肉桂酰胺类似物的合成及其对内皮素1生物效应的拮抗作用

合成了肉桂酰胺类似物Ｎ３（５甲基异唑）基３，４二羟基肉桂酰胺（１）和Ｎ４安替比林基４羟基３甲氧基肉桂酰胺（２）．实验发现化合物（１），（２）对内皮素１（ＥＴ１）引起的缩血管和致血管平滑肌细胞有丝分裂效应具有显著的拮抗作用     

肉桂酰胺类似物的合成及其对内皮素—1生物效应的拮抗作用

合成了肉桂酰胺类似物Ｎ＾３－（５－甲基异恶唑）基－３，４－二羟基肉桂酰胺（１）和Ｎ＾４－安替比林基－４－羟基－３－甲氧基肉桂酰胺（２），实验发现化合物（１）、（２）对内皮素０１（ＥＴ－１）引起的缩血管和致血管平滑肌细胞有丝分裂效应具有显著的拮抗作用。     

新的非肽类内皮素拮抗剂:咖啡酸、阿魏酸

目的:研究桂皮酸类化合物咖啡酸和阿魏酸对内皮素(endothelin 1,ET-1) 生物效应的拮抗作用。方法:体内ET 1iv 致小鼠急性死亡、体外血管平滑肌细胞培养、主动脉条收缩试验和ET 受体结合试验。结果:咖啡酸和阿魏酸(ip) 能剂量依赖性地显著延长ET-1 致小鼠急性死亡时间,在离体器官可观察到咖啡酸与阿魏酸能拮抗ET-1的缩血管效应;放射性受体 配体结合实验表明,咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ET-1 与其受体的结合。结论:咖啡酸和阿魏酸为新的非肽类ET 拮抗剂。     

白藜芦醇的提取分离及其对内皮素-1的拮抗作用

目的：研究草药红背丝绸化学成分的提取分离及其活性成分白藜芦醇对内皮素的拮抗作用。：用不同剂量白藜芦醇拮抗ＥＴ－１引起的小鼠急性死亡,大鼠离体血管条收缩,整体大鼠升压作用,致平滑肌细胞增殖效应,以及白藜芦醇拮抗「＾１２５Ｉ」ＥＴ－１与血管平滑肌成纤维细胞结合实验。结果：白藜芦醇对ＥＴ－１致小鼠急性死亡有明显的保护作用;可明显地拮抗由ＥＴ－１引起的离体大鼠主动脉条的收缩作用。     

N-〔3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-丙基〕-氨基乙酸及其衍生物的合成和抗真菌活性

设计合成了Ｎ〔３（１Ｈ１，２，４三唑１基）２（２，４二氟苯基）２羟基丙基〕氨基乙酸及其９个衍生物，均为未见文献报道的新化合物，初步药理试验表明：部分化合物对浅部真菌有一定的活性，除卡氏枝孢霉菌外，对其它深部真菌活性较弱，其中化合物（５ｅ），（５ｈ）对某些真菌的体外活性较强，明显优于氟康唑，但稍弱于酮康唑     

Contractile effect of 6β-acetoxy nortropane on human and guinea pig airways

目的：研究６β乙酰氧基去甲托烷（６βＡＮ）对支气管平滑肌的收缩作用．方法：不同ＭＲ拮抗剂对６βＡＮ作用的影响；ＨＰＬＣ法测定６βＡＮ对支气管平滑肌细胞内磷酸肌醇（ＩＰ）的影响；通过６βＡＮ对异丙肾上腺素（Ｉｓｏ）功能拮抗模型，观察６βＡＮ对Ｍ２Ｒ的作用．结果：（１）６βＡＮ对人及豚鼠气管的收缩强度大于ＡＣｈ，分别为６８和２４５倍；（２）阿托品（Ｍ１－Ｍ３）和ｐａｒａｆｌｕｏｒｏｈｅｘａｈｙｄｒｏｓｉｌａｄｉｆｅｎｉｄｏｌ（Ｍ３）抑制６βＡＮ的作用；（３）６βＡＮ引起平滑肌细胞内ＩＰ浓度升高；（４）６βＡＮ对Ｉｓｏ的功能性拮抗作用，在ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ（Ｍ２）０３μｍｏｌ·Ｌ－１时减弱或消失．结论：６βＡＮ通过激活Ｍ３Ｒ引起支气管平滑肌收缩；其对Ｉｓｏ的功能拮抗，部分是激活Ｍ２Ｒ所致．     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对内皮素促血管平滑肌细胞增殖及癌基因表达的影响

采用内皮素－１（ＥＴ－１０．１μｍｏｌ·Ｌ－１）建立培养的血管平滑肌细胞增殖模型，用［３Ｈ］胸腺嘧啶核苷（［３Ｈ］ＴｄＲ）参入法，流式细胞术，免疫细胞化学及Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ方法，观察了１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ０．１μｍｏｌ·Ｌ－１）对血管平滑肌细胞增殖的作用及对原癌基因及抑癌基因的影响．结果发现：ＤＤＰＨ能逆转ＥＴ－１所致［３Ｈ］ＴｄＲ参入量增多，阻止血管平滑肌细胞由静止期（Ｇ０／Ｇ１期）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）和有丝分裂期（Ｇ２／Ｍ期），并能逆转ＥＴ－１引起的ｃ－ｆｏｓ，ｃ－ｍｙｃ，ｃ－ｓｉｓ原癌基因相关抗原及ｍＲＮＡ表达增强，Ｐ５３抑癌基因相关抗原及ｍＲＮＡ表达减弱．提示ＤＤＰＨ能抑制血管平滑肌细胞增殖，与癌基因调控的分子生物学机理有关．     

6-取代苯基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮衍生物的合成及其抑制血小板聚集活性

共合成了１４个６取代苯基４，５二氢３（２Ｈ）哒嗪酮衍生物（Ⅱ１～１４），除化合物（Ⅱ１０）外均未见文献报道．对这些化合物及中间体（Ｅ１～３）进行了ＡＤＰ诱导的家兔体外抑制血小板聚集实验，结果表明：（Ｅ１～３），（Ⅱ４），（Ⅱ９），（Ⅱ１１）及（Ⅱ１４）有较强的活性     

钙拮抗剂TMB-8抑制BHQ,NE和KCl引起的培养乳牛基底动脉单个平滑肌细胞内游离钙的升高

用ＡＲＣＭＭＩＣ阳离子测定系统，测量单个细胞内游离钙浓度（［Ｃａ２＋］ｉ），研究８（Ｎ，Ｎ二乙胺）ｎ辛基３，４，５三甲氧基苯甲酸酯（ＴＭＢ８）对培养乳牛基底动脉平滑肌［Ｃａ２＋］ｉ的作用。在细胞外钙浓度为１３ｍｍｏｌ·Ｌ－１时，ＴＭＢ８（３０μｍｏｌ·Ｌ－１）可明显抑制ＢＨＱ，ＮＥ及ＫＣｌ引起［Ｃａ２＋］ｉ的升高。在细胞外钙为零＋ＥＧＴＡ０１ｍｍｏｌ·Ｌ－１时，ＴＭＢ８（１０，３０及１００μｍｏｌ·Ｌ－１）可浓度依赖性地降低静息［Ｃａ２＋］ｉ，ＴＭＢ８（３０μｍｏｌ·Ｌ－１）可几乎完全阻断ＢＨＱ及ＮＥ引起［Ｃａ２＋］ｉ的增加。研究表明ＴＭＢ８降低培养乳牛基底动脉平滑肌［Ｃａ２＋］ｉ的机制，主要是抑制肌浆网Ｃａ２＋的释放，或增加肌浆网对Ｃａ２＋的摄入，并由此间接地抑制细胞外钙的内流。     

阿魏酸衍生物高分子药物的合成及其对血小板聚集和对TXB2，6-Keto-PGF1α释放的影响

以吲哚美辛（１）为原料先经酯化反应和Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合,再与可溶性淀粉连接,合成了侧链含有阿魏酸的高分子载体药物（４）,该化合物未见文献报道．用比浊法和放免法测定了（４）体外对兔血小板聚集以及对ＴＸＢ２,６ＫｅｔｏＰＧＦ１α含量的影响．化合物（４）２４０μｍｏｌ·Ｌ－１对ＡＡ诱导的兔血小板聚集的抑制率为３９６％,对ＴＸＢ２释放的抑制率为２８７％．与吲哚美辛（１）或阿魏酸比较,阿魏酸衍生物高分子载体药物（４）显示有抑制兔体外血小板聚集和抑制ＴＸＢ２,６ＫｅｔｏＰＧＦ１α释放的作用,呈现明显的药物协同作用．     

咖啡酸、阿魏酸：新的非肽类内皮素拮抗剂

目的评价桂皮酸类化合物咖啡酸和阿魏酸对内皮素(ET_1)生物效应的拮抗作用并初步探讨其拮抗ET_1的作用机理。方法用咖啡酸与阿魏酸腹腔注射及静脉注射给药后观察其对ET_1致小鼠急性死亡以及对大鼠升压效应、对离体主动脉条的收缩效应的拮抗作用 ;口服给药后考察其对醋酸去氧皮质酮(DOCA)_盐高血压大鼠ET_1的作用 ,并对DOCA_盐高血压动物模型ET_1血浆浓度、血压和动物体重变化及心血管组织增生的影响 ;对ET_1、c_fos、热休克蛋白(HSP70)mRNA基因表达的影响。结果咖啡酸和阿魏酸腹腔注射给药后能显著延长ET_1致小鼠急性死亡时间 ,与对照组相比该作用具剂量依赖性 ;静脉注射给药后能拮抗ET_1引起的正常大鼠升压效应 ;在离体器官上可观察到咖啡酸与阿魏酸能拮抗ET_1的缩血管效应 ;咖啡酸和阿魏酸长期口服给药能降低DOCA_盐高血压模型大鼠的血压、对心脏和血管的组织增生有明显的抑制作用 ;可降低血浆中ET_1的浓度并可减少ET_1引起的c_fos、HSP70mRNA基因表达的增加 ;放射性受体 -配体结合实验表明 ,咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ET_1与其受体结合。结论咖啡酸和阿魏酸为新的非肽类ET_1拮抗剂。     

DDPH对血管平滑肌细胞增殖及PDGF-B、bFGFc-sis、c-myc的影响

目的：观察１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙胺基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对血管平滑肌细胞增殖的作用及对生长因子ＰＤＧＦ－Ｂ，ｂＦＧＦ及其相关癌基因ｃ－ｓｉｓ，ｃ－ｍｙｃ表达的影响。方法：内皮素建立培养的ＶＳＭＣ增殖模型，氚—胸腺嘧啶核苷（３Ｈ－ＴｄＲ）参入法，流式细胞术，１９９７－０３－２３收稿，１９９７－０４－０４修回＊国家教委优秀年轻教师基金资助项目１同济医院心内科，武汉４３００３０作者简介：熊一力，女，４１岁，博士后钱家庆，男，６３岁，博士生导师，药理教研室主任，中国药理学会常务理事免疫细胞化学及Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ杂交方法测定。结果：ＤＤＰＨ能逆转内皮素所致的３Ｈ－ＴｄＲ参入量增多，阻止ＶＳＭＣ由静止期（Ｇ０／Ｇ１期）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）和有丝分裂期（Ｇ２／Ｍ期），并能逆转内皮素引起的ＰＤＧＦ－Ｂ，ｂＦＧＦ抗原，ｃ－ｓｉｓ，ｃ－ｍｙｃｍＲＮＡ表达增强。结论：ＤＤＰＨ能抑制ＶＳＭＣ增殖，与生长因子及癌基因调控的分子生物学机制有关。     

DDPH抑制血管平滑肌细胞增殖及对HSP70和P53的影响

采用内皮素建立培养的血管平滑肌细胞增殖模型，用氚－胸腺嘧啶核苷（［３Ｈ］－ＴｄＲ）参入法，流式细胞术，Ｗｅｓｔｅｒｎ及Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ杂交方法，观察了１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙胺基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对血管平滑肌细胞增殖的作用及对热应激蛋白７０ｋｄ（ＨＳＰ７０）及其ｍＲＮＡ和抑癌基因Ｐ５３表达的影响。结果发现：ＤＤＰＨ能逆转内皮素所致的［３Ｈ］－ＴｄＲ参入量增多，阻止血管平滑肌细胞由静止期（Ｇ０／Ｇ１期）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）和有丝分裂期（Ｇ２／Ｍ期），并能逆转内皮素引起的ＨＳＰ７０及ｍＲＮＡ表达增强，Ｐ５３抑癌基因及ｍＲＮＡ表达减弱。提示：ＤＤＰＨ能抑制血管平滑肌细胞增殖，与ＨＳＰ７０及Ｐ５３的调控有关。     

Enhanced expression of contractile endothelin ET(B) receptors in rat coronary artery after organ culture

Endothelin-1 is a potent vasoconstrictor mediating its effects via two receptor subtypes, the endothelin type A (ET(A)) preferentially situated on smooth muscle cells, mediating vasoconstriction and endothelin type B (ET(B)) mainly located on endothelial cells, mediating vasodilatation. In cardiovascular disease and in organ culture in vitro, endothelin ET(B) receptors are up-regulated on smooth muscle cells. The objectives of the present study were to characterise the endothelin receptor-induced vasoconstriction and quantify the endothelin receptor mRNA levels and immunoreactivity in fresh and cultured rat coronary arteries. We demonstrate that endothelin-1 induces strong and equal concentration-dependent contractions in fresh and cultured segments from the left anterior descending coronary artery. Sarafotoxin 6c, an endothelin ET(B) receptor agonist, had negligible effect in fresh arteries but produced significant vasoconstriction after organ culture. The endothelin ET(B) receptor mRNA level and the receptor protein immunoreactivity were increased, whereas the level of endothelin ET(A) receptor mRNA was down-regulated but not its receptor protein immunoreactivity after organ culture. Pharmacological inhibition of endothelium-derived dilatory mediators did not influence endothelin ET(A) or ET(B) receptor-mediated vasoconstriction in fresh segments. In cultured arteries, inhibition of endothelial vasodilators potentiated the effect of sarafotoxin 6c. In conclusion, endothelin ET(B) receptor stimulation in cultured coronary arteries elicits vasoconstriction. This is likely not related to endothelial dysfunction with putative loss of its vasodilator components, but rather explained by the up-regulation of contractile endothelin ET(B) receptors on smooth muscle cells.     

苦参碱对纤维蛋白纤维蛋白原降解产物诱导血管细胞损伤、增殖及腹腔巨噬细胞释放IL-1的影响

目的：研究苦参碱（Ｍａｔ）对纤维蛋白纤维蛋白原降解产物（ＦＦＤＰ）作用的影响。方法：大鼠主动脉内皮细胞损伤以乳酸脱氢酶释放测定;大鼠主动脉平滑肌细胞增殖采用结晶紫染色法测定;白细胞介素１活性采用小鼠胸腺细胞增殖法测定。结果：ＦＦＤＰ能促进大鼠主动脉内皮细胞释放乳酸脱氢酶,诱导大鼠主动脉平滑肌细胞增殖,并促使小鼠腹腔巨噬细胞分泌ＩＬ１增加。结论：Ｍａｔ可抑制ＦＦＤＰ的作用。对动脉粥样硬化的防治可能有一定意义。     

苦参碱对纤维蛋白纤维蛋白原降解产物诱导血管细胞损伤、增殖及腹腔巨噬细胞释放IL-1的影响

目的：研究苦参碱(Mat)对纤维蛋白纤维蛋白原降解产物(FFDP)作用的影响。 方法：大鼠主动脉内皮细胞损伤以乳酸脱氢酶释放测定;大鼠主动脉平滑肌细胞增殖采用结晶紫染色法测定;白细胞介素-1活性采用小鼠胸腺细胞增殖法测定。结果：FFDP能促进大鼠主动脉内皮细胞释放乳酸脱氢酶,诱导大鼠主动脉平滑肌细胞增殖,并促使小鼠腹腔巨噬细胞分泌IL-1增加。结论：Mat可抑制FFDP的作用。对动脉粥样硬化的防治可能有一定意义。     

Comparison of the contractile and calcium-increasing properties of platelet-activating factor and endothelin-1 in the rat mesenteric artery and vein

In the present study, the properties of endothelin-1 (ET-1) and platelet-activating factor (PAF) in inducing contraction and increased intracellular-free calcium level in rat mesenteric arteries and veins were studied. Furthermore, measurements of cytosolic ([Ca](c)) and nuclear ([Ca](n)) Ca(2+) were performed by confocal microscopy. PAF, at a concentration of 1 microM, and the selective ET(B) agonists, IRL-1620 and sarafotoxin S6C (100 nM), induced a marked constriction and increase in [Ca](i) in the mesenteric vein but not in the artery. On the other hand, endothelin-1 (1 - 100 nM) induced a significant concentration-dependent nifedipine-insensitive increase in tension and [Ca](i) in both arteries and veins. Those responses to endothelin-1 were significantly reduced by the ET(A) receptor antagonist, BQ-123 (10(-6) M), on both types of vessels, whereas the selective ET(B) receptor antagonist, BQ-788, inhibited only the venous responses. The mixed ET(A)/ET(B) receptor antagonist, SB 209670, reduced the ET-1-induced venous responses to the same level of that found in presence of BQ-123 or BQ-788. However, concomitant applications of BQ-123 and BQ-788 reduced the vasoconstriction below to that induced by ET(A) or ET(B) blockade without further affecting [Ca](i). PAF and the selective ET(B) agonists IRL-1620, induced a sustained increase of [Ca](c) and [Ca](n) solely in venous cells and ET-1 in both arterial and venous smooth muscle cells. Thus, PAF increases total intracellular calcium concentration and tension on the smooth muscle cells from venous origin only. Furthermore, ET-1-induced vasoactive as well as [Ca](i) and [Ca](n) increasing effects are mediated by distinct receptors on venous and arterial smooth muscles.     

普洛托品对兔胸主动脉平滑肌细胞增殖的影响

目的　观察普洛托品 (Pro)对正常和内皮素 (ET)诱导的血管平滑肌细胞 (VSMC)增殖的影响。方法　采用组织块贴壁法培养兔胸主动脉VSMC ,应用细胞计数、[3 H] TdR参入量、微量MTT比色测定及电镜法 ,观察Pro对VSMC增殖、DNA合成和细胞超微结构的变化。结果　ET对VSMC的增殖和DNA合成有显著的促进作用 ;1、10、10 0μmol·L-1浓度Pro能够逆转ET所致的 [3 H] TdR参入量、MTT比色的吸光度、细胞计数的增多及电镜下细胞超微结构的改变 ,且随着浓度的增加及时间的延长 ,抑制作用愈显著 ;10、10 0 μmol·L-1浓度Pro对未经ET处理的VSMC有抑制其增殖作用 ,但其抑制作用弱于ET处理组。结论　Pro可显著地抑制正常及ET诱导的VSMC增殖 ,并且对ET诱导的VSMC增殖抑制作用更明显 ,提示Pro可作为临床防治动脉粥样硬化的有效药物。