唑来膦酸的合成

咪唑和氯乙酸乙酯通过非均相反应合成咪唑乙酸乙酯，酸性水解得到咪唑乙酸盐酸盐，和三氯化磷、磷酸反应后再水解制得唑来膦酸。原料价廉易得，操作简便，反应总收率36％。     

唑来膦酸的合成

目的：改进唑来膦酸的合成工艺。方法：采用新的KF／Al2O3催化体系和PEG400溶剂系统，进行关键中间体和目标物的合成研究，结果：合成关键中间体的反应时间由原法的18h缩短为3h，收率也由66％提高到77．5％，目标物的收率也由原法的41％提高到50．7％。结论：新方法收率提高，操作简便，合成周期也缩短，适合于工业生产。     

唑来膦酸的合成工艺研究

目的 双膦酸药物唑来膦酸的合成工艺研究。方法 以咪唑和氯乙酸叔丁酯为原料,经咪唑N-烷基化、水解、缩合、重结晶等多步反应制备唑来膦酸。 结果 以32%的总收率实现了唑来膦酸的制备。结论 新工艺避免了剧毒品应用的同时,简化了操作步骤,具有原料易得、反应条件温和、操作简便等特点,有较好的工业化实施基础。     

唑来膦酸的合成与三废处理

目的：合成唑来膦酸并进行三废处理。方法：采用咪唑与氯乙酸乙酯反应,再用酸水解,得到咪唑乙酸,然后制备唑来膦酸。少量碱性和酸性废水先相互中和,然后用少量酸或碱中和,最后采用生物暴气法处理,废渣因量较少,采用深井焚烧法处理。结果：本工艺总收率为10．4％（以咪唑为起始原料计算）,三废较少,易于处理。结论：该合成路线所用原料国内均有大规模生产,成本较低、反应步骤短、反应条件温和、去掉了剧毒的氰化物、极大地减少了环境污染,适合工业化生产。     

唑来膦酸的临床研究进展

目的:综述第3代双膦酸类药物--唑来膦酸的临床研究进展.方法:通过查阅文献,总结唑来膦酸在药动学、安全性和临床应用方面的研究进展.结果:唑来膦酸可以抑制破骨细胞调节的骨吸收,降低血清钙水平,能有效地用于恶性高钙血症的治疗.结论:唑来膦酸是高效的破骨细胞骨吸收抑制剂,它不仅能用于恶性高钙血症的治疗,并有望成为治疗骨质疏松症等骨骼疾病的新一类高效药物.     

唑来膦酸的药效学研究进展

目的:综述第3代双膦酸类药物-唑来膦酸的药效学研究进展。方法:通过查阅文献总结唑来膦酸在动物和人体试验中的 药效学。结果:唑来膦酸可以抑制破骨细胞调节的骨吸收,降低血清钙水平,能有效地用于恶性高钙血症的治疗。结论:唑来膦酸是 最高效的破骨细胞骨吸收抑制剂,它能有效地治疗恶性高钙血症,并有望成为治疗骨质疏松症的新一类高效药物。     

唑来膦酸的临床应用研究进展

唑来膦酸(zoledronic acid)是继帕米膦酸二钠(pam-idronate)之后的第3代双膦酸盐类(Bisphosphonates,Bps)药物,4 mg·支-1,由瑞士Novartis公司开发,2000年在加拿大首次上市,目前已在80多个国家广泛使用。唑来膦酸的咪唑侧链上含有2个氮原子,其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收[1]。还可以降低血清钙和磷的水平,增加尿钙和磷的排泄,使肿瘤相关高钙血症患者的血钙水平恢复正常。也可以通过诱导细胞凋亡或抑制血管生长,直接影响肿瘤细胞生长[2]。据文献报道,唑来膦酸抑制骨转移和抗骨吸收的作用是前几代…     

高血钙症治疗药唑来膦酸的合成方法改进

以咪唑为起始原料，与溴乙酸乙酯反应再经水解制得咪唑－1－基乙酸 ，最后与三氯化磷和亚磷酸反应经精制得到唑来膦酸，总收率为27．0％。在合成中使用TEBA替代BBDE Cl作为相转移催化剂、以咪唑乙酸替代咪唑乙酸盐酸盐进行反应，可以方便地得到纯度、收率均较好的产品。     

唑来膦酸致全身皮疹

1例57岁女性患者因重度骨质疏松症给予碳酸钙和骨化三醇口服,1周后,给予唑来膦酸5 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注。第2天,患者出现发热、全身皮疹,头晕、乏力、关节疼痛及双下肢肌肉酸痛。立即给予地塞米松、氯雷他定。第7天,患者头晕、乏力、关节疼痛及双下肢肌肉酸痛等症状消失,体温降至正常。第10天皮疹完全消退。     

唑来膦酸急性毒性试验研究

按新药审批“急性毒性试验”的要求与方法 ,用昆明小鼠以灌胃、静脉注射两种给药途径进行了唑来膦酸急性毒性试验。结果显示 ,昆明小鼠口服给药受试物 LD50 为 713 .5 ( 667.8～ 763 .2 ) mg/kg;静脉给药 LD50 为 13 .8± 0 .8( 12 .6～ 14 .3 ) mg/kg。     

唑来磷酸治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛的临床研究

目的评价唑来磷酸缓解恶性肿瘤骨转移性疼痛的效果。方法40例恶性肿瘤骨转移性疼痛患者,给予唑来磷酸注射液4 mg,生理盐水稀释后静脉滴注,每4周1次,至少连续3次。结果40例患者临床骨转移止痛总有效率为70%;活动能力改善总有效率为72.5%;生活质量改善总有效率为67.5%。结论唑来磷酸注射液可有效缓解恶性肿瘤骨转移疼痛,显著改善患者的生活质量。     

A review of Paget's disease of bone with a focus on the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg

ABSTRACT

Background: Paget's disease of bone, the second most common metabolic bone disease in the United States, is characterized by localized areas of excessive bone resorption coupled with accelerated bone formation, resulting in new bone that is less structurally organized and is weaker than normal bone. Complications of Paget's disease can include bone pain, osteoarthritis, skeletal deformity, hearing loss, and fractures. The objective of this review is to provide a comprehensive overview of current standards of treatment in Paget's disease.

Scope: A review of literature from 1974 to 2007 was performed on topics such as epidemiology, etiology, treatment of Paget's disease of bone, and bisphos­phonates.

Findings: Paget's disease affects an estimated 2–7% of persons of age 55 years or older in North America and western Europe. Antiresorptive treatment with bisphos­phonates is the standard treatment, but there may be limitations to oral therapy. Intravenous pamidronate is efficacious and has long been available, but its use is hindered by an impractical recommended dosing regimen of 30?mg IV over 4?h for three consecutive days. In two identical, double-blind, 6-month trials, 96% of patients treated with a one-time intravenous treatment of zoledronic acid 5?mg achieved therapeutic response, compared with 74% treated with 60 days of daily oral treatment with risedronate 30?mg (?p < 0.001). One limitation of this review is that historical data are not reviewed in the same level of detail as newer treatments, because recent advances in pharmacotherapy of Paget's disease have reduced the clinical utility of the older drugs.

Conclusion: The etiology of Paget's disease is unclear, but some evidence suggests genetic and viral com­ponents. Bisphosphonates restore normal bone turnover and relieve bone pain, but oral formulations may be limited by complicated dosing regimens and poor gastro­intestinal absorption. The bisphosphonate, zoledronic acid is administered as a single intravenous infusion and offers antiresorptive efficacy and longer-lasting remission.     

静脉应用唑来膦酸注射液的临床安全性

目的分析唑来膦酸注射液应用的安全性。方法采用回顾性研究方法,对我院2010年1月至2014年1月使用唑来膦酸注射液的710例患者的药物不良反应进行统计分析。结果唑来膦酸注射液的不良反应以发热最常见,发生率为95.07%,其次是低血钙、低血磷。全部不良反应均为一过性反应,无严重不良反应发生。结论唑来膦酸的不良反应发生率高,应积极给予退热治疗,并及时给予血钙、磷、钾、镁、铁、肌酐及血常规监测,以确保不良反应的平稳过渡。     

唑来膦酸注射液致不良反应1例

1例74a女性患者,因严重骨质疏松首次给予唑来膦酸注射液5mg静脉滴注。用药第2天,患者出现头晕、头痛、胸痛、全身关节疼痛加重,BP160/80mmHg,T38.4℃。给予硝酸甘油、吸氧、吲哚美辛、塞来昔布、眩晕宁等对症治疗,14d后患者症状好转。     

唑来膦酸联合放疗治疗骨转移临床分析

目的 探讨唑来膦酸联合放疗治疗骨转移临床疗效、不良反应.方法 收集2009年3月至2010年2月安阳市肿瘤医院放疗科收治的148例恶性肿瘤骨转移病例进行回顾性分析.综合组:放射治疗+唑来膦酸注射液治疗80例;单放组:单纯行姑息性放射治疗68例.两组放疗均采用6 mV-X线大分割体外照射,3 GY/次,5次/周,总DT30 GY;综合组药物治疗为唑来膦酸注射液4 mg+0.9%NaCl 100 ml静脉滴注,15 min输完.结果 综合组和单放组的疼痛缓解率分别是 92.5%,91.2%,比较差异无统计学意义(P>0.05);两组不良反应发生比较无明显差异;骨转移灶再钙化有效率分别是68.8%,41.2%比较差异有统计学意义(P<0.05);疼痛缓解期:综合组6～20个月,单放组3～12个月.结论 唑来膦酸联合放疗治疗骨转移疗效明显,骨质修复、疼痛缓解期及患者生活质量均优于单纯放射治疗,并未见明显不良反应,是目前恶性肿瘤骨转移的常规治疗手段.     

唑来膦酸抗肿瘤作用的临床研究进展

唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物,主要通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收,目前用于治疗恶性高钙血症、控制恶性肿瘤骨转移等。多个临床前研究显示唑来膦酸具有明确的抗肿瘤作用。近年来,随着多项临床试验的开展,唑来膦酸潜在的抗肿瘤作用也越来越受到关注。多个临床研究结果表明,唑来膦酸能改善多发性骨髓瘤,乳腺癌、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤治疗的疗效,包括延长患者的总生存时间和无病生存期等。然而,对于唑来膦酸与其他抗肿瘤治疗合用的最佳方案和剂量、持续时间还需要进一步的研究。在此,本文就唑来膦酸抗肿瘤作用的临床研究进展作一综述。     

HPLC法测定唑来膦酸含量及有关物质

目的：建立唑来膦酸的HPLC含量测定及有关物质检查方法。方法：采用ShimPackCLC-ODS不锈钢柱（150×4.6mm,5μm）,以0.08%冰醋酸溶液（用三乙胺调pH至3.5）-0.1%四丁基氢氧化铵溶液（10：1）为流动相,流速1.0ml/min,检测波长211nm。进样量为20μL。结果：唑来膦酸进样量在1.5～15.5μg范围内具有良好的线性关系（r=0.9999,n=5）,检测限为0.015μg/mL。结论：本方法分离效果好,准确、可靠、精密。     

离子交换HPLC法测定唑来膦酸的含量及有关物质

目的采用阴离子交换高效液相色谱法测定唑来膦酸的含量及有关物质。方法HypersilSAX强碱型阴离子交换色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),以0.03mol/L焦磷酸钠溶液-甲醇(85∶15)(混合后磷酸调pH为7.0)为流动相,流速约1ml/min,检测波长210nm,室温。结果唑来膦酸与有关物质分离良好,唑来膦酸在0.8～200μg/ml的浓度范围内,浓度与峰面积呈很好的线性关系(r=0.99999),平均回收率为99.78%,RSD=0.43%(n=9),最低检测浓度为0.04μg/ml。结论该方法分离效果好,准确、可靠、精密。