抗HBV前药阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯的合成

目的：合成具有较强抗乙型肝炎病毒（HBV）活性与较高血浆稳定性的抗HBV前药——阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯（YF-6）.方法：以三-（异丙氧基）磷为反应起始原料,通过与2-氯乙基氯甲基醚经Arbuzov重排得到二异丙基（2-氯乙氧基）甲基膦酸酯（1）,而后（1）在四氯化碳溶液中经五氯化磷及三氯氧磷处理得到2-氯乙氧甲基二膦酰氯（2）,（2）再与N-Boc L-异亮氨酸羟乙基酯缩合得到双N-Boc L-异亮氨酸-2-氯乙氧甲基膦酸乙酯（3）,所得物在Cs2CO3/DMF条件下与腺嘌呤缩合得到阿德福韦膦酸双N-Boc L-异亮氨酸乙酯（4）,后者经15％ HCl/dioxane脱去Boc保护基得到目标化合物（YF-6）,采用核磁共振氢谱和质谱鉴定.结果：根据探寻到的目标化合物合成的路线,获得了目标化合物（YF-6）,且收率较高,合成的化合物及中间体均经过核磁共振氢谱与质谱进行了结构表征,确证结构与目标产物一致.结论：该合成方法具有较好的实用性.     

富马酸泰诺福韦酯新合成路线

对富马酸泰诺福韦酯的新合成路线进行研究。以R-环氧氯丙烷为起始原料,通过常压氢化制得R-1-氯-2-丙醇（ 7）,化合物7 与多聚甲醛和氯化氢气体反应得R-1-氯-2-氯甲基丙烷（ 6）,化合物6 与亚磷酸三乙酯反应得R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯（ 5 ）,化合物 5 与腺嘌呤缩合后再经脱酯反应得到关键中间体R-9-(2-膦酸甲氧基丙基)-腺嘌呤（ 3 ,泰诺福韦）。化合物 3 经酯化、成盐得到最终产物富马酸泰诺福韦酯。合成富马酸泰诺福韦酯的总收率为8.4%,其结构经MS、¹H NMR和IR确证。     

基于HIV/HBV开环核苷膦化物的合成

目的:合成嘌呤类开环核苷膦化物(acyclic nucleoside phosphonates,ANP).方法:根据先导化合物阿德福韦酯和MCC-478的结构,设计合成了一系列ANP衍生物,以1,3-二氧五环为起始原料,经过开环、Arbuzov反应、水解,氯代等反应,得到含磷侧链,最后在Cs2CO3,或DBU或NaH的作用下与取代碱基缩合而得到系列类似物,并利用核磁共振谱等方法进行了结构确证.结果:设计并合成了12个具有9-(2-膦酰甲氧乙基) (PME)结构的嘌呤类的开环核苷类似物.结论:ANP是目前国内外抗病毒药物的研究热点之一,一系列新化合物的合成为进一步的构效关系研究和药物筛选提供基础.     

4-烷基-1-[2-(2-吡啶乙氧基)乙基]哌嗪的合成及对小鼠记忆力的影响

[目的]合成4-烷基-1-[2-(2-吡啶乙氧基)乙基]哌嗪,探讨减少了酯结构的合成物对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶(1)为原料,经Whol-Ziegler反应及Williamson反应等得到4-烷基-1-[2-(2-吡啶乙氧基)乙基]哌嗪(6 a~6 d).采用水迷宫及避暗法检测化合物6 b对小鼠记忆力的影响.[结果]化合物6 b不具有促进小鼠记忆力的作用.[结论]在芳基(代)甲氧基乙酸2-二烷氨基乙酯的促进小鼠记忆力的作用中酯结构为必需结构.     

9-[2-（膦酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤的合成工艺研究

9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤,阿德福韦是一种具有抗病毒作用的非环核苷膦酸类化合物,其双特戊酰氧甲基酯前药阿德福韦二吡呋酯(ade-fovir dipivoxil)是Gilead Sciences公司研制的继拉米呋啶后FDA批准的第2个小分子抗HBV药物[1].     

取代非环核苷混膦酸酯类衍生物的合成及生物活性

为寻找抗乙肝病毒(HBV)取代非环核苷混膦酸酯有效的结构优化策略。以阿德福韦单L-氨基酸酯和单非甾体药物羧酸酯为先导化合物,结合核苷类似物阿巴卡韦与阿拉莫韦的结构特征,采用亚结构拼合原理设计并合成了6-取代嘌呤非环核苷膦酸单L-氨基酸酯、单非甾体药物羧酸酯前药(9a~9l),其结构经¹H NMR,ESI-MS,ESI-HRMS确证。采用HepG2 2.2.15细胞株、HK-2细胞株进行了目标化合物抗HBV活性以及肾细胞毒性评价。结果表明,化合物9a具有较强的抗病毒活性与作用选择性(EC₅₀ 0.48 μmol/L,SI 763.72),具有较低的肾细胞毒性以及较高的化学与酶学稳定性,值得进一步深入研究。     

3.3.5-三甲基环己醇酯类的合成

为了寻找扩张脑血管的新药,本文用D(-)-(?)-氨基丁醇将(±)-(?)羟基苯乙酸(扁桃酸)拆分成左、右旋对映体,再分别与顺式3.3.5-三甲基环已醇酯化,制得二个有旋光性的环扁批酸酯(Ⅵ,Ⅶ);此外,还合成了与它们相应的菸酸酯盐酸盐(Ⅷ,Ⅸ)及安妥明酸酯(Ⅹ,Ⅺ)。 (±)环扁桃酸酯的安妥明酸酯(Ⅲ)、丙酸酯(Ⅳ)及2-甲基丙酸酯(Ⅴ)、3.3.5-三甲基环已醇的顺反异构体的3.4-二甲氧基苯甲酸酯(ⅩⅢ、ⅪⅤ)和3.4.5-三甲氧基苯甲酸酯(ⅩⅤ.ⅩⅥ)也分别被合成。     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯的合成及其对小鼠记忆力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯及其衍生物,并探讨其对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶为原料,经过Whol-Ziegler反应、Wiliamson反应及酯化反应等得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯(3~6);采用水迷宫法检测2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-二甲氨基乙酯盐酸盐对小鼠记忆力的影响.[结果]大、小剂量2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-甲氨基乙酯盐酸盐组小鼠错误次数及到达时间与乙醇对照组比较明显减少,相比较有显著性差异.[结论]2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-甲氨基乙酯盐酸盐具有促进小鼠记忆力的作用.     

DL-苯丙氨酸类似物的合成及其拆分

目的:采用酶拆分法合成L-2,6-二甲基苯丙氨酸和L-2,4,6-三甲基苯丙氨酸?方法:通过乙酰氨基丙二酸二乙酯氨基酸合成法合成外消旋N-乙酰-2,6-二甲基苯丙氨酸和N-乙酰-2,4,6-三甲基苯丙氨酸,再以L-氨基酰化酶拆分,制备L-2,6-二甲基苯丙氨酸和L-2,4,6-三甲基苯丙氨酸?结果:以乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始原料,分别以87.9%和86.0%的收率合成了外消旋的2,6-二甲基苯丙氨酸和2,4,6-三甲基苯丙氨酸?氨基酰化酶能拆分DL-N-乙酰-2,6-二甲基苯丙氨酸得到L-2,6-二甲基苯丙氨酸,但对N-乙酰-2,4,6-三甲基苯丙氨酸没有水解活性?结论:L-氨基酰化酶能用于2,6-二甲基苯丙氨酸的拆分,不能用于2,4,6-三甲基苯丙氨酸的拆分?     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯的合成及对小鼠学习记忆的促进作用

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯类化合物,探讨其对小鼠学习记忆能力的影响.[方法]使用2-乙基吡啶为起始原料,经Whol-ziegler反应得到2-(1-溴乙基)吡啶,再与羟基乙酸乙酯的醇钠盐缩合得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯.无水哌嗪与不同取代的氯苄反应分别得到化合物4a～4l.化合物4a～4l分别与溴乙醇反应得到化合物5a～5l.化合物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯与化合物5a～5l经酯交换反应得到目标化合物6a～6l.采用通道式水迷宫法测定化合物6j的促进小鼠学习记忆活性.[结果]设计合成了12个尚未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱、红外光谱等确证.与模型对照组比较,化合物6j大、小剂量组到达时间显著缩短,错误次数明显减少,相比较差异均有统计学意义(P<0.05).[结论]化合物6j具有良好的促进小鼠学习记忆作用.