tau蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常见的老年痴呆病,神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)是AD患者脑内主要的病理特征之一,而NFT的主要成分是过度磷酸化tau蛋白.tau蛋白过度磷酸化被认为是AD发病的重要因素,能产生细胞毒性并介导神经元凋亡,但其如何影响NFT形成并引起毒性的具体机制尚不清楚.文中综述了tau蛋白过度磷酸化的分子机制,及其在AD中的影响和针对tau蛋白进一步研究的突出问题.     

脑脊液Aβ、tau蛋白诊断阿尔茨海默病的系统评价和meta分析

目的 系统评价脑脊液β淀粉样蛋白42(Aβ42)、总tau(t-tau)和磷酸化tau(p-tau)蛋白诊断阿尔茨海默病(AD)的准确性.方法 检索知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库及PubMed、EMbase、Cochrane Library,查找脑脊液生物标志物诊断AD的诊断性试验,检索时限为2000年1月—...     

脑脊液tau蛋白含量测定对阿尔茨海默病的诊断价值

目的 探讨可信的阿尔茨海默病（AD）临床诊断的生化指标。方法 用ELISA－双酶底物循环扩增技术检测AD（52例）、血管性痴呆（VD,46例）、非痴呆性神经系统疾病（non-AD,37例）和正常对照组（56例）的脑脊液（CSF）中tau蛋白和磷酸化tau(p-tau)含量。结果 测定经国外尸检组织病理学确诊的AD CSF样品组的总tau和p-tau含量,显著高于VD组、non-AD组及正常对照组;二者的灵敏度、特异性、可靠性及与VD的鉴别率分别为90．0％、79．0％、82．8％、66．7％和93．3％、89．5％、90．8％、83．3％。测定国内从多家医院收集的CSF样品组的总tau和p-tau的含量,亦呈类似结果。其p-tau的灵敏度、特异性、可靠性及与VD鉴别率分别为77．3％、85．4％、83．7％和71．4％。结论 CSFp-tau测定是可信的AD临床诊断生化指标。     

天麻素对阿尔茨海默病小鼠的脑内氧化应激及tau蛋白磷酸化的影响

目的研究天麻素对AD模型小鼠脑内氧化应激及tau蛋白磷酸化水平的影响。方法实验分为正常对照组、AD模型组(tau转基因小鼠)和天麻素治疗组,治疗组小鼠选取tau转基因小鼠,隔日给予天麻素[5 mg/(kg·d)]灌胃处理3个月,对照组和模型组小鼠(tau转基因小鼠)则均给予生理盐水灌胃处理。通过分子生物学及形态学相关技术检测各组小鼠脑内p-tau202磷酸化水平及CHAT的表达;并考察氧化应激相关指标的变化。结果 Western blot及免疫荧光结果显示,模型组小鼠脑内p-tau202的表达高于对照组小鼠,而天麻素治疗组小鼠脑内p-tau202的表达水平较模型组小鼠降低;氧化应激结果显示,天麻素干预处理后,小鼠脑内的MDA含量降低,SOD活性明显升高;Western blot结果显示,与模型组小鼠相比较,天麻素治疗组小鼠脑内CHAT表达水平降低。结论天麻素能够通过减少氧化应激进而降低AD模型小鼠脑内tau蛋白的磷酸化水平,最终起到对神经元的保护作用。     

不同年龄大鼠神经系统tau蛋白的表达特性

通过研究不同年龄组大鼠脑组织中微管相关蛋白tau的表达特性和磷酸化位点的差异,为阿尔茨海默病（AD）脑组织中tau蛋白的研究提供资料。将大鼠分为胎鼠、新生鼠、成年鼠和老年鼠4组,取各组大鼠的脑组织制成匀浆,用免疫印迹法检测各组tau蛋白的分子量范围及磷酸化状态。结果发现非磷酸化依赖性抗tau抗体R134d的免疫显色结果显示胎鼠和新生鼠主要含低分子量（14.2～28.8ku）tau蛋白;成年鼠除在脊索中显示高分子量tau（67.5～96.6ku）外,大脑灰质和白质中的tau蛋白主要集中在中分子量（28.8～42.7ku）范围;老年鼠的灰质、白质和脊索中均含高分子量tau蛋白,且在灰质和白质组分中中分子量tau的含量比成年组显著增高。Tau-1的显色性质与R134d相似。PHF-1和M4只在胎鼠和新生鼠显带。认为大鼠神经系统tau蛋白的表达性质及其磷酸化状态随年龄增长而显著不同。     

雌激素对SH-SY5Y细胞tau蛋白磷酸化的影响

目的研究雌激素对冈田酸诱导的人神经母细胞瘤系(SH-SY5Y)细胞tau蛋白磷酸化的影响。方法四甲基偶氮唑盐观察冈田酸对SH-SY5Y细胞活力的影响,模拟AD时tau蛋白过度磷酸化细胞模型;Western blot检测冈田酸及雌激素对Thr231 tau蛋白磷酸化的影响。结果四甲基偶氮唑盐结果表明,当冈田酸浓度>40 nmol/L时,细胞活力受到明显抑制,<40 nmol/L的冈田酸对细胞活力没有明显的影响;Western blot结果表明,SH-SY5Y细胞经冈田酸处理后,tau蛋白磷酸化的水平明显增加,这种作用可被雌激素所抑制。结论雌激素抑制了冈田酸诱导的SH-SY5Y细胞的tau蛋白磷酸化水平。     

不同年龄大鼠神经系统tau蛋白的表达特性

通过研究不同年龄组大鼠脑组织中微管相关蛋白tau的表达特性和磷酸化位点的差异，为阿尔茨海默病（AD）脑组织中tau蛋白的研究提供资料，将大鼠分为胎鼠，新生鼠，成年鼠和老年鼠4组，取各组大鼠的脑组织制成匀浆，用免疫印迹法检测各组tau蛋白的分子量范围及磷酸化状态，结果发现非磷酸化依赖性抗tau抗体R134d的免疫显色结果显示，胎鼠和新生鼠主要含低分子量（14．2－28.8ku)tau蛋白，成年鼠除在脊索中显示高分子量tau(67.5-96.6ku）外，大脑灰质和白质中的tau蛋白主要集中在中分子量（28．8－42.7ku）范围，老年鼠的灰质，白质和脊索中均含高分子量tau蛋白，且在灰质和白质组组分中中分子量tau的含量比成年组显著增高，Tau-1的显色性质与R134d相似，PHF－1和M4只在胎鼠和新生鼠显带，认为大鼠神经系统tau蛋白的表达性质及其磷酸化状态随年龄增长而显著不同。     

微管蛋白及磷酸化tau蛋白在认知功能障碍疾病中的作用

认知功能障碍是指脑的器质性病变所造成的患者在知觉、注意、言语、记忆以及思维等高级皮层机能方面出现的机能障碍。很多疾病可造成认知功能损害,如缺氧性脑病、阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）、脑血管病等。这些疾病引发认知功能障碍的具体机制尚不明确。研究显示,出现认知功能障碍疾病患者的神经中枢都存在不同程度的细胞凋亡、细胞退变,在这些无功能细胞中可见微管蛋白、磷酸化tau蛋白异常改变。本文主要对认知功能障碍疾病中微管蛋白、磷酸化tau蛋白改变的研究现状作一综述。     

磁敏感加权成像诊断阿尔茨海默病的Meta分析

目的利用Meta分析的方法评价磁敏感加权成像(SWI)在阿尔茨海默病(AD)诊断中的价值,为临床及科研决策提供依据。方法计算机检索Pubmed、CNKI、WanFang Data、VIP数据库相关文献,查找有关应用SWI量化AD脑铁沉积的病例对照试验,并追溯纳入文献的参考文献。对纳入文献进行资料提取和评估方法学质量后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果最终纳入8项研究,共420例受试者。Meta分析结果显示:AD组与正常对照组相位值的总体效应检验差异在黑质、海马、尾状核头、左侧红核、额叶皮层、苍白球及壳核[WMD值、95%CI及P值分别为-0.07(-0.09,-0.06),P0.00001;-0.03(-0.04,-0.02),P0.00001;-0.03(-0.05,-0.02),P0.00001;-0.04(-0.06,-0.01),P=0.01;-0.02(-0.02,-0.01),P0.00001;-0.05(-0.06,-0.04),P0.00001;-0.04(-0.06,-0.03),P0.00001]具有统计学意义,SWI测量以上各ROIs相位值对于AD诊断具有较高的临床及科研价值。结论 Meta分析提示SWI测量黑质、海马、尾状核头、左侧红核、额叶皮层、苍白球及壳核相位值在AD组和对照组间有统计学差异,而这一差异可能有助于诊断AD。     

联合静息态与DTI探究AD患者大脑的早期改变

目的通过探究阿尔茨海默病(AD)的ALFF值差异相关脑区的FA值,为AD的早期诊断提供功能与分子影像学依据。方法采用西门子Trio 3.0T磁共振对17例AD病人及17例对照组被试进行静息态fmri、DTI检查。对静息态、DTI原始数据进行预处理,得到ALFF图和FA图,并进行组间独立双样本t检验,得到具有统计学意义的差异脑区,做成mask用于FA图的统计,然后进行组间独立样本t检验。结果AD组和健康对照组相比,AD组患者ALFF值在右侧后扣带回、双侧中央前回及左侧额中回等脑区降低,在左侧丘脑、右侧海马旁回及右侧颞上回等脑区增高,同时这些脑区的FA值均增高。结论阿尔茨海默病患者与健康对照组相比,ALFF值异常的脑区,如右侧后扣带回、左侧额中回、右侧颞下回等默认网络脑区,FA值也同时存在异常,说明AD患者功能存在异常的脑区的微观结构也同时存在异常,这为早期客观有效地诊断阿尔茨海默病提供了可能。     

阿尔茨海默病患者载脂蛋白E基因型分析

目的：研究载脂蛋白E（ApoE)等位基因与阿尔茨海默病（Alzheimers Disease AD)之间的关系。方法：应用PCR－RFLP技术测定AD组（52例）及对照组健康老人（106例）的ApoE基因分布,并对二者结果进行比较,结果：AD组ApoE 4基因频率（18．27％）明显高于对照组健康老人（5．66％）,差异有显著性（P＜0．01）,结论：ApoE4等位基因可能是AD的一种遗传危险因素。     

瘦素降低全反式维甲酸诱导的SH-SY5Y细胞tau蛋白过度磷酸化

目的探讨瘦素（leptin）与阿尔茨海默病发生发展过程的联系。方法全反式维甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）诱导人神经纤维母细胞瘤细胞系SH-SY5Y产生过度磷酸化tau蛋白,模型成功后给予外源性leptin处理,检测磷酸化tau蛋白表达水平。结果模型诱导成功后,PCR检测leptin长型受体ObRb表达上升（P〈0.01）;给予leptin后,Western Blot显示磷酸化tau蛋白表达显著降低（P〈0.01）,细胞形态也随之改变。结论 leptin能够在体外降低阿尔茨海默病相关的过度磷酸化tau蛋白。     

阿尔茨海默病模型大鼠血清beta-淀粉样蛋白的变化与补肾填精方的预防效应

目的 :研究血清 beta-淀粉样蛋白 ( beta- amyloid protein,Abeta)在阿尔茨海默病( Alzheimer’s disease,AD)模型大鼠中的变化及补肾填精方防治 AD大鼠的效应和机制。方法 :用腹腔注射 Al Cl3 ,复制大鼠 AD模型。用 Y电迷宫仪测定正常组、模型组和中药防治组大鼠的逃避正确率、逃避潜伏期和逃避行为方式。用放免法测定血清 Abeta含量。结果 :AD模型大鼠的血清Abeta水平显著升高 ,逃避行为方式异常 ,逃避潜伏期延长 ,逃避正确率降低 ,学习记忆能力明显损害。补肾填精方明显抑制 Al Cl3 引起的血清 Abeta的升高 ,纠正逃避行为方式异常 ,提高大鼠的逃避正确率 ,缩短逃避潜伏期 ,改善学习记忆能力。结论 :血清 Abeta水平变化主要由血小板功能的变化引起 ,血清 Abeta水平和脑损伤明显正相关 ,和学习记忆能力明显负相关。血清 Abeta水平升高可作为 AD诊断的血液指标。通过抑制免疫系统和血小板的过度激活 ,降低血清 Abeta含量 ,降低中枢神经系统的兴奋性 ,是补肾填精中药方防治铝致 AD大鼠学习记忆功能障碍的作用机制。     

续断总皂苷对阿尔茨海默病小鼠学习记忆能力的改善作用

目的:研究续断总皂苷对阿尔茨海默病小鼠学习记忆的改善作用及机理。方法:采用三氯化铝致小鼠阿尔茨海默病模型,给小鼠造模同时即给予药物治疗,水迷宫检测3组小鼠学习记忆能力,观察各组动物体重、脑重量,HE染色观察海马组织病理改变,免疫组化方法观察老年斑沉积。结果:模型组与正常组比较,小鼠学习、记忆能力明显降低,体重无明显减少,脑重量明显减轻,海马组织神经细胞数量明显减少,颗粒细胞空泡变性,胶质细胞增生,免疫组化结果显示较多老年斑沉积;续断总皂苷组与模型组比较,小鼠学习、记忆能力明显提高,脑重量明显增加,神经细胞增多,颗粒细胞变性减少,无明显胶质细胞增生,老年斑沉积减少。结论:续断总皂苷可提高小鼠的学习记忆能力,其机制可能与减少神经细胞死亡变性和减少老年斑沉积有关。     

Inhibition of tau hyperphosphorylation and beta amyloid production in rat brain by oral administration of atorvastatin

Background Alzheimer＇s disease （AD） is a neurodegenerative disorder and the leading cause of dementia in the elderly. The two hallmark lesions in AD brain are deposition of amyloid plaques and neurofibrillary tangles （NFTs）. Hypercholesteremia is one of the risk factors of AD. But its role in the pathogenesis of AD is largely unknown. The aim of this study was to investigate the relationship between hypercholesteremia and tau phosphorylation or β-amyloid （Aβ）, and evaluate the effect of atorvastatin on the level of tau phosphorylation and Aβ in the brains of rats fed with high cholesterol diet. Methods Sprague-Dawley （SD） rats were randomly divided into normal diet control group, high cholesterol diet group, and high cholesterol diet plus atorvastatin （Lipitor, 15 mg.kg^-1 .d^-1） treated group. Blood from caudal vein was collected to measure total cholesterol （TC）, triglyceride （TG）, low density lipoprotein （LDL） and high-density lipoprotein （HDL） at the end of the 3th and the 6th months by an enzymatic method. The animals were sacrificed 6 months later and brains were removed. All left brain hemispheres were fixed for immunohistochemistry. Hippocampus and cerebral cortex were separated from right hemispheres and homogenized separately. Tau phosphorylation and Aβ in the brain tissue were determined by Western blotting （using antibodies PHF-1 and Tau-1） and anti-Aβ40/anti-Aβ42, respectively. Results We found that high cholesterol diet led to hypercholesteremia of rats as well as hyperphosphorylation of tau and increased Aβ level in the brains. Treatment of the high cholesterol diet fed rats with atorvastatin prevented the changes of both tau phosphorylation and Aβ level induced by high cholesterol diet. Conclusions Hypercholesteremia could induce tau hyperphosphorylation and Aβ production in rat brain. Atorvastatin could inhibit tau hyperphosphorylation and decrease Aβ generation. It may play a protective role in the patho-process of hypercholesteremia-induced neurodegeneration in the brain.     

C反应蛋白与冠心病临床研究

目的:探讨不同类型冠心病患者的血清CRP水平与冠心病发病的相关性。方法:选取我院收治的经临床确定诊断的冠心病心绞痛患者80例作为观察组,全部提取血清用全自动生化分析仪运用乳胶免疫比浊法测定血清CRP水平,与另外选取的40例健康体检者的血清CRP进行比较。结果:稳定性心绞痛组患者、不稳定性心绞痛组患者以及心肌梗死组患者的血清CER水平显著高于对照组(P<0.05);心肌梗死组患者的血清CRP水平显著高于不稳定性心绞痛组(P<0.05);不稳定性心绞痛组患者的血清CRP水平显著高于稳定性心绞痛组(P<0.05)。结论:血清C反应蛋白的水平的持续性升高与冠心病的病程具有高度的相关性,对于指导冠心病病情的评估及稳定的判断均具有较高的价值。     

天然抗氧化剂在阿尔兹海默病中的应用研究进展

氧化应激极易触发细胞内信号转导,催化神经元变性,导致神经元死亡和丢失,进而引起和加重阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）,在AD的发生与发展中发挥至关重要的作用。积极的抗氧化措施可预防、延缓和治疗AD。在各种抗氧化干预中,天然抗氧化剂因易摄取,副作用小等特点成为未来AD新药研发的重点之一。本文综述了近年来天然抗氧化剂预防及治疗AD的研究进展。