免疫型复发性流产的发病机制及诊断和治疗

复发性流产(RSA)是临床上难以处理的不育症,发病率占妊娠总数的1% ～5%.在从20世纪80年代末开始的针对RSA免疫发病机制与临床诊治的系统性研究过程中,发现RSA的发生与患者系统免疫和局部免疫异常有关,其中自身免疫型RSA主要与抗磷脂抗体(APA)阳性有关,而同种免疫型RSA则与母胎免疫耐受失衡有关.建立了系统的免疫型RSA病因筛查流程和诊断体系,其中在国际上首创的ACL+β2-GP1双指标联合多次检测技术为免疫型RSA的分型诊断提供了有效手段;结合孕前和孕期临床多指标动态监测,在国际上首创小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和淋巴细胞主动免疫治疗,并对接受免疫治疗患者的子代进行随访,验证了该疗法的安全性和有效性.该项研究成果解决了长期以来困扰临床医师的RSA病因诊断难、治疗难等问题,极大地提高了我国RSA的诊治水平.     

吉林省科技厅资助课题（990569）

目的：探讨抗β₂-糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β₂-GP Ⅰ antibody）与反复自然流产(RSA)的关系。方法：采用酶联免疫吸附法检测81例RSA患者和39例正常妇女血清中anti-β₂-GP Ⅰ的水平。结果：RSA组anti-β₂-GPⅠ及其IgG型抗体阳性率分别为42.0%和40.8%,显著高于对照组（7.7%）（P<0.01,P<0.05）;IgM型抗体阳性率与对照组比较差异无显著性（P>0.05）;早期与中晚期RSA两组间及RSA 2次与RSA≥3次两组间阳性率比较差异均无显著性（P>0.05）。结论：anti-β₂-GP Ⅰ与RSA有关,可作为RSA免疫因素的辅助诊断指标。     

复发性流产患者T淋巴细胞及其亚群变化研究进展

复发性流产（RSA）病因复杂,半数以上患者都未能查明发病的具体原因,被称为不明原因的RSA（URSA）,且大多被认为与免疫失衡有关。近年来发现,T淋巴细胞及其亚群与RSA之间密切相关,但其导致免疫失衡的致病机制尚不完全明确,故文章对RSA疾病中T淋巴细胞变化的研究进展进行综述,探讨母胎界面免疫细胞失衡与RSA的关系。     

抗心磷脂抗体及抗核抗体与反复自然流产的关系

目的：探讨抗心磷脂抗体（ACA）及抗核抗体（ANA）与反复自然流产（RSA）的关系。 方法：采用ELISA法检测98例RSA患者及40例正常妇女血清ACA和ANA。 结果：RSA组ACA阳性率为32.7%,明显高于对照组（5.0%,P<0.01）;早期与晚期RSA两组间比较,ACA阳性率差异无显著性（P>0.05）,RSA 2次与RSA≥3次两组间比较,ACA阳性率差异无显著性（P>0.05）;ACA IgM、IgG、IgA中以IgG、IgM检出率较高,ACA IgM、IgG、IgA同时阳性者仅4例;阳性和强阳性ACA占37.5%(11/32),其余均为ACA弱阳性;RSA患者ANA阳性率为17.3%,较对照组（2.5%）明显增高（P<0.05）。 结论：ACA及ANA与RSA有关,可作为RSA免疫因素的辅助诊断指标。     

血清半乳糖凝集素-3用于2型糖尿病相关肾病的诊断价值研究

目的 探讨血清半乳糖凝集素-3（galectin-3）用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者发生糖尿病相关肾病（diabetic kidney disease,DKD）的诊断价值。方法 回顾性纳入2009年4月～2015年5月在笔者医院内分泌科及肾内科住院的T2DM患者130 例,根据尿白蛋白及接受透析情况分为尿白蛋白正常至中度增加（A₁期）组（n=49）、中度增加（A₂期）组（n=36）、重度增加（A₃期）组（n=28）及透析组（n=17）。就诊时纪录患者一般情况及常规实验室检测指标。检测患者血清galectin-3及胱抑素C（Csy-C）水平,分析galectin-3与临床指标的相关性。使用ROC曲线分析galectin-3单独及联合Csy-C用于诊断DKD肾功能损害的价值。结果 透析组血清galectin-3水平（87.47±26.65ng/ml）最高,随后依次为A₃期、A₂期、A₁期及健康对照组;eGFR≤15ml/（min·1.73m²）或透析患者galectin-3水平也显著高于其他eGFR情况的患者。所有患者中,galectin-3与尿白蛋白肌酐比（ACR）（r=0.760,P=0.000）及Csy-C（r=0.723,P=0.000）呈正相关,与eGFR（r=-0.768,P=0.000）呈负相关。Galectin-3单独诊断肾功能损害的AUC为0.908（95% CI：0.859～0.958）,联合Csy-C的AUC为0.920（95% CI：0.873～0.967）。结论 T2DM患者血清galectin-3水平升高提示更严重的白蛋白尿及肾功损害,galectin-3单用或联合Csy-C具有良好的对肾功能损害的诊断价值。     

复发性流产治疗进展

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产。近年来生殖免疫研究表明，复发性流产的原因约50％～60％与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发性流产机制的研究和治疗的发展，目前治疗成功率己超过90％。为此，国内外学者已经使用了多种免疫治疗方法，其中最常用的方法是主动免疫疗法和被动免疫疗法。另外，国内外学者对RSA的治疗作了大量的临床研究，在抗凝疗法等方面也取得了一定的效果。现就RSA的治疗综述如下。     

血清游离轻链κ/λ比率对多发性骨髓瘤的诊断价值

目的 探究血清游离轻链κ/λ比率（sFLCR）对多发性骨髓瘤的诊断价值。方法 选取103例多发性骨髓瘤患者。使用免疫比浊法检测所有人的血清游离轻链,计算出sFLCR,并将患者分为高比率组和低比率组;分析高比率组多发性骨髓瘤患者sFLCR与血清学指标的关系,进而评价sFLCR对多发性骨髓瘤的诊断作用。结果 比较高比率组与低比率组多发性骨髓瘤患者的一般资料情况,发现两组年龄、性别、血清白蛋白和IgG相差不大,差异无统计学意义（P>0.05）,但高比率组患者的DS分期中Ⅱ和Ⅲ期人数更多,β₂微球蛋白、sFLCR（≥100或≤0.01）和血肌酐也多于低比率组,差异均有统计学意义（P<0.05）;对有显著差异的相关因素进行线性回归分析发现,β₂微球蛋白（P=0.020）和sFLCR（P=0.011）差异更明显,为高比率组多发性骨髓瘤疾病的独立相关因素;对高比率组多发性骨髓瘤患者sFLCR与β₂微球蛋白进行相关性分析,结果sFLCR≥100多发性骨髓瘤患者sFLCR与β₂微球蛋白呈明显正相关（r=0.680）,而sFLCR≤0.01多发性骨髓瘤患者sFLCR与β₂微球蛋白呈显著负相关（r=-0.709）。采用ROC曲线分析比较β₂微球蛋白和sFLCR诊断的准确性,β₂微球蛋白诊断多发性骨髓瘤疾病的ROC曲线下面积为0.817,而sFLCR的ROC曲线下面积为0.878。结论 sFLCR可定量、准确诊断高比率多发性骨髓瘤,因此可作为临床多发性骨髓瘤诊断的一个参考指标。     

复发性流产患者病因构成分析

背景　复发性流产（RSA）发病率呈逐年上升趋势，严重影响妇女身心健康，目前现代医学对RSA的病因和发病机制尚未完全明确。目的　了解RSA病因的分布情况，以及流产孕周与流产次数和RSA病因之间的关系。方法　选取2018年在新疆医科大学第二附属医院确诊为RSA的患者198例，收集患者的一般资料包括年龄、自然流产次数、流产孕周，并筛查患者的病因：染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常等，并对这些资料进行回顾性分析。根据患者的流产孕周，分为早期RSA组（<12周）（155例）和晚期RSA组（≥12周）（43例）；根据流产次数分为2次组（123例）和≥3次组（75例）。分析RSA患者各病因所占比例，以及RSA病因在不同流产孕周组和不同流产次数组间的差异。结果　198例RSA患者，染色体异常9例（4.55%），生殖道解剖结构异常11例（5.56%），内分泌系统异常36例（18.18%），生殖道感染14例（7.07%），自身免疫异常30例（15.15%），不明病因98例（49.49%）。晚期RSA组患者生殖道解剖结构异常发生率大于早期RSA组，不明病因发生率低于早期RSA组（P<0.05）；早期RSA组与晚期RSA组患者染色体异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。流产次数2次组和流产次数≥3次组患者染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常、不明病因发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论　导致RSA的病因有多种，包括染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常及不明病因等多种因素，其中不明病因的RSA占多数；生殖道解剖结构异常对妊娠晚期的影响大于妊娠早期。     

复发性自然流产的发病机制与治疗研究

荣获上海医学科技奖二等奖主要完成单位 :上海第二医科大学附属仁济医院主要完成人 :林其德、赵爱民、汪希鹏等项目简介 :本课题组自 2 0世纪 80年代后期开始对反复自然流产 (RSA)进行基础与临床研究。基础研究结果发现 ,同种免疫型RSA与患者T淋巴细胞亚群、自然杀伤细胞、巨噬细胞失调、TH1/TH2型细胞因子平衡失调、共刺激信号CD80 /CD86表达异常以及致死基因的表达异常等有密切关联 ;自身免疫型RSA与自身抗体损伤血管内皮、激活血小板致胎盘微血栓形成有关。临床研究建立了系统而简便的RSA病因筛查方法 ,提出了RSA新的临床分类 …     

反复自然流产患者主动免疫治疗前后封闭抗体变化对再次妊娠的影响研究

目的研究反复自然流产（RSA）患者应用淋巴细胞主动免疫治疗的临床疗效以及治疗前后封闭抗体（BA）变化及对再次妊娠的影响。方法采用酶联免疫法（ELISA）对860例RSA患者的BA进行测定,选择其中820例BA阴性者作为研究对象,采取淋巴细胞主动免疫治疗,2疗程结束后测定BA的变化情况及再次妊娠的结果。结果860例RSA患者主动免疫治疗前BA阳性率仅为4．65％（40／860）,820例BA阴性患者经主动免疫治疗一疗程后复查,BA阳性率为75．24％（617／820）,2个疗程后复查BA阳性率为86．59％（710／820）,与治疗前比较差异有高度统计学意义（P〈0．01）;免疫治疗后,再次妊娠成功率为94．13％（705／749）,其中BA阳性者再次妊娠成功率为95．23％（698／733）,BA阴性者再次妊娠成功率为43．75％（7／16）,BA阳性者再次妊娠成功率显著高于阴性者（P〈0．01）。结论淋巴细胞主动免疫治疗反复自然流产患者能提高BA阳性率及再次妊娠成功率,对反复自然流产患者再次妊娠及提高再次妊娠成功率有很好的指导价值。     

Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/maturity onset diabetes of the young type 5

Objective There is a paucity of published works that systematically evaluate gene anomalies or clinical features of patients with renal cysts and diabetes syndrome （RCAD）/maturity onset diabetes of the young type 5 （MODY5）. The purpose of this review was to systematically assess the detection rate, genetic and phenotypic implications of heterozygous autosomal dominant TCF2 anomalies. Data sources MEDLINE database was searched to select articles recorded in English from 1997 to 2008. The focus was monoallelic germline TCF2 gene mutations/deletions. Biallelic inactivation, polymorphisms, DNA modification （hypomethylation and hypermethylation）, loci associated with cancer risk, and somatic TCF2 anomalies were all excluded. Study selection After searching the literature, 50 articles were selected. Results The detection rate of TCF2anomalies was 9.7% and varied considerably among MODY （1.4%）, renal structure anomalies （RSA） （21.4%） and RSA with MODY （41.2%） subgroups. Mutations were strikingly located within the DNA binding domain and varied among exons of the DNA binding domain： exons 2 and 4 were the hottest spots, while mutations were sporadically distributed in exon 3. The consistent phenotypes were RSA （89.6%） and diabetes mellitus （DM） （45.0%）. However, the concurrence of RSA and DM was relatively low （27.5%）, which hinders the optimal performance of genetic testing and obtainment of timely diagnosis. Other organ involvements were complementary and necessary for the early identification of patients with TCF2 anomalies. Analysis of phenotypes of TCF2 point mutations showed significant differences in the detection rates of RSA, impaired renal function （IRF） and DM according to mutation type but not mutation location. Conclusion These valuable features of TCF2 anomalies that previously did not receive sufficient attention should not be neglected.     

封闭抗体缺乏性自然流产者的中药治疗

研究中药治疗封闭抗体缺乏性自然流产患者对母胎免疫的调节作用。以补肾益气清热方治疗先兆流产（TA）和反复自然流产（RSA）共108例，其中92例治疗前后检测母血封闭抗体：封闭效率（BE）、抗独特型抗体（AIA）和细胞毒抗体（CTA）。结果：分析封闭抗体3项指标缺乏的发生率，TA与RSA间比较无显著性差异（P＞0.05），异常低下的3项指标经治疗后明显上升（P＜0.05～0.0005）则保胎成功108例，保胎成功率90.74％，其中封闭抗体缺乏TA和RSA患者保胎成功率分别为91.11％、88．10％。经治疗后异常低下3项指标不变（P＞0．5），或正常指标明显下降（P＜0.01～0．005）则保胎失败。结论：妊娠成功与治疗后封闭抗体明显上升密切相关。提示中药通过对母胎免疫调节而起到治疗作用。     

Treatment of integrated traditional and western medicine in recurrent spontaneous abortion of immune abnormality type

RecurrentsPOntaneousabortion(RSA),previouslynamedhabitualabortionisacommonobstetricalcomplication.Mostcasesisidiopathic,exceptthatafewcasesareduetochromosomalaberrations,luteinic.dysfunc..non,genitaltractabnormalitiesandsoon(1).Wi.ththedevelopmentofreproductiveimmunology,reseachersaroundtheworldhavedevotedtostudyonimmuneetiology,diagnosisandtreatmentofRSA,whichhasresultsinremarkableprogressintreatingthestubbornandcomplicatedill.ess(2).Accordingtoinvestigationofimmuno--epidemiologyandimmunee…     

基于辅助生殖人群的复发性流产夫妇染色体核型回顾性分析

目的 分析实施辅助生殖技术夫妇的外周血染色体核型,为临床诊疗和遗传咨询提供理论依据。 方法 回顾性分析2015年1月至2018年12月山东大学附属生殖医院实施辅助生殖的1 438例(719对)复发性流产(RSA)患者及3 292例(1 646对)自然流产1次患者的外周血染色体核型,比较染色体变异的种类、发生率及其在男性和女性中的比例差异,分析流产次数与染色体核型的关系。 结果 1 438例(719对)RSA患者中检出染色体变异320例,其中男性染色体变异165例,女性染色体变异155例;染色体结构畸变占染色体变异的57.58%,其中相互易位比率最高;不同性别1次流产组与RSA组间染色体互相易位和罗伯逊易位差异均有统计学意义(P<0.001),染色体倒位差异无统计学意义(男:P=0.21;女:P=0.83);随着流产次数的增加,男女性染色体畸变率趋势差异均有统计学意义(P<0.001)。 结论 实施辅助生殖人群中自然流产1次患者的染色体畸变率低于RSA患者;RSA患者的染色体异常以染色体易位多见,且染色体畸变率与流产次数无关。     

主动免疫治疗对体外受精-胚胎移植的反复性自然流产患者的临床应用价值

目的:探讨主动免疫治疗对体外受精-胚胎移植的反复性自然流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)患者的临床应用价值?方法:分析2003年7月~2011年4月,在南京医科大学第一附属医院临床生殖科免疫治疗的42例RSA患者行IVF/ICSI治疗的62个周期?RSA患者采用淋巴细胞行主动免疫治疗,妊娠后分别采用人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)或黄体酮保胎治疗?结果:移植胚胎数目为116个,平均移植胚胎数目为(1.87 ± 0.61)个,HCG日内膜厚度为(9.08 ± 2.03)mm?成功率为64.29%(27/42),免疫妊娠成功率96.43%(27/28),胚胎种植率28.45%(33/116),生化妊娠率50.00%(31/62),临床妊娠率45.16%(28/62),流产率3.57%(1/28),活产率24.19%(15/62),剖宫产率93.33%(14/15)?结论:对于行IVF/ICSI治疗的RSA患者,主动免疫治疗可以提高患者免疫反应性,有效降低流产率,有助于妊娠成功,是一种安全简单有效的治疗方法?     

异基因造血干细胞移植后迟发性肾病综合征临床分析

目的探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后迟发性肾病综合征（NS）的临床表现、病理特点、诊疗体会及转归,分析可能的致病因素。方法2001年2月至2006年8月allo-HSCT后生存期大于3个月的恶性血液病患者167例,对迟发性NS患者的临床表现、病理特点和治疗反应进行分析总结,并分析患者性别、年龄、移植方式、预处理方案、人类白细胞抗原（HLA）配型、供受者关系、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和巨细胞病毒抗原（CMV-Ag）定性与发生迟发性Ns的关系。统计学分析采用SPSS11．0统计学软件单因素和多因素Logistic回归分析方法。结果167例ano-HSCT患者中5例发生迟发性NS患者,发病率为2,99％,其中膜性肾病（MGN）4例,微小病变型肾病（MCD）1例,肾脏免疫球蛋白（Ig）免疫组化3例为IgG,1例IgM,1例为为IgG和IgM同时存在;2例血清ANA阳性,1例IgG升高、1例Ign升高。糖皮质激素联合环磷酰胺为主的治疗方案效果较理想,1例完全有效、3例部分有效、1例稳定。Logistic回归分析结果显示：移植后迟发性NS的发生与性别、年龄、移植方式、预处理方案、HLA配型、供受者关系、aGVHD、cGVHD和CMV-Ag定性关联均无统计学意义。结论allo-HSCT后迟发性NS病理以MGN为主,其次为MCD。其发病机理可能与体液免疫异常有关,采用糖皮质激素联合环磷酰胺为主的治疗方法具有一定疗效。     

母体甲状腺疾病所致复发性流产的研究进展

甲状腺疾病是复发性流产（recurrent spontaneous abortion, RSA）的常见病因之一，主要从内分泌及免疫层面参与RSA的发生。甲状腺激素（thyroid hormone, TH）的异常、甲状腺自身抗体（anti-thyroid autoantibodies, ATA）的存在均可影响妊娠期间母体的正常生理变化及胚胎发育，导致流产的发生。对于甲状腺功能异常的RSA患者，再次妊娠前应接受诊治，在甲状腺功能正常后方考虑妊娠；对于甲状腺功能正常但ATA阳性的RSA患者，再次妊娠前是否使用左甲状腺素治疗仍存在争议。本文就甲状腺疾病所致复发性流产的研究进展进行综述。     

Unexpected positive cultures including isolation of Propionibacterium acnes in revision shoulder arthroplasty

Objective Little information is available to guide treatment strategies regarding patients with unexpected positive cultures （UPC）,including Propionibacterium acnes （PA）,without overt signs of infection in revision shoulder arthroplasty （RSA）.The purpose of our study was to analyze the prevalence,clinical meaning,treatment and prognosis of UPC in RSA.Data sources and study selection We performed a systematic review of the literature between 1950 and 2013 for all studies reporting on UPC for PA.Studies with the prevalence and prognosis of patients with UPC in RSA were analyzed.Results Six studies meeting our inclusion criteria yielded data for 1 402 patients who underwent a total of 1405 RSA.Based on the available data,following RSA 235 shoulders had UPCs with a pooled percentage of 16.7％ （235/1405）.The most commonly isolated bacteria from shoulders following RSA with UPCs was PA with pooled percentages of 63.4％ （149/235）.Occurrence of true infection from UPCs after RSA was seen in 24 shoulders （24/235,10.2％）.Antibiotic use did not influence the rate of the occurrence of true infection from UPCs （P=0.498）.Conclusions Our study showed a low risk of having a true infection from UPCs after RSA without clinical signs of preoperative infection at the time of the surgery.Therefore,prolonged antibiotic therapy may not be necessary in these patients.     

补肾健脾法联合免疫疗法治疗封闭抗体缺乏导致反复自然流产临床研究

目的：观察中药补肾健脾法联合免疫疗法治疗反复自然流产（recurrent or repetitive spontaneous abortion,RSA）的临床疗效。方法：收集封闭抗体低下型RSA患者60例,随机分成综合治疗组、单纯淋巴细胞治疗对照组各30例,对照组采用丈夫淋巴细胞皮下注射主动免疫疗法;综合治疗组在对照组基础上加服补肾健脾中药,比较治疗前两组封闭抗体的变化及妊娠成功率。结果：第1个疗程结束后,治疗组与对照组封闭抗体阳转率分别为86.7%、70%,妊娠成功率分别为88.46%、76.19%,综合治疗组封闭抗体阳转率、妊娠成功率均显著高于对照组（P〈0.05）。结论：中药补肾健脾法     

超声多模态评分在复发性自然流产患者子宫内膜容受性评价中的应用研究

背景　子宫内膜容受性异常的有效评价对于复发性自然流产（RSA）的诊治具有重要的临床价值，子宫内膜容受性的超声多模态量化评估很有可能成为一种实用性强、可行性高的方法，从而利于该类患者的诊断和治疗。目的　对RSA患者进行超声检查，探讨超声多模态评分在RSA患者子宫内膜容受性评价中的应用价值及可行性。方法　选取2018年1-12月于温州市人民医院就诊的RSA患者78例为RSA组，选取同期在本院就诊的已生育且既往无自然流产病史的育龄期妇女80例为正常对照组。收集两组受试者的年龄、体质指数，检测激素水平。两组受试者均应用二维灰阶超声、二维彩色多普勒超声、三维超声等多种模式对黄体中期（排卵后7~9 d）子宫内膜进行检查，对受试者的子宫内膜厚度、内膜类型、内膜运动、内膜及内膜下血流分布、内膜体积和内膜血管血流指数等进行评分获得子宫内膜超声多模态评分，并进行对比分析。结果　两组受试者的年龄、体质指数、雌二醇、孕酮、睾酮、促黄体生成素、催乳素和促卵泡生成激素比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。RSA组子宫内膜超声多模态评分为（10.3±2.8）分，低于正常对照组的（14.3±1.5）分（P<0.05）。结论　RSA患者子宫内膜超声多模态评分较正常者降低，通过超声多模态评分可对RSA患者子宫内膜容受性进行有效评价，且该评分方法能够减少由不同操作者间主观判断不同造成的差异，更为客观，具有重要的临床应用价值。