抗生素耐药性现状透视

抗生素耐药性日益受到人们的重视,抗生素耐药机理包括酶对抗生素的修饰和破坏,减少抗生素向细菌内的摄入、增加抗生素的主动排出作用,新靶位的产生及药物作用靶位的过度表达。本文指出了目前临床存在的问题,并提出了解决方法,如减少抗生素的使用,开发新的抗生素,或开发治疗感染的新策略。     

红霉素抗菌作用及细菌产生红霉素抗性的机制

红霉素是一类广谱的大环内酯类抗生素,随着红霉素在临床上的大量使用,红霉素也和其他抗生素一样出现了病原菌耐药性问题。从分子水平上将红霉素的抗菌机制与细菌产生耐药性机制联系起来对研制新一代的红霉素抗生素起指导性作用。红霉素通过从空间上阻滞新生肽链的延伸和促进pt—tRNA的脱落而起抗菌作用,而细菌则通过影响红霉素在胞内的积累、破坏红霉素的结构、改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点这三个途径达到抵制红霉素的抗菌作用。     

细菌耐药性机制的研究与新药开发Ⅱ药物作用靶位被修饰或发生突变的耐药机制与新药研究

抗生素作用靶位被改变或修饰是细菌对抗生素产 生耐药性的另一种主要的作用机制。这里所指 的靶位主要包括抗生素与之结合发挥作用的细菌核糖体和被抗生素直接抑制的某些酶类或相关的蛋白质等,这些酶和蛋白质通常被称之为靶酶和靶蛋白。 已经研究清楚：β－内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白（ＰＢＰ）,氨基糖苷类和四环素类抗菌药物的作用靶位为５０Ｓ核糖体,大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为３０Ｓ核糖体,利福霉素类的作用靶位为依赖于ＤＮＡ的ＲＮＡ聚合酶,喹诺酮类的作用靶位为ＤＮＡ促旋酶,磺胺类的作用靶…     

链阳菌素的作用机制与细菌耐药性

目前临床使用的Syncrcid为链阳菌素A和链阳菌素B衍生物的混合物.两者作用位点均为细菌核糖体50S亚基的23S rRNA转肽酶环.A、B两组分均有抑菌作用,而两组分协同可产生杀菌作用.本文简要综述有关该抗生素的作用机制,A、B两组分与核糖体催化中心的结合位点及空间位置关系,以及近年研究发现的细菌对链阳菌素产生耐药性的主要方式,包括靶点突变和天然修饰、主动外排作用、酶对药物的修饰和裂解、核糖体失速导致核糖体PTC位点甲基化等.     

基于蛋白质组学的组蛋白表观遗传酶抑制剂研究进展

组蛋白作为真核生物体细胞染色质上核小体的重要组成部分,其上发生的如乙酰化和甲基化等能够调控表观遗传的翻译后修饰,在肿瘤疾病发生、发展的过程中发挥了重要的作用。与此同时,靶向干预甲基转移酶和去乙酰化酶的药物开发,为肿瘤疾病提供了新的治疗策略。基于生物质谱技术的蛋白质组学,可解析疾病进展过程中药物作用下组蛋白修饰的全景变化,进而为揭示药物作用及其耐药机制,研究新型药物联用策略提供重要支持。本文重点介绍了包括甲基转移酶抑制剂和去乙酰化酶抑制剂在内的多种组蛋白修饰酶抑制剂的蛋白质组学研究进展和现状,有助于了解蛋白质组学在组蛋白表观遗传酶抑制剂方面的最新研究,为蛋白质组学在更多表观遗传酶及其特异性抑制剂的研究中提供新线索。     

细菌耐药性的发生及其防冶

随着抗菌药物的广泛应用,细菌对抗菌药物的耐药性呈逐年上升趋势,细菌耐药性问题也日益突出和引起人们的关注,细菌耐药性的发生及防治已成为临床药学研究的重要课题。据国内外资料报道,金葡菌和表葡菌对青霉素G耐药者已达90％左右,这不能不引起我们的高度警惕:如何解决好耐药性的发生,在临床工作中至关重要。 一、细菌产生耐药性的机理 自然界中细菌的某种、属、株对某些抗生素不敏感,此谓天然耐药性。而本来对其敏感也变得不敏感了,称之“获得耐药性”。一般来说,耐药性的发生机理如下: 1、产生灭活酶 灭活酶有两种:一是水解酶,如金葡菌可产生β-内酰胺酶,使青霉素或头孢菌素等的β-内酰胺环水解而灭活;另一种是钝化酶,如对氨基甙类耐药的革兰阴性杆菌,能产生乙酰转移酶,磷酸转移酶及核苷转移到抗生素的NH_2基或OH基上,使氨基甙类抗生素钝化、灭活。     

具有糖基转移抑制活性的抗生素研究进展

细菌细胞壁的骨架肽聚糖的生物合成过程在抗生素治疗中具有重要地位.随着细菌耐药性日益严重,糖基转移过程成为新型抗生素极有潜力的靶标.近年来,糖基转移酶的三维结构的确定,酶与抑制剂复合物结构及其相互作用的详细阐述,都为筛选和研究抑制糖基转移活性的新型抗生素提供了新的突破点.文中依照作用机制的不同,依次论述了直接抑制糖基转移酶活性的抗生素--默诺霉素及其类似物、万古霉素疏水衍生物,和作用于底物脂Ⅱ的抗生素--万古霉素和替考拉宁、雷莫拉宁、硫醚抗生素及一些推测的底物结合物,就其近年的研究进展做一综述.     

铜绿假单胞菌耐药机理研究进展

铜绿假单胞菌对抗菌药物主要存在以下四种耐药机理：①产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶;②改变抗菌药物作用的靶位,从而逃避抗菌药物的抗菌作用;③膜屏障与主动外排,限制药物到达其作用靶位;④形成生物膜。铜绿假单胞菌对抗生素的耐药往往不是由单一因素造成的。有关铜绿假单胞菌的耐药性,仍存在许多问题有待进一步探索,铜绿假单胞菌耐药性防治还需要深入研究,寻找能够拮抗细菌生物膜形成和主动泵出机制抗菌药物是今后必须解决的问题和研究方向。     

氨基糖苷类抗生素的耐药机制研究进展

氨基糖苷类抗生素(AG)是高效的广谱抗生素，用于治疗许多革兰阴性菌和一些革兰阳性菌感染，随着临床的广泛应用，细菌的耐药性日趋严重。本文主要从核糖体修饰作用、氨基糖苷类抗生素的修饰酶的作用、药物的外排泵系统等方面对 AGs的耐药机制进行阐述，为能合理使用AGs、控制细菌耐药性蔓延以及新型AG药物的开发提供参考。     

抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展

抗菌药物为人类的健康生存和发展作出了巨大的贡献。而细菌耐药性问题近年来已经发展到了非常严重的地步。深入了解药物的作用机制及其相关的耐药机制对研制新的有效抗菌药物是非常必需的。近年来对临床常用的抗菌药物β－内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类的作用机制和耐药机制进行了研究。其耐药机制涉及多个方面，主要有：酶对药物进行水解、酰化、磷酸化及核苷化；改变修饰药物的靶位；通过改变细胞膜的通透性或增加药物外排而降低细胞体内药物的浓度以及细菌固有的一些特性，如铜绿假单胞菌的生物被膜等，每类药物各有其侧重点。     

病原菌对抗菌药物的耐药机制

细菌通过抗菌药作用靶位的改变，抗菌药的失活或改变，抗菌药的外排或细菌细胞通透性的改变，而产生耐药机制。β－内酰胺类抗生素的作用靶青霉素结合蛋白、喹诺酮类药物的作用靶DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的突变可以分别导致β－内酰胺和喹诺酮类耐药性；四环素类、氨基糖苷类抗生素与核糖体30S亚基结合，大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素B（MLSB）与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，当产生核糖体保护蛋白、16S rRNA或核糖体蛋白S12突变、23S rRNA突变时，会影响抗菌药与核糖体的结合，分别导致四环素耐药性、氨基糖苷耐药性和MLSB耐药性；糖肽类抗生素作用靶位肽聚糖前体末端的改变，导致糖肽耐药性。产生破坏β－内酰胺环的β－内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶（乙酰转移酶，磷酸转移酶，核苷酸转移酶）、MLSB修饰酶（酯酶，磷酸转移酶，乙酰转移酶，核苷酸转移酶）可以分别导致相应的抗生素失活，而产生耐药性。外排泵系统的存在可以降低细菌细胞内的药物浓度，是导致多重耐药性的重要机制。细菌细胞通透性的改变，使抗菌药不能有效进入细菌细胞，也是耐药机制之一。     

氨基糖苷类抗生素耐药菌的用药

1.耐药性的生物化学机制一修饰酶链霉素、卡那霉素、艮他霉素等氨基糖苷类抗生素的耐药性遗传因子存在于细菌的染色体和质粒中,由人体分离的耐药菌中,特别是对多种抗生素耐药菌,大多是质粒性耐药菌。由于转位子的发现,两者的区别不是绝对明显的。氨基糖苷类抗生素耐药性遗传因子的作用有三个,(1)产生氨基糖苷类抗生素的修饰酶,(2)使作用部位核蛋白体产生耐药作用,(3)发生输送系统的变化。三种类型的耐药性机构或单独或同时存在,并且相互影响。临床分离的葡萄球菌、肠道细菌、绿脓杆菌等耐药菌的耐药性是质粒性的,大都可产生氨基糖苷类抗生素修饰酶。     

抗生素耐药性的主动外排机制

细菌对抗生素产生耐药性的机制多种多样，常见的有：细菌产生酶对抗生素的修饰与灭活；药物作用靶点发生改变；膜通透性下降；膜产生主动外排作用；生物被膜的形成。膜的主动外排机制是由各种外排蛋白系统介导的把抗生素等药物从细菌细胞内泵出的主动排出过程，外排系统具有能量依赖性、底物广泛性、系统多样性及功能复杂性的特点；与常用抗生素、合成抗菌药、染料、去污剂及金属离子的多重耐药性密切相关，尤其对四环素、氯霉素及氟喹诺酮类药物等广谱抗菌药的作用更为明显；其生理功能与正常物质转运和代谢有关。以利血平为代表的外排泵抑制剂能有效地对抗主动外排作用的产生，此类抑制剂将是防制细菌多重耐药性的有效措施之一。     

抗菌增效剂临床应用进展

<正> 随着抗菌药物在临床上的广泛应用,细菌常常出现耐药性,为临床治疗带来困难。抗菌增效剂的出现,为解决抗生素耐药问题找到了一个突破口。抗菌增效剂本身具有一定的抗菌活性,而当与抗生素合理配伍使用时,可通过酶抑作用等不同机制提高血药浓度,降低抗生素的毒副反应,减少细菌耐药性,增强抗菌作用,提高治疗效应,起到事半功倍的效果。目前临床常用的抗菌增效剂主要包括丙磺舒、甲氧苄胺嘧陡、β内酚胺酶抑制剂及免疫增强剂等。1 丙磺舒(Probenecid)     

氨基糖苷类抗生素的耐药机制及控制耐药性的策略

氨基糖苷类抗生素是高效，广谱抗生素，随着临床的广泛应用，细菌的氨基糖苷耐药性日趋严重，这在很大程度上降低了其临床应用的潜力，导致细菌氨基糖苷耐药性的因素包括；核糖体结合位点的变化；细菌对药物摄入及积累的降低，细菌产生使抗生素失活的钝化酶等，尤其对导致耐药性的最主要因素-氨基糖苷类抗生素钝化酶进行了较详细的论述，并根据耐药机制，从氨基糖苷类抗生素的结构改造，印化酶抑制剂及合理的临床用药等方面讨论了控制耐药性的策略。     

HIV-1蛋白酶抑制剂前药的研究进展

综述HIV1蛋白酶抑制剂前药的研究进展。HIV1蛋白酶抑制剂前药是以HIV1蛋白酶抑制剂为母体,通过引入亲脂性或亲水性基团等结构修饰而得到的一类药物前体,尤其是基于蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂为母体药物设计的“双药”型抗HIV1前药,它们能在体内水解释放出母体药物,从而提高母体药物活性及生物利用度,降低其耐药性或交叉耐药性。     

β—内酰胺抗生素的微生物转化

在现代的制药厂中,结构修饰后的抗生素占有十分重要的地位。研制天然抗生素结构的新品种在于获得比初始物质或作为化学合成关键化合物的中间体在生物学、化学、药理学性质方面更有价值的药物。在这方面,β-内酰胺抗生素是典型的例子,因为在临床应用的几十种药物中,用生物合成获得的仅有苄青霉素和苯氧甲基青霉素。其它的都是用化学方法和酶转化制得的。酶催化方法的应用为解决半合成β-内酰胺抗生素的关键问题作出了重大的贡献。酶转化抗生素的例子很多,而且包括不同类型的反应:酰胺、酯和其它键的水解、羟基     

大肠埃希菌耐药机制研究进展

大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药机制相当复杂,主要包括产生灭活抗生素的酶、改变药物作用靶位、细胞外膜通透性的改变及细菌药物外排泵。近年来对其耐药机制研究较多,尤其是在质粒介导耐药性的研究上取得了一些进展。     

抗生素药性的主动外排机制

细菌对抗生素产生耐药性的机制多种多样，常见的有；细菌产生酶对抗生素的修饰与灭活；药物作用靶点发生改变；膜通透性下降；膜产生主动外排作用；生物被膜的形成，膜的主动外排机制是由各种外排蛋白系统介导的把抗生素等药物从细菌细胞内泵出的主动排出过程，外排系统具有能量依赖性，底物广泛性，系统多样性及功能复杂性的特点；与常用抗生素，合成抗菌药，染料，去污剂及金属离子的多重耐药性密切相关，尤其对四环素，氯霉素及氟喹诺酮类药等广谱抗菌药的作用更为明显；其生理功能与正常物质转运和代谢有关，以利血平为代表的外排泵抑制剂能有效地对抗主动外排作用的产生，此类抑制剂将是防制细菌多重耐药性的有效措施之一。     

DNA甲基化和组蛋白乙酰化介导的肿瘤抗凋亡机制与靶向治疗

肿瘤发生发展是复杂且多步骤的过程,是遗传和表观遗传异常共同作用的结果。遗传变异能引起细胞增殖、分化和凋亡通路异常而导致肿瘤发生,越来越多的研究表明,表观遗传改变可引起癌基因的扩增或肿瘤抑制基因的沉默,在癌症的发生发展中同样发挥着重要作用。常见的表观遗传修饰包括基因启动子区域CpG岛甲基化、组蛋白修饰（包括组蛋白乙酰化和甲基化）、非编码RNA调控以及RNA的修饰。这些表观遗传变化不仅影响基因功能,还通过影响肿瘤微环境促使癌症特征的形成（包括持续增殖、抵抗治疗、血管生成、局部侵袭和远处转移）。本综述将重点阐述DNA甲基化和组蛋白乙酰化在介导肿瘤抗凋亡机制中的作用,并将讨论靶向表观遗传因子的抗肿瘤药物的发展现状及前景。