硫酸沙丁胺醇的合成研究I

以水杨醛与叔丁胺为起始原料，经缩合、酯化、Ｆｒｉｅｓ重排三步一锅反应制成２－氯－１－「（１，１－二甲基乙基）亚胺基甲基」－４－羟基苯基－乙基酮（４），再经缩合、水解、成盐三步一锅反应转化成５－「（１，１－二甲基乙基）胺基」乙酰基－２－羟基苯甲醛盐酸盐（５），再经甲醇钠中和、催化转移氢化还原、成盐即得硫酸沙丁胺醇（１）总收率约５０％。     

硫酸沙丁胺醇有关物质的合成

文章首次将Suzuki-Miyaura偶联反应应用到硫酸沙丁胺醇有关物质的合成中。分别以5-溴-2-羟基苯甲醇、对溴苯酚为起始原料,经苄基保护、Suzuki-Miyaura偶联反应、双键加成、亲核取代、钯炭还原等反应高效合成3个有关物质4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯酚(有关物质B)、2,2’-二羟基-4,4’-双-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)二苯甲醚(有关物质F)和4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(甲氧基甲基)苯酚(有关物质M)。该合成方法具有通用性和高效性。有关物质B、F和M的结构经高分辨质谱和核磁共振氢谱、碳谱确证。     

dl—萘普生重排合成工艺研究IV

在溴化铜的存在下，丙酰萘甲醚（２）、乙二醇和过溴型三甲基苄基铵树脂一锅反应转化成２－（１－溴乙基）－２－（６－甲氧基－２－萘基）－１，３－二氧戊环（３），再经重排、水解制得ｄｌ－萘普生（１）。以２计算，总收率８９％。并考察了反应温度、溴化铜用量对３收率的影响。     

dl－萘普生重排合成工艺研究IV

在溴化铜的存在下，丙酰萘甲醚（２）、乙二醇和过溴型三甲基苄基铵树脂－锅反应转化成２－（１－溴乙基）－２－（６－甲氧基－２－萘基）－１，３－二氧戊环（３），再经重排、水解制得ｄｌ－萘普生（１）。以２计算，总收率８９％。并考察了反应温度、溴化铜用量对３收率的影响。     

硫酸沙丁胺醇联合噻托溴铵治疗AECOPD的疗效研究

目的探讨硫酸沙丁胺醇联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的临床疗效。方法 AECOPD患者48例,随机分为治疗组(24例)与对照组(24例),对两组患者分别采取不同的治疗措施,对比分析两组患者的临床治疗效果。结果两组患者在进行治疗前的肺功能指标之间差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的肺功能指标较治疗前有显著性改善,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者的一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比和一秒钟用力呼吸容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)指标优于对照组,两组之间差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者的动脉血气指标较治疗前有显著变化,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者没有发生变化,差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的SGRQ评分较治疗前有显著变化(P<0.05)。治疗组患者的临床治疗效果明显优于对照组,两组差异具有统计学意义(P<0.05)。结论使用硫酸沙丁胺醇联合噻托溴铵治疗AECOPD具有良好的临床治疗效果,对患者的肺功能和血气指标具有显著的改善效果,值得在临床治疗中应用。     

硫酸沙丁胺醇脉冲释放片的研究Ⅰ.缓释微球的制备及影响因素考察

采用动态吸附法制备硫酸沙丁胺醇药物-树脂复合物,再通过液体球形结聚技术制备缓释微球,考察了骨架材料、附加剂的种类和用量对微球体外释放行为的影响;并对释放机理进行探讨,结果表明微球的体外释放符合Higuchi方程.     

硫酸沙丁胺醇脉冲控释微丸的制备

目的制备硫酸沙丁胺醇脉冲控释微丸。方法采用挤出滚圆法制备载药丸芯 ,使用水溶胀性材料为内包衣溶胀层 ,乙基纤维素水分散体为外包衣控释层制备脉冲控释微丸 ,并考察溶胀层材料类型、十二烷基硫酸钠 (SDS)含量、溶胀层和控释层包衣增重量对药物释放的影响。结果药物通过控释层衣膜破裂而释放 ,溶胀层材料类型、内包衣层中SDS的加入与否、溶胀层和控释层厚度对脉冲控释微丸的释药时滞和释药速率均具有显著性影响。结论采用低取代羟丙基纤维素为溶胀性材料 ,并加入 0 0 5 2mol LSDS ,共同作为内包衣层 ,制备的脉冲控释微丸 ,当内包衣层和外包衣层增重均为 1 8%时 ,在模拟人体内胃肠道pH值变化条件下达到了时滞为 4 5h ,时滞后 1 5h累积释药 80 %以上的脉冲释药效果     

硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的人体药代动力学与生物利用度

目的:研究自制硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片与进口控释片的人体药代动力学与生物利用度。方法:利用高效液相色谱荧光检测法,采用交叉实验设计对本品和进口硫酸沙丁胺醇控释片进行人体生物利用度对照研究。结果:硫酸沙丁胺醇控释片与进口硫酸沙丁胺醇控释片的血药浓度曲线下面积AUC 分别为(63.67 ±10.37)ng·h·mL^-1和(60.21 ±11.95) ng·h·mL^-1,最大血药浓度C_max 分别为(8.60 ±1.93) ng·mL^-1 和(8.20 ±1.40)ng·mL^-1,达峰时间T_max 分别为(6.3 ±1.0) h 和(6.8 ±1.3) h,多剂量给药达稳态时血药浓度波动系数FD 分别为1.09 ±0.23 和1.14±0.25。结论:经方差分析和双单侧检验,两种制剂生物等效。     

硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的人体药代动力学与生物利用度

目的:研究自制硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片与进口控释片的人体药代动力学与生物利用度。方法:利用高效液相色谱荧光检测法,采用交叉实验设计对本品和进口硫酸沙丁胺醇控释片进行人体生物利用度对照研究。结果:硫酸沙丁胺醇控释片与进口硫酸沙丁胺醇控释片的血药浓度曲线下面积AUC 分别为(63-67 ±10-37)ng·h·mL-1 和(60-21 ±11-95) ng·h·mL- 1 ,最大血药浓度Cmax 分别为(8-60 ±1-93) ng·mL- 1 和(8-20 ±1-40)ng·mL-1 ,达峰时间Tmax 分别为(6-3 ±1-0) h 和(6-8 ±1-3) h,多剂量给药达稳态时血药浓度波动系数FD 分别为1-09 ±0-23 和1-14±0-25。结论:经方差分析和双单侧检验,两种制剂生物等效     

多目标同步优化法优化硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的制备工艺

目的　将多目标同步优化技术应用于药物剂型的处方筛选中。方法　通过硫酸沙丁胺醇渗透泵型控释片的处方设计,将两种同步优化技术：反应曲面法(response surface method, RSM)与人工神经网络(artificial neural network, ANN)应用于药物剂型的优化筛选过程中,并将两种方法进行比较。结果　两种方法筛选的最优处方结果较为接近,但ANN的预测结果误差较小。结论　在处理多目标同步优化问题上,人工神经网络技术是值得推广应用的一种新型的处方优化筛选技术。     

硫酸沙丁胺醇缓释微丸的制备及其释放度研究

目的制备硫酸沙丁胺醇缓释微丸并考察其体外释放度。方法采用流化床底喷包衣技术,在已有处方工艺研究的基础上,进一步考察致孔剂用量及缓释层增重对其释放度影响。用高效液相色谱法测定其释放度。结果致孔剂在缓释层中的用量占该固体总量的0.22%,缓释层增重为8.55%时,所制备微丸的释放度最优,该微丸释药行为符合一级方程。结论方法简单,工艺可行,质量稳定,释放度符合药典规定要求。     

HPLC测定复方硫酸沙丁胺醇双层片含量的研究

目的建立复方硫酸沙丁胺醇双层片中硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬及甘草酸单铵盐的HPLC测定方法。方法采用高效液相色谱法,外标法。色谱条件:采用Luna 5u C18(250×4.6 mm)色谱柱。检测波长为276 nm,考察了方法的线性范围、回收率、精密度、重复性等指标。结果所考察的浓度范围内具有良好线性,硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬及甘草酸单铵盐的线性范围分别是30~150μg/m l(r=0.9998)、9.15~45.76μg/m l(r=0.9990)、及0.66~3.3 mg/m l(r=0.9999),平均回收率分别为100.1%(RSD为0.12%)、99.98%(RSD为0.46%)、99.59%(RSD为1.01%)(n=9)。结论方法准确简便,重复性好,适用于该制剂的含量测定。     

HPLC测定复方硫酸沙丁胺醇双层片含量的研究

目的 建立复方硫酸沙丁胺醇双层片中硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬及甘草酸单铵盐的HPLC测定方法. 方法 采用高效液相色谱法,外标法.色谱条件:采用Luna 5u C18(250×4.6 mm)色谱柱.检测波长为276 nm,考察了方法的线性范围、回收率、精密度、重复性等指标.结果 所考察的浓度范围内具有良好线性,硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬及甘草酸单铵盐的线性范围分别是30～150 μg/ml(r=0.9998)、9.15～45.76 μg/ml(r=0.9990)、及0.66～3.3 mg/ml(r=0.9999),平均回收率分别为100.1% (RSD为0.12%)、99.98% (RSD为0.46%)、99.59% (RSD为1.01%)(n=9).结论 方法准确简便,重复性好,适用于该制剂的含量测定.     

硫酸沙丁胺醇延迟释放片的制备及其体外释放度研究

目的:解决硫酸沙丁胺醇延迟释放片定时释药问题.方法:精选物料,利用干压包衣技术制备并对其体外释药进行测试.结果:达到体外控制在5 h左右定时释药的要求.结论:选择羟丙茎甲基纤维素(HPMC),乙基纤维素(EC),微晶纤维素(MCC)等物料,采用干压包衣技术,有望解决硫酸沙丁胺醇延迟定时释药的难题.     

硫酸沙丁胺醇微球缓释片的制备及初步药动学研究

目的 探讨硫酸沙丁胺醇微球缓释片的制备方法,并对微球缓释片在家犬体内的药动学进行初步研究。方法 运用喷雾干燥法制备硫酸沙丁胺醇缓释微球,直接压片得到硫酸沙丁胺醇微球缓释片。对微球缓释片和市售普通片进行家犬体内单剂量给药实验,建立了血药浓度测定的高效液相色谱法。结果 普通片和微球缓释片的药动学参数Cmax分别为（155.1±3.4）和（126.7±1.9）ng·mL^-1;Tmax分别为（1.5±0.6）和（4.1±0.8）h;t1/2分别为（4.12±0.93）和（5.73±0.64）h,相对生物利用度为109.7%。结论 硫酸沙丁胺醇微球缓释片具有缓释效果。     

硫酸沙丁胺醇脉冲释放片的研究I.缓释微球的制备及影响因素考察

采用动态吸附法制备硫酸沙丁胺醇药物-树脂复合物,再通过液体球形结聚技术制备缓释微球,考察了骨架材料、附加剂的种类和用量对微球体外释放行为的影响;并对释放机理进行探讨,结果表明微球的体外释放符合Higuchi方程。     

布地奈德联合硫酸沙丁胺醇治疗咳嗽变异性哮喘患儿的效果及预后随访研究

目的:分析布地奈德联合硫酸沙丁胺醇治疗咳嗽变异性哮喘患儿的效果及预后情况.方法:选择2018年6月～2019年11月本院收治的108例咳嗽变异性哮喘患儿作为研究对象,采用随机双盲对照法将入组患儿分为对照组和治疗组,各54例.对照组予以布地奈德吸入气雾剂治疗,治疗组在对照组基础上联合硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂治疗.观察两组临...     

曲格列酮合成中间体3，4，6-三甲基-2，5-二羟基苯乙酮的合成及其反应机制

以三甲氢醌二乙酸酯为原料 ,合成了 3 ,4,6 三甲基 2 ,5 二羟基苯乙酮 .并证实文献报道的三甲氢醌和三氟化硼 乙酸反应生成 3 ,4,6 三甲基 1 羟基 5 乙酰氧基苯乙酮为一Fries重排过程 .     

α-氨基腈的碘催化一锅合成新法

醛或酮、伯胺或仲胺和三甲硅基腈于乙腈中，可用碘催化，室温制得α-氨基腈。反应时间醛1～3h，酮6～8h，17例收率68％～94％。     

Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷的合成

目的:合成Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷。方法:对S构型的氯吡格雷游离碱用左旋樟脑磺酸成盐来拆分进行光学纯度的提高;在甲醇-甲基叔丁基醚系统中将Ⅱ晶型转化得到I晶型。结果与结论:获得高纯度硫酸氢氯吡格雷,工艺适合工业化生产。