基于嵌合抗原受体修饰T细胞的肿瘤免疫治疗新策略

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）修饰T细胞是近年来迅速发展的肿瘤过继免疫治疗新手段,其独特的作用机制和诱人的应用前景为肿瘤生物治疗开辟了一个崭新的舞台。CAR将识别肿瘤相关抗原的单链抗体和T细胞的活化基序相结合,通过基因转导赋予T细胞肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的生命力。自1989年Eshhar等首次提出CAR以来,CAR已从第一代发展至含有共刺激分子的第二、三代,CAR的Ⅰ/Ⅱ期临床试验在白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了可喜的成果,但是也面临脱靶效应、细胞因子风暴、移植物抗宿主病等潜在的安全性问题,未来研究将集中于设计更安全的第四代CAR、甄选具备最佳治疗潜质的T细胞亚群、优化临床治疗方案、完善临床前试验模型等方面。相信随着免疫学、基因治疗和细胞工程等领域不断取得新突破,CAR从实验室向临床转化的障碍将会逐一扫除,CAR有望成为主流的肿瘤治疗方法。     

肿瘤免疫治疗研究进展

免疫系统的功能状态在肿瘤的发生、发展中起到重要作用,对于肿瘤的发生、发展及预后具有重要的影响.基于肿瘤抗原的存在,机体针对肿瘤抗原具有免疫应答,包括特异性和非特异性免疫.然而,肿瘤抗原具有免疫原性低,肿瘤细胞存在免疫逃逸现象,肿瘤患者机体产生的免疫应答常不能抑制肿瘤生长,例如肿瘤抗原的缺失、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)类分子表达低下、共刺激信号异常、肿瘤形成过程中产生或分泌的免疫抑制因子(TGF-β、IL-10、IL-33等)以及肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞,包括骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells,MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)等[1].     

准确把握肿瘤免疫治疗发展趋势，促进我国肿瘤免疫治疗规范健康发展

从肿瘤免疫概念的提出到肿瘤免疫治疗的临床应用,经历了近百年的积累与沉淀,肿瘤免疫治疗终于从辅助性肿瘤治疗方式发展为目前公认的最有潜力治愈恶性肿瘤的手段。自2011年开始,多种免疫检测点阻断剂和靶向性免疫细胞药物在多种恶性肿瘤治疗中取得了良好的临床疗效,极大地推动了肿瘤免疫治疗的临床前研究和临床应用。笔者通过对世界以及中国的肿瘤免疫治疗现状分析,简要论述了肿瘤免疫治疗发展趋势、面对的问题和相应的应对措施。     

鼻咽癌免疫治疗的研究进展

鼻咽癌是一种来源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤,由Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染、遗传、环境等多种因素所致。其恶性程度高,且易于复发和转移的特点,导致其治疗难度较大。放射治疗联合化疗目前是鼻咽癌的主要治疗模式,但是这种治疗模式复发率较高而且并发症较多。近几年鼻咽癌的免疫治疗发展迅速,取得了一些研究成果,并且其可以在不破坏机体免疫系统结构和功能的前提下发挥抗肿瘤作用,所以已经成为继手术、放疗、化疗之后的第四大炙手可热的抗肿瘤疗法。现综述近几年鼻咽癌免疫治疗的最新研究进展,为今后鼻咽癌免疫治疗相关的研究提供参考。     

恶性黑色素瘤免疫治疗现状与进展

摘 要：恶性黑色素瘤是一种具有高度侵袭性的肿瘤类型,在肿瘤形成早期便可发生淋巴和血道转移,预后差,属严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。近年来,随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期。在常规治疗使肿瘤负荷尽可能降低后,免疫治疗可取得更好疗效。文章就恶性黑色素瘤免疫治疗方面的现状与进展作一综述。     

免疫微环境对髓母细胞瘤免疫治疗影响的研究进展

髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是儿童最常见的恶性脑肿瘤.患者通过标准的手术切除联合放、化疗能够获得长期生存,但需要承受严重的神经、内分泌系统功能障碍,因此,毒副作用小且有效的治疗方法成为临床治疗MB的迫切要求.免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法,在部分脑外肿瘤和胶质瘤治疗领域中进展迅速,但在MB中免疫...     

肝细胞肝癌免疫治疗的研究进展

肝细胞肝癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,早期HCC患者最有效的治疗方法是手术切除,但术后复发率及转移率高,导致HCC患者的临床预后不良,并且大多数HCC患者确诊时已是晚期,只能接受姑息治疗。如sorafenib等靶向治疗及化疗等全身治疗的疗效仍不尽人意。作为炎症相关肿瘤,HCC的免疫抑制微环境可以通过多种机制促进免疫耐受,而激活肿瘤特异性免疫应答的免疫疗法为HCC的治疗带来了新的希望。目前HCC的免疫治疗策略主要有肿瘤疫苗、过继性细胞疗法、免疫检查点抑制剂等。本文就HCC免疫治疗的现状及进展作一综述。     

肿瘤细胞免疫治疗的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)T细胞已成为精准和即用的肿瘤治疗"药物",基于γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞的免疫治疗也逐渐应用到实体瘤中.免疫细胞的毒性、抵抗、休眠、衰老、耗竭、脱靶、自食和失功能等因素限制了其治疗效果,提高编辑技术、应用纳米传输、改善免疫微环境和免疫联合治疗等方法可以提高免疫治疗抗肿瘤反应.本文系...     

CIK细胞-肿瘤过继免疫治疗的新希望

1 概述CIK细胞（cytokine－induced killer）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3McAb、IL－2、IFN－γ、IL－1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子1,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。2 CIK细胞表型特点CIK细胞中的效应细胞CD3＋CD56＋细胞在正常人外周血中极其罕见,仅1％～5％,在体外经多因子培养28～30天,…     

KRAS突变与胰腺癌个体化免疫治疗的研究进展

胰腺癌是病死率极高的消化系统恶性肿瘤,其发病隐匿且进展迅速,多数患者确诊时已为晚期,常规化疗、放疗效果 不佳,患者5年生存率不到10%。近年来肿瘤免疫治疗已成为肿瘤精准治疗的热门方向,主要包括过继性细胞治疗、肿瘤疫苗及 免疫检查点抑制剂等。基因指导下的个体化免疫治疗是进一步提高免疫治疗效果的主要方法。在众多致病因素中,KRAS突变 是胰腺癌发生发展和耐药的主要驱动因素,接近90%的胰腺癌患者存在KRAS突变,到目前为止仍然没有一种针对KRAS突变 的靶向药物或者免疫治疗获得大样本临床研究阳性数据。近几年随着免疫学机制和免疫治疗基础研究的深入,针对KRAS突变 的个体化免疫治疗获得了一些可喜的结果,包括TIL、TCR-T、CAR-T、个体化肿瘤疫苗以及免疫检查点抑制剂等。本文就近几年 针对KRAS突变的个体化免疫治疗在胰腺癌中的研究进展作一综述。     

以NKG2A 为靶点的肿瘤免疫治疗：现状、问题与对策

自然杀伤细胞2 族成员A（NKG2A）为免疫细胞表面重要的免疫检查点,NKG2A 与其配体HLA-E 的结合会抑制NK 细胞和T 细胞的免疫效应功能,甚至使之发生功能耗竭,导致肿瘤细胞免疫逃逸。抗NKG2A 抗体可以通过阻断NKG2A 与其配 体的结合而恢复NK 细胞和T 细胞的功能,从而唤醒强大的抗肿瘤免疫。与其他免疫检查点（如PD-1、CTLA-4 等）相比,NKG2A 阻断性抗体在临床肿瘤治疗中具有其独特的优势,其阻断NKG2A 的识别及其信号通路,能够同时逆转T 细胞和NK 细胞的功能 耗竭,全面唤醒机体的抗肿瘤效应。基于NKG2A 的抗肿瘤免疫疗法正在开展多项临床试验,显示出良好的安全性和有效性。本 文就NKG2A 及其配体的表达与信号转导、NKG2A 介导免疫细胞的功能耗竭,以及目前以NKG2A 为靶点的肿瘤免疫治疗策略和 临床研究进展现状、存在问题和对策进行阐述,为以NKG2A 为靶点的肿瘤免疫治疗策略的开发和临床应用提供参考。     

Role of the tumor immune microenvironment in tumor immunotherapy

Tumor immunotherapy is considered to be a novel and promising therapy for tumors and it has recently become a hot research topic. The clinical success of tumor immunotherapy has been notable, but it has been less than totally satisfactory because tumor immunotherapy has performed poorly in numerous patients although it has shown appreciable efficacy in some patients. A minority of patients demonstrate durable responses but the majority of patients do not respond to tumor immunotherapy as the tumor immune microenvironment is different in different patients for different tumor types. The success of tumor immunotherapy may be affected by the heterogeneity of the tumor immune microenvironment and its components, as these vary widely during neoplastic progression. The deepening of research and the development of technology have improved our understanding of the complexity and heterogeneity of the tumor immune microenvironment and its components, and their effects on response to tumor immunotherapy. Therefore, investigating the tumor immune microenvironment and its components and elucidating their association with tumor immunotherapy should improve the ability to study, predict and guide immunotherapeutic responsiveness, and uncover new therapeutic targets.     

胃肠道间质肿瘤：微环境特点及免疫治疗思路

胃肠道间质肿瘤(GIST)是胃肠道最常见的间充质来源的肿瘤,对放化疗敏感性低。近二十年来,以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂类药物在很大程度上改善了GIST患者的预后,但仍有相当数量的患者出现原发或继发性耐药,因此需要开拓新的治疗方法。随着肿瘤免疫治疗的基础与临床研究的进展,越来越多的肿瘤患者从免疫治疗中获益。但是,免疫治疗在GIST中的应用却较为缓慢。目前,免疫检查点抑制剂治疗在GIST中的应用取得了初步进展,未来还需要有更多的循证证据。在发展迅速的免疫细胞疗法和肿瘤疫苗领域,目前尚无相关新技术用于GIST的临床研究。尽管如此,GIST的免疫微环境具有丰富的免疫细胞浸润,提示GIST是潜在的免疫治疗优势病种。但是,免疫治疗在GIST中的应用不能“照搬”上皮来源肿瘤的特征,必须在充分了解GIST免疫特征的基础上,进行针对性研究,开发出基于GIST的免疫治疗策略,才能使免疫治疗真正改善患者的预后。     

从肿瘤微环境角度解析肿瘤免疫治疗的现状与未来

以程序性死亡因子1 (programmed death 1,PD-1)为代表的免疫检查点研究将肿瘤免疫治疗推向新的高度,其表明操纵免疫负性调控途径可以创建有效的免疫治疗方法,同时也提示肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥重要作用.因此,剖析免疫应答与肿瘤微环境之间的相互作用机制,将有助于提供新的免疫治疗方案,并为个体化精准医疗奠定基础.本文从肿瘤微环境如何影响免疫应答的角度,总结肿瘤免疫治疗的研究进展,以期为肿瘤免疫治疗提出新的治疗策略.     

基于细胞焦亡机制的肿瘤免疫治疗新策略

细胞焦亡是近年来发现的一种全新的调节性细胞死亡形式,在肿瘤免疫中发挥重要作用。肿瘤发生发展进程中的细 胞焦亡包含免疫细胞焦亡（ICP）和肿瘤细胞焦亡（CCP）两种类型,并可能发挥促癌或抑癌作用。Caspase-1介导的经典途径和 caspase-4/5/11介导的非经典途径均可以介导ICP的发生,ICP参与的肿瘤免疫中,炎症小体和细胞因子IL-18、IL-1β发挥了重要 作用。Caspase-3和颗粒酶B切割并激活GSDME途径介导了CCP的发生,在肿瘤发生过程中自发且持久的CCP促进肿瘤生长, 而在化疗等过程中GSDME激活介导的CCP则具有显著的抑癌作用。细胞焦亡的发生可以刺激肿瘤微环境中的炎症反应,提高 肿瘤细胞的免疫原性,促进抗肿瘤免疫的发生。因此,细胞焦亡及其引发的炎症反应在肿瘤免疫中发挥重要作用,对该领域的研 究可能为抗肿瘤免疫治疗提供新思路。     

鼻咽癌的免疫治疗进展*

鼻咽癌是一种与EB病毒（Epstein-Barrvirus,EBV ）相关的恶性肿瘤,单纯放疗或同步放化疗是鼻咽癌重要的治疗手段,且取得较好的疗效,但局部晚期或远处转移的鼻咽癌患者预后仍较差。目前,免疫治疗已成为实体肿瘤治疗的新方向,其主要通过激活机体的免疫系统从而达到抗肿瘤的目的。本文旨在探讨免疫治疗如过继性免疫治疗、肿瘤疫苗、免疫节点抑制剂等在鼻咽癌治疗中的进展。     

肿瘤免疫微环境中的NK细胞及免疫治疗

自然杀伤（NK）细胞是一类具有强大抗肿瘤功能的固有淋巴细胞,能够快速识别和杀伤肿瘤细胞,其功能受活化性受体和抑制性受体的多种信号所调控。但是,肿瘤浸润NK细胞的杀伤功能由于免疫抑制性肿瘤微环境而失调,甚至会促进肿瘤细胞的免疫逃逸,导致多种免疫疗法临床治疗的效果不佳。肿瘤细胞上调表达抑制性配体、肿瘤微环境中大量抑炎因子及异常的低氧、低pH等,都诱导肿瘤浸润NK细胞杀伤功能受损。近年来,关于肿瘤微环境与肿瘤浸润NK细胞的研究正处于肿瘤免疫领域的前沿,已经取得了很多临床研究成果。多项研究表明,肿瘤浸润NK细胞通常表现为抑制性受体上调、活化性受体下调和代谢异常等特征,基于此,研究者开发了多种针对性治疗方案,以恢复NK细胞的杀伤能力。本文在阐述NK细胞功能活化和抑制相关机制的基础上,论述了肿瘤浸润NK细胞的特征及其相应的肿瘤免疫治疗方案。     

免疫检查点LAG-3在肿瘤中的研究进展

免疫检查点抑制剂治疗是目前研究最为充分的免疫疗法之一,其基本原理即应用免疫检查点抑制剂阻断抑制信号的传递,刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化,诱导T淋巴细胞的抗肿瘤效应。淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）作为免疫检查点家族的一员,是一种对 T 细胞功能有着多种生物学效应的抑制性分子,在多种类型的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中高表达,参与肿瘤的免疫逃逸机制。因此,LAG-3可作为肿瘤预后的指标以及肿瘤治疗的靶点。本文对LAG-3在肿瘤中表达及功能的研究进展作一综述,并探讨LAG-3在肿瘤临床治疗上的应用前景。     

Understanding the landscape of immunotherapy in thymic epithelial tumors

Thymic epithelial tumors (TETs) are a rare group of malignancies arising from the thymus. Surgery remains the foundation of treatment for patients with early-stage disease. Limited treatment options are available for the treatment of unresectable, metastatic, or recurrent TETs and are associated with modest clinical efficacy. The emergence of immunotherapies in the treatment of solid tumors has generated significant interest in understanding their role in TET treatment. However, the high rates of comorbid paraneoplastic autoimmune disorders, particularly in thymoma, have tempered expectations regarding the role of immune-based therapies. Clinical studies of immune checkpoint blockade (ICB) in thymoma and thymic carcinoma have revealed higher frequencies of immune-related adverse events (IRAEs) and limited efficacy. Despite these setbacks, the growing understanding of the thymic tumor microenvironment and systemic immune system has advanced the understanding of these diseases and provided opportunities for novel immunotherapy modalities. Ongoing studies are evaluating numerous immune-based treatments in TETs with the goal of improving clinical efficacy and mitigating IRAE risk. This review will provide insight into the current understanding of the thymic immune microenvironment, outcomes of previous ICB studies, and review treatments currently being explored for the management of TET.