术患者七氟醚MACBAR,增强七氟醚抑制应激反应的效应。