注射用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯质量标准草案商榷

近年,注射剂出现了严重的安全问题,人们把更多的目光投向药用辅料的质量和安全性。增溶性辅料聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温-80)因其在注射剂中的广泛应用,其生产工艺、产品质量和体外安全性成为研究焦点。作者调研了国内外吐温-80质量标准现状,在此基础上对注射用吐温-80质量标准进行较深入的探讨。在2010年版《中国药典》药用级吐温-80质量标准的基础上,建立注射用吐温-80质量标准草案,以期为注射用吐温-80质量标准的建立、注射剂安全性问题研究提供参考。     

注射用与药用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温-80)类过敏反应比较研究

目的:比较注射用与药用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温-80)的类过敏反应特点,以探讨不同级别吐温-80的安全性。方法:小鼠耳廓血管通透性分析:将ICR小鼠随机分组,包括生理盐水组、阳性药Compound 48/80 25 mg.kg-1组、0.2%,1%,5%的药用吐温-80和相同浓度的注射用吐温-80组,分别一次性尾静脉注射含0.4%伊文思蓝的各种受试物(20mL.kg-1),观察给药后30 min后动物的行为学变化及耳廓蓝染情况。记录给药后各组动物耳廓血管通透性增高反应的阳性率,按照耳廓蓝染程度评分,并定量测定耳廓伊文思蓝渗出量。大鼠皮肤血管渗透性试验:将6只Wistar大鼠分别一次性尾静脉注射0.6%伊文思蓝0.4 mL,10 min后沿脊柱两侧皮内注射50μL 5%葡萄糖,Compound 48/80 10 g.L-1,0.2%,0.4%,1%,5%的药用吐温-80和注射用吐温-80,20 min后记录注射点的皮内蓝染面积,测定注射点的伊文思蓝渗出量。结果:5%的药用吐温-80和注射用吐温-80可造成ICR小鼠耳廓血管通透性明显增高,而且药用吐温-80血管通透性增高程度明显强于注射用吐温-80;其他浓度吐温-80未造成明显小鼠耳廓蓝染。不同浓度的吐温-80溶液在注射部位造成一定程度的蓝斑,而且相同浓度的注射用吐温-80蓝斑直径较药用吐温-80的蓝斑直径小,除阳性药外,各组伊文思蓝渗出量无明显差距。结论:吐温-80有明显的增强血管通透性的作用,提示其有致类过敏作用,并且其致类过敏作用有一定的剂量效应关系,另外注射用吐温-80比药用吐温-80安全性高,但应严格控制用量以降低类过敏反应的发生。     

聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的亲水-亲油平衡值方法研究

目的:通过分析测定不同厂家聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)的亲水-亲油平衡(HLB)值,初步评价吐温80的质量。方法:采用水数法,通过多项式方程的拟合对3种溶剂系统进行选择,确定最佳的溶剂系统测定HLB值。结果:不同厂家吐温80的HLB值与文献值有差异。结论:水数法测定吐温80的HLB值简便、易行,可用HLB值对吐温80进行初步筛选。     

注射用辅料聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的研究进展

注射用辅料聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)可能是导致多种中药注射剂临床不良反应的主要原因之一.本文在大量的文献调研和实验研究的基础之上,对吐温80的化学结构、基本性质、质量标准、药理活性、安全性评价及毒理研究等方面进行概述,以期为合理选择和使用安全、高效的中药注射用辅料及促进中药注射剂健康发展提供理论依据.     

多种聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯致Beagle犬类过敏反应的试验研究

目的 评价多种聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)静脉给药对Beagle犬的致敏性.方法 Beagle犬随机分为5组,每组3只,分别静脉注射4种0.5%吐温80溶液,给药体积10 mL·kg-1,前肢静脉恒速注射(速度5 mL·min-1).观察给药前至给药后24h每只犬的变化,记录症状出现、消失时间,并根据反应症状的轻重判定级别.给药前、给药过程中、停药后测量动物血压、心率.给药前及停药后10 min取血,ELISA方法检测血浆组胺含量,并结合反应症状级别,综合判定致敏性.结果 0.5%浓度样品3静脉滴注可诱发Beagle犬出现类过敏反应的典型症状,其他3种吐温80诱发犬出现类过敏反应的不典型症状;4种吐温80溶液均可导致Beagle犬出现不同程度的心率加快,血压下降;各组犬血浆组胺升高均未超过1倍以上.0.5%浓度样品2组犬的不典型类过敏反应症状、血压下降程度均较其他组吐温80受试液轻.综合判定,0.5%浓度样品3静脉注射给Beagle犬其类过敏反应为可疑,其他各组受试液均未能诱发Beagle犬出现典型的类过敏反应.结论 吐温80浓度在0.5%时,对过敏体质等特殊人群临床应用仍有一定风险,不可大意.生产工艺对吐温80的致敏性有一定影响,精制后吐温80的安全性有了一定提高,但仍有待进一步研究.     

中药注射剂用辅料"吐温80"的增溶适宜性研究

目的:通过对吐温80的增溶适宜性研究,为中药注射剂合理使用吐温80增溶提供理论依据.方法:采用表面张力法测定目前市场常用7个厂家的吐温80的临界胶束浓度(CMC);采用HPLC法测定吐温80对国家中药部颁标准中包含长链单环和并环结构的常用八种中药注射液中的难溶中药成分的增溶能力,并提出增溶效力表达增溶效果的概念.结果:7个厂家的吐温80的CMC约为0.2%,介于0.1%～2.0%的注射液辅料安全用量限度内;吐温80对八种难溶中药成分具有增溶能力,但增溶效力差异较显著.结论:吐温80存在较大的表面活性,其对长链难溶中药成分增溶遵循相似相溶规律,增溶适宜性强;而吐温80对无长链的单环和并环难溶中药成分的增溶效果一般,应根据具体要求进一步考察其适宜性.     

6种不同来源的注射用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯致敏性和溶血性实验研究

目的 考察6种不同来源的注射用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)的致敏性和体外溶血性.方法 分别以豚鼠和家兔为受试动物,给予6种不同来源的注射用吐温80,观察在豚鼠全身主动过敏试验(ASA)和被动皮肤过敏试验(PCA)中是否有过敏反应;以家兔红细胞为标本,用紫外分光光度法观察该6种注射用吐温80是否有体外溶血作用.结果 6种不同来源的注射用吐温80的ASA试验和PCA试验均呈阴性;3种注射用吐温80在观察的时间内溶血率超过5%,其余3种注射用吐温80的部分高浓度试管在观察的时间内溶血率亦超过5%.结论 本实验的条件下,6种不同来源的注射用吐温80不引起免疫介导的过敏反应,但存在不同程度的溶血性.吐温80的溶血性可能并不完全是由杂质所引起,产品本身的理化特性和使用浓度失当与溶血性的产生是否也存在着某种内在联系,值得进一步探究.     

中药注射剂用辅料吐温80的增溶适宜性研究

目的：研究中药注射剂用辅料吐温80的增溶适宜性。方法：选取目前市场上常用的5个厂家生产的吐温80,使用表面张立法测定其临界胶束浓度（CMC）,同时对常用5种中药注射剂中的难溶成分的增溶能力进行测定。结果：经测定,5个厂家吐温80的临界胶束浓度约为0．3％左右,而吐温80对5种难溶中药成分的增溶效果较差。结论：对于长链难溶中药成分,吐温80因其较大的表面活性遵循相似相溶规律而产生较大的增溶适宜性;对于无长链的单环和并环的难溶中药成分则具有较差的增溶效果。     

中药注射剂中吐温—80的增溶机理及CMC测定

中药注射剂由于毒性和副作用小,疗效明显近年来发展很快。但是由于所含成分复杂和某些药物有效成分溶解度小,所以经加热灭菌或放置一段时间后,药液容易出现变色,浑浊和沉淀,从而限制了此类注射剂的生产、贮藏和使用。根据胶体化学的观点,并由Tndall证实,中药注射剂实质上是一种胶体     

冰片对盐酸川芎嗪促透作用的研究

目的：考察冰片对盐酸川芎嗪爱皮吸收的规律与释药机制的影响。方法：采用两室扩散池体外实验装置,通过改变冰片的浓度及皮肤的状态,研究冰片对盐酸川芎嗪透皮吸收的影响。结果：随着冰片浓度的增加,盐酸川芎嗪的渗透系数逐渐增大,当去除角质层后,冰片并不能促进盐酸川芎嗪的透皮吸收。冰片均能增加完整皮肤及去角质层皮肤的贮库效应。结论：冰片能促进盐酸川芎嗪的透皮吸收,促进作用主要在角质层,并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。     

聚山梨脂80的化学稳定性研究进展

对聚山梨酯(吐温)80及其配伍和制剂存在的化学不稳定性方面的研究进行了文献整理和分析.以吐温80为关键词,系统检索了到目前为止的Pub Med,Wiley Online Library,Science,ScienceDirect,Highwire,Biomed Central,CNKI等国内外多个数据库,引用35篇相关的参考文献,按有机化学反应的分类进行综述.结果表明吐温80体现在不稳定方面的化学性质包括水解反应、络合反应、自氧化反应、聚合反应、光降解反应和其他尚不明确的反应现象.在制备含有吐温80的注射液时应充分考虑到吐温80和药物成分可能的相互作用,充分考虑到从原料选取到临床使用多个环节的过程和条件,防止不稳定现象的发生,以期研制出安全和稳定的含有吐温80的注射制剂.     

聚山梨酸酯增溶作用在中药液体制剂中的适应性

对常用增溶性药用辅料吐温80在中药液体制剂中的适应性研究进行文献整理和分析.结果显示近年中药注射剂出现了较严重的安全问题,吐温80因其在注射剂中的广泛应用,其生产工艺、产品质量和体外安全性成为研究焦点.从吐温80对中药液体制剂增溶作用的局限性,吐温80当建立严格的质量标准,提高国产吐温80的质量,提高药典吐温80的质量标准,中药注射剂出现不良反应不是吐温80惹的祸等方面进行探讨.吐温80在一定的限量范围内运用于中药液体制剂是安全有效的.吐温80作为增溶剂或稳定剂用于中药注射剂时必须建立注射级质量标准,严格控制产品质量,在充分的实验数据支持下确定其使用量.     

天然冰片与合成冰片对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响

目的：观察天然冰片与合成冰片对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠间的影响。方法：选择ICR小鼠,随机分为空白组、溶剂对照组、天然冰片组、合成冰片组4组。天然冰片组与合成冰片组两组为实验动物组,经灌胃途径给药,分别按0．4g/k剂量给予天然冰片与合成冰片,连续灌胃给药7d,空白组实验动物给予相同体积的蒸馏水,溶剂对照组给予等体积的3％的吐温-80。4组实验动物于末次给药30min后,经腹腔注射给予50mg／kg的戊巴比妥纳,以翻正反射为观察指标,分别记录其睡眠潜伏时间、睡眠持续时间。结果：空白组、溶剂对照组、天然冰片组和合成冰片组小鼠的睡眠潜伏期分别（5．47±2．47）min、（5．17±2．22）min、（7．14±1．45）min、（7．37±2．34）min。睡眠时间分别为（38．25±14．59）min、（37．02±7．38）min、（18．05±7．64）min、（27．86±16．60）min。与空白组相比溶剂对照组的睡眠潜伏期没有显著性差异,天然冰片组与合成冰片组睡眠潜伏期延长P〈0．05有显著性差异。与空白组相比溶剂对照组的睡眠时间没有显著性差异,天然冰片组睡眠时间缩短P〈0．001有极显著性差异,合成冰片组睡眠时间虽然呈现缩短的趋势,但是没有显著性差异。结论：天然冰片与合成冰片都能延长对戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠潜伏期;天然冰片与合成冰片都能缩短对戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠时间,与空白对照组相比合成冰片组睡眠时间成缩短的趋势．但没有显著性差异。     

薄荷脑和冰片挥发性的动力学研究

目的 :研究不同温度下颗粒和素片中薄荷脑和冰片的散逸规律。方法 :GC和化学动力学法。结果 :颗粒和素片中的薄荷脑和冰片在开放体系中的散逸均符合化学动力学的一级反应 ;在相同条件下 ,薄荷脑和冰片在颗粒中的逸散速度较片剂快约4倍 ,并且冰片的逸散速度较薄荷脑稍快。结论 :对同类产品的生产和稳定性研究有一定参考价值。     

化痰通络方对急性脑梗死大鼠rt-PA溶栓后MMP-9转录活化途径中AP-1与NF-κB基因表达的影响

目的：研究天然冰片对雄性SD大鼠口服尼莫地平药代动力学的影响。方法：大鼠随机分为3组：对照组、天然冰片临床等效剂量组（90 mg·kg^-1）及高剂量组（270 mg·kg^-1）,在灌胃给予空白溶媒或天然冰片后各组均口服尼莫地平20 mg·kg^-1,于给药前和给药后不同时间点取血,样品处理后用液相色谱-串联质谱（LC-MS-MS）法测定尼莫地平含量,采用WinNonlin 5.0.1计算药代动力学参数。结果：临床等效剂量的天然冰片对尼莫地平口服吸收无显著影响,高剂量天然冰片使血浆中尼莫地平的浓度-时间曲线下面积（AUC）增大,但与对照组间的差异无统计学意义。结论：高剂量天然冰片可轻微促进尼莫地平的口服吸收,但影响较小。     

冰片对大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响

目的观察天然冰片对大鼠下丘脑单胺类神经递质 NE、E、5-HT、'DA含量的影响,同时进行其时效和量效关系的观察,初步探讨冰片的作用靶点和作用机理.方法将1 68只Wistar大鼠随机分组,分别灌服生理盐水、1%CMC-NA,以及高、中、低剂量的冰片,每天灌胃2次,在0、45min、24h、72h、120h不同时相,用高效液相-电化学法检测大鼠下丘脑单胺类神经递质NE、E、5-HT、DA含量.结果灌服冰片45min后,冰片中、高剂量组对下丘脑NE含量有显著降低作用(P＜0.05);对下丘脑E的含量,中、高剂量组和CMC-NA组相比有明显的降低作用(P＜0.05);连续灌胃后,不同时相冰片各组下丘脑NE、E含量和CMC-NA组相比,继续呈现不同程度的下降作用,但对下丘脑5-HT无显著影响;在连续灌胃5d后,对 DA含量有显著降低作用(P＜0.05).对大脑皮层乙酰胆碱含量无显著影响,对单胺氧化酶含量有升高的趋势,但除在24h时相,冰片中、高剂量组差异有显著性意义外(P＜0.05),其余时相无显著差异.结论冰片在各个时相均有降低下丘脑NE、E含量的作用,而且随着剂量的递增,对下丘脑中的NE、E含量有逐渐降低的趋势,表现出一定的量效关系.推测芳香开窍中药冰片的药理作用方式可能通过调节中枢神经组织中单胺类神经递质含量达到稳态平衡有关.     

天然冰片小鼠急性毒性的时间毒理学研究

目的研究小鼠口服天然冰片后急性毒性的昼夜差异。方法小鼠随机分为白昼组和黑夜组,每组60只,分别于不同时间给予不同剂量的天然冰片,观察死亡情况,计算LD50值。结果 白昼组的LD50为2 425.9 mg/kg,95%可信区间为1939.5～2 940.6 mg/kg;黑夜组的LD50为2 307.3 mg/kg,95%可信区间为1 555.6～2 948.2 mg/kg,白昼组LD50大于黑夜组。结论 天然冰片对小鼠的急性毒性存在昼夜差异,明期(小鼠休息期)毒性小于暗期(小鼠活动期)。     

冰片促进口服药物吸收的研究

对冰片促进口服药物吸收的实验研究进行文献整理和分析.生物利用度低是口服药物制剂经常出现的情况,选用安全有效的吸收促进剂来增加口服药物的生物利用度的研究方兴未艾.对冰片促进口服药物吸收作用的3种研究方法(在体法、体外法和体内法)的文献报道进行综述并加以探讨,分析认为,冰片对口服药物吸收的调节作用与药物分子结构和给药浓度,冰片的种类、浓度和用法等存在一定的关系,但吸收机制尚未明确.故针对水溶性差和代谢迅速的药物生物利用度低的问题,冰片促进口服药物吸收的研究将为冰片促吸收的深入研究提供一定的参考.