菊花缓释片制备工艺与处方优化

 目的 采用新型缓释材料制备菊花提取物（CME）缓释片。方法 以总黄酮的释放度为指标,根据缓释片的有关参数采用正交试验、人工神经网络等方法优化处方。并以CME体内效应成分木犀草素、芹菜素的释放度为指标,用HPLC对处方优化后制备的缓释片进行释放度测定。结果 优化的CME缓释片的处方为：CME 150 mg,羟丙基甲基纤维素（HPMC）17 mg,1％ 乙基纤维素（EC）乙醇溶液适量;以该处方制备的制剂,体外释药性能符合M_t/M_∞=kt1/2模型,持续释药达12 h。结论 从体外释放分析,以该优化工艺制备的菊花缓释制剂,达到了缓释制剂的要求。     

盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价

 目的 对已上市的盐酸二甲双胍肠溶片的人体生物等效性进行再评价。方法 采用转篮法和紫外分光光度法考察4个厂家（A、B、C、D）的盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度,选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂（受试制剂1和受试制剂2）,以原研药盐酸二甲双胍片（格华止）为参比制剂。21名健康男性受试者随机分组,于3个周期交叉服用受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500 mg,采用LC-MS/MS测定血浆样本中二甲双胍的浓度,计算药动学参数及2种受试制剂相对于参比制剂的平均相对生物利用度,采用（1-2α）置信区间法评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性,以及2种受试制剂之间的生物等效性。结果 除A厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在酸中释放度不符合2010年版《中国药典》增补本拟新增品种公示中的规定外,其他3个厂家的产品均符合规定,且4个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在缓冲液中释放度均符合规定。选择A和D厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂1和受试制剂2。受试制剂1的平均相对生物利用度F_0-t和F0-∞分别为（72.8±9.7）%、（73.2±10.0）%,受试制剂2的平均相对生物利用度F0-t和F0-∞分别为（45.5±16.2）%、（46.2±16.0）%。受试制剂1、受试制剂2和参比制剂的ρ_max、AUC_0-t和AUC_0-∞分别经对数转换后进行（1-2α）置信区间检验,不能判定受试制剂1与参比制剂不具有生物等效性,受试制剂2与参比制剂不具有生物等效性,2种受试制剂之间也不具有生物等效性。 结论 盐酸二甲双胍肠溶片为生物不等效风险高的品种,建议不仅应在上市前选择合适的参比制剂进行规范的生物等效性研究,更应加强其上市后的生物等效性监测与再评价,确保不同厂家、同一厂家不同批次的药品质量的一致性。     

奥硝唑片在健康人体的生物等效性研究

 目的 建立测定人血浆中奥硝唑含量的高效液相色谱(HPLC法;研究奥硝唑片在健康人体的药动学和生物等效性。方法 采用随机、开放、双周期交叉试验设计,18名健康男性受试者分别单次口服奥硝唑片受试制剂和参比制剂各1.0 g,洗脱期为7 d;采用HPLC测定服药后72 h内不同时间点血浆中奥硝唑浓度, 采用DAS药动学程序(非房室数学模型分析方法计算主要药动学参数和相对生物利用度,并进行生物等效性评价。结果 18例受试者单次口服奥硝唑片受试制剂和参比制剂后的主要药动学参数t_1/2分别为(15.90±1.88和(15.55±2.53 h,t_max分别为(1.69±0.84和(1.64±0.90 h,ρ_max分别为(17.55±2.68和(17.75±3.49 μg·mL-1,AUC_0→72分别为(388.86±64.50和(377.13±63.83 μg·h·mL-1,AUC_0→∞分别为(408.15±72.43和(394.37±70.85 μg·h·mL-1。以AUC_0→72计算的受试制剂于参比制剂的相对生物利用度为(103.52±9.29％。结论 本方法准确、灵敏、简便。统计学结果表明,受试制剂与参比制剂具有生物等效性。     

盐酸阿呋唑嗪缓释胶囊在Beagle犬体内的药动学与生物等效性研究

 目的研究盐酸阿呋唑嗪缓释胶囊在Beagle犬体内的药动学与相对生物利用度。方法用高效液相色谱法测定了6条健康Beagle犬口服盐酸阿呋唑嗪缓释胶囊(受试制剂)和阿呋唑嗪普通片(参比制剂)后不同时间点血浆中阿呋唑嗪的浓度,绘制血药浓度-时间曲线,计算药动学参数及相对生物利用度。结果受试犬口服盐酸阿呋唑嗪20 mg的受试制剂和参比制剂后,血浆中阿呋唑嗪的t_max分别为(1.42±0.49)和(0.79±0.19)h;ρ_max分别为(323.92±70.82)和(508.31±120.62)μg·L^-1;用梯形法计算,AUC_0-t分别为(1082.99±290.75)和(1174.56±336.31)μg·h·L^-1。以AUC计算,与参比制剂相比,受试制剂中阿呋唑嗪的相对生物利用度平均为(93.26±14.94)%。将AUC_0-t经对数转换后进行方差分析,结果表明,受试制剂与参比制剂相比,除个体间外,周期间与制剂间无显著性差异(P>0.05),受试制剂AUC_0-t的90%置信区间为参比制剂的82.5%～108.2%。结论盐酸阿呋唑嗪缓释胶囊与普通片相比,在犬体内有更长的作用时间,相对生物利用度接近。     

尼莫地平缓释软胶囊体内外相关性研究

 目的考察不同释放介质中尼莫地平缓释软胶囊的释药动力学,研究尼莫地平缓释软胶囊在家兔体内的生物利用度,建立体内外相关性方程。方法释放度实验采用转篮法分别在两种介质中进行;以高效液相色谱法测定血药浓度,以3P87药动学软件进行拟合,并计算相对生物利用度;分别以室模型法和反卷积分法对体外累积释药和体内吸收分数进行拟合,求算体内外相关性方程。结果缓释软胶囊与普通软胶囊相比,t_max明显延长,ρ_max显著降低,t_1/2及MRT延长;相对生物利用度为113.4%;以0.5%SLS醋酸钠缓冲溶液(pH4.5)为释放介质时体外释放与体内生物利用相关性良好,在该介质中药物的释放为非Fickian扩散,释放机制为扩散和骨架溶蚀的协同作用。结论尼莫地平缓释软胶囊具有明显的缓释特征,在不同释放介质中呈现不同的释药机制;以0.5%SLS醋酸钠缓冲溶液(pH4.5)为介质可获得良好的体内外相关性。     

盐酸二甲双胍片上市后人体生物等效性再评价

 目的对已上市的盐酸二甲双胍片进行人体生物等效性再评价。方法以原研药盐酸二甲双胍片（格华止）为参比制剂,采用转篮法考察格华止和国内8个厂家（A~H）的盐酸二甲双胍片的体外溶出度,并选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍片作为受试制剂,进行人体生物等效性试验。24名健康男性受试者随机分组,于3个周期交叉服用受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg,采用LC-MS/MS测定血浆样本中二甲双胍的浓度,计算药动学参数及2种受试制剂相对于参比制剂的平均相对生物利用度,采用（1-2α）置信区间法评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性,以及2种受试制剂之间的生物等效性。结果9个厂家的盐酸二甲双胍片的溶出度均符合2010年版《中国药典》中的规定,但B和H厂的盐酸二甲双胍片的溶出曲线与格华止的溶出曲线差异较大,选择B和H厂的盐酸二甲双胍片分别作为受试制剂1和受试制剂2。受试制剂1的平均相对生物利用度F_0-t和F_0-∞分别为（102.0±13.3）%、（101.9±13.3）%,受试制剂2的平均相对生物利用度F_0-t和F_0-∞分别为（94.6±14.7）%、（94.4±14.5）%。受试制剂1、受试制剂2和参比制剂的ρ_max、AUC_0-∞和AUC_0-∞分别经对数转换后进行（1-2α）置信区间检验,2种受试制剂与参比制剂均具有生物等效性,2种受试制剂之间也具有生物等效性。结论盐酸二甲双胍片为生物不等效风险低的品种,可考虑根据体外溶出度试验豁免人体内生物等效性试验,即以体外溶出度评价代替上市前人体生物等效性评价或上市后人体生物等效性监测与再评价,以节约药品研发和监管成本,提高工作效率,减少人体不必要的药物暴露。     

葛根总黄酮分散片的药动学研究及其与愈风宁心片的比较

目的：研究葛根总黄酮分散片在大鼠体内的药代动力学特征及生物利用度,并与市售愈风宁心片进行比较。方法：大鼠灌胃给药葛根总黄酮分散片（受试制剂）及市售片（参比制剂）混悬液,采用HPLC测定给药后各时间点的血药浓度,用统计软件计算主要药代动力学参数。结果：分散片与市售片的Cmax分别为（20.21±0.18）,（9.90±0.25）mg·L^-1;分散片的Tmax=（0.50±0.03）h,市售片T_max=（1.09±0.02）h;分散片相对于市售片的生物利用度为182.68%。结论：葛根总黄酮分散片吸收快,起效时间明显提前,生物利用度明显优于市售片。     

液相色谱-串联质谱法研究氯沙坦钾片的生物等效性及人体药动学

 目的 建立液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定受试者口服氯沙坦钾片受试制剂和参比制剂后的血药浓度,估算两制剂的药动学参数并评价生物等效性。方法 采用随机、开放、双周期交叉试验设计,20名中国男性健康受试者单剂量口服受试制剂和参比制剂50 mg后,血浆样品经甲醇直接沉淀蛋白后进行LC-MS/MS分析,利用DAS2.0软件计算药动学参数,并进行生物等效性评价。结果 受试制剂和参比制剂血浆中氯沙坦的ρ_max分别为(222 ± 131)和(226 ± 166) μg·L-1,tmax分别为(1.28±0.64)和(1.45±0.70) h,t1/2分别为(1.91±0.32)和(1.90±0.37) h,AUC_{0-12 h}分别为(450±191)和(446±227) μg·h·L-1,相对生物利用度为(104.0 ±14.3)%。结论 建立的分析方法准确、灵敏、简便,统计结果表明,受试制剂和参比制剂生物等效。     

有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性研究

 目的 本试验以曲线下面积和峰值浓度为评价依据,采用有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性,为临床应用提供试验依据。方法 试验以20名健康志愿者作为研究对象,口服盐酸二甲双胍参比制剂和受试制剂1 000 mg后采集若干时间点血浆样品,采用高效液相色谱法测定各采样时间点盐酸二甲双胍的血药浓度,用经典方法计算药动学参数,评价生物等效性。另以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,采用有限采样法估算药动学参数ρ_max、AUC_0-24。外部验证以受试制剂数据进行,选择最佳模型进行生物等效性评价。内外部验证均采用Jackknife法。结果 结果表明,以2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好（r2>0.94,内部和外部验证表明,以血药浓度数据点ρ₁,ρ_1.5,ρ₂,ρ₄,ρ₁₀同时估算ρ_max、AUC_0-24的准确性最好,各参数间比较差异无统计学意义（P<0.05,生物利用度（F为（100.42±15.05%。与经典法评价结果一致。结论 用有限采样法估算口服盐酸二甲双胍制剂药动学参数是可行的,可以为生物等效性研究提供新的计算方法。     

氯化镁缓释片的释放度和生物利用度研究

 目的：研究氯化镁缓释片的释放度和相对生物利用度。方法：采用原子吸收分光光度法测定氯化镁缓释片和进口氯化镁缓释片（Slow-Mag）的体内外释放浓度，计算体内外参数，考察氯化镁缓释片的缓释效果，并与Slow-Mag进行对照。结果：氯化镁缓释片体外释放符合Higuchi模型；氯化镁缓释片和Slow-Mag的药 时曲线可用二室模型拟合，t_max分别为3.7967h和2.1367h，c_max分别为7.8257μg·ml^-1和8.0254μg·ml^-1，AUC分别为56.5172，34.1971μg·h·ml^-1。结论：氯化镁缓释片对Slow-Mag的相对生物利用度为165.26%，二者为生物不等效制剂。     

萘普伪麻双层缓释片的制备及其体外释药行为研究

 目的制备萘普伪麻双层缓释片并研究体外释药行为。方法采用固体分散技术,以羟丙甲纤维素为缓释骨架,二次压片制备萘普伪麻双层缓释片;并考察盐酸伪麻黄碱释放度的影响因素和释药特性。结果制备的萘普伪麻双层缓释片,萘普生钠在0.5h的溶出量大于85%,盐酸伪麻黄碱在0.5h的累积释放百分率20%～40%,2h为40%～60%,6h为60%～80%,8h为70%～90%,12h在90%以上。盐酸伪麻黄碱从缓释层释放行为符合Higuchi方程。结论制备的萘普伪麻双层缓释片具有明显的速释和缓释作用特征。     

黄葵缓释片的研制及体外释放度的考察

目的研制黄葵缓释片,并考察其体外释放度。方法采用混合骨架材料制备黄葵缓释片,以人工胃液为溶出介质,采用紫外分光光度法考察缓释片体外释放度。结果筛选得到缓释片最佳处方为:TFA25%,HPMC(K4M)55%,EC 5%,Lactose 15%,Mg stearate 1%。结论黄葵缓释片的制备工艺较简单稳定、重现性好,制得的缓释骨架片具有较理想的缓释作用。     

盐酸青藤碱延迟起释缓释片的研制

目的:研制盐酸青藤碱延迟起释型缓释片。方法:采用干法压制包衣法制得盐酸青藤碱延迟起释型缓释片,以片芯和衣膜中HPMC用量比例为影响因素,以释药时滞和释药速度常数为评价指标,采用星点设计试验,多元线性回归及二项式方程拟合建立指标与因素之间的数学关系,通过效应面法优化其处方,并对优化结果进行验证;对延迟缓释片时滞后6~15 h的释药数据进行零级、Higuchi和Peppas方程拟合,解析其释药机制。结果:释药时滞和释药速度常数与两因素之间均可用二项式方程拟合,相关系数分别为0.990 1和0.987 6,优化处方的释药时滞和释药速度常数实测值与预测值偏差分别为-3.15%和-0.34%,优化处方制得盐酸青藤碱延迟起释型缓释片释药时滞约6 h,药物在6~15 h内近似于零级释放,释药机制为骨架溶蚀释药。结论:盐酸青藤碱延迟片具有时滞后药物缓慢释放的释药特性,所建立的数学模型预测性良好。     

盐酸青藤碱缓释胶囊的家犬体内药动学和相对生物利用度研究

 目的研究口服盐酸青藤碱缓释胶囊在家犬体内药动学和相对生物利用度。方法以随机分组自身对照、间隔1周交叉试验设计法,用高效液相色谱法测定盐酸青藤碱的浓度,在6条健康家犬身上比较单剂量po 120 mg盐酸青藤碱缓释胶囊和正清风痛宁缓释片后的药动学参数和相对生物利用度。结果盐酸青藤碱缓释胶囊和正清风痛宁缓释片的药-时曲线相似,其t_1/2分别为(25.19±10.94)和(20.48±6.55)h,t_max分别为(8.67±1.63)和(5.7±1.51)h,ρ_max分别为(1 012.23±510.82)和(1 031.66±546.15)μg·L^-1,AUC_0-30分别为(13 797.04±4 915.68)和(15 507.17±6 263.07)μg·h·L^-1。结论盐酸青藤碱缓释胶囊和正清风痛宁缓释片具有等效性,盐酸青藤碱缓释胶囊t_max明显延后,t_1/2明显延长。     

银杏叶提取物胃漂浮滞留缓释片的制备和体外释放度评价

目的：制备银杏叶提取物胃漂浮滞留缓释片,并考察其体外释放度。方法：采用单因素试验法确定影响处方的关键因素;以释放度为指标,采用正交实验设计优化筛选最佳处方与制备工艺。结果：确定了最佳处方组成;释药动力学模型符合Higuchi方程。结论：本文制备的胃滞留漂浮片外观及可压性良好,具有良好的缓释性能,释药机理为扩散和溶蚀的双重作用。     

雷公藤胃漂浮缓释片的制备和质量评价

目的 研制雷公藤胃漂浮缓释片,考察其漂浮和释药性能.方法 采用粉末直接压片法制备雷公藤胃漂浮缓释片,以漂浮性能、雷公藤总二萜内酯的释放度为考察指标,进行处方筛选,并采用正交设计实验对处方进行优化.结果 以羟丙基甲基纤维素(HPMC_(K4M))为骨架材料,十六醇为助漂剂,碳酸氢钠为产气剂,聚维酮为致孔剂,制备了一天给药两次的胃内漂浮型缓释片.该制剂在人工胃液中立即起漂,2h释放约30%,6 h释放约60%,12 h释放90%以上,满足12 h释放要求,体外释药规律符合Higuchi方程,说明本缓释片属于药物扩散和骨架溶蚀混合控释机制.结论 研制的雷公藤胃漂浮缓释片具有良好的漂浮性能和释药特性.     

盐酸青藤碱脂质体缓释片人体药动学与生物等效性研究

 目的研究盐酸青藤碱脂质体缓释片人体药动学和生物等效性。方法采用随机交叉实验设计,20名健康受试者单剂量、多剂量口服受试制剂、参比制剂,采用HPLC测定血浆中盐酸青藤碱的浓度,采用3P97软件计算药动学参数。结果单剂量口服缓释片、普通片各60mg后,普通片的ρ_max(101.23±21.52)μg·L^-1明显高于缓释片的ρ_max(80.16±20.62)μg·L^-1。缓释片口服给药后的t_max为(4.35±0.81)h,较普通片t_max(2.29±0.70)h延迟,有显著差别(P<0.05),其相对生物利用度为(112.61±8.22)%。受试者多剂量口服普通片与缓释片后药动学参数稳态时曲线下面积(AUC_ss)分别为(1496.56±145.25)、(1582.61±155.82)μg·h·L^-1;ρ_max分别为(115.23±25.26)、(167.21±35.12)μg·L^-1;t_max分别为(2.35±0.72)、(4.51±0.85)h;平均稳态血药浓度(ρ_av)分别为(62.35±11.82)、(65.94±12.16)μg·L^-1;血药浓度波动度(DF)分别为(1.76±0.21)和(2.41±0.25),其相对生物利用度为(105.75±7.35)%。结论经统计学检验表明,这两种制剂的AUC_0-24h、AUC_0-∞具有生物等效性,普通片与缓释片口服时吸收程度等效,吸收速度不等效。缓释片的达峰时间明显滞后普通制剂,该缓释片显示出缓释特征。     

氧化苦参碱缓释片的制备及其体外释药动力学研究

 目的制备氧化苦参碱缓释片剂,并评价其体外释药特性。方法以羟丙甲纤维素为缓释骨架材料,采用湿法制粒压片,制备氧化苦参碱缓释片,进行体外释放度实验,考察释放介质对释放度的影响。结果研制的氧化苦参碱缓释片具有明显的缓释作用,药物的体外释放符合一级动力学规律[ln(100-Q)=-0.11t+4.50,r=0.09998]。结论该缓释片处方合理,制备工艺简单,达到了预期结果。     

白杨素固体脂质纳米粒水凝胶骨架缓释片的制备

目的制备白杨素固体脂质纳米粒水凝胶骨架缓释片。方法乳化超声-低温固化法制备固体脂质纳米粒后进一步制成冻干粉,再以HPMC 15KM为缓释材料制备水凝胶骨架缓释片。在单因素试验基础上,以HPMC 15KM用量、PEG400与PEG4000比例、PEG用量、硬脂酸镁用量为影响因素,累积释放度为评价指标,正交试验优化处方,再进行释药模型拟合。结果最优处方为HPMC K15 M用量50 mg,PEG 400与PEG 4000比例2∶1,PEG用量30 mg,硬脂酸镁用量0.5%,12 h内累积释放度为93.19%。水凝胶骨架缓释片体外释放符合一级方程(r=0.994 1),释药机制为骨架溶蚀与扩散并存。结论该方法简便可靠,可用于制备具有明显体外缓释特征的白杨素固体脂质纳米粒水凝胶骨架缓释片。