免疫靶向治疗结合异基因造血干细胞移植治疗成人Ph阴性急性B淋巴细胞白血病

虽然成人费城染色体(Ph)阴性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)化疗缓解率较高，但缓解后易复发，长期生存率仍有待提高。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法迅速发展，极大提高了B-ALL缓解及预后。新兴的免疫靶向药物(单克隆抗体及抗体药物偶联物)为复发难治性患者带来新的希望。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是ALL最重要的治疗手段。如何将不同治疗有效组合进一步改善成人Ph阴性B-ALL生存是重要课题。本综述总结了目前免疫靶向治疗联合allo-HSCT治疗成人Ph阴性B-ALL的最新进展。     

单倍型相合骨髓移植治疗难治复发恶性淋巴瘤初步观察

目的:探讨应用单倍型未去T细胞的异基因骨髓移植(allo-BMT)治疗难治复发恶性淋巴瘤的疗效、造血重建、并发症及生存情况。方法:采用清髓性未去T细胞亲缘单倍型相合allo-BMT治疗11例难治性晚期淋巴瘤患者。供者用粒细胞刺激集落因子(G-CSF)皮下注射,连续7d后采髓,预处理方案采用环磷酰胺、全身照射及阿糖胞苷(CyTBI加Ara-C)。移植物抗宿主病(GVHD)预防采用联合免疫抑制剂包括环孢素A、短程氨甲碟呤、抗胸腺细胞球蛋白、CD25单克隆抗体及霉酚酸酯。结果:患者移植后均获造血重建,中性粒细胞>0.5×109/L及PLT>20×109/L的平均时间分别为17.2及21.3d,植入证据检测证实为完全供者造血。4例发生急性GVHD(aGVHD),3例发生慢性GVHD(cGVHD),中位随访1136(31～2521)d,2例死于感染,1例死于aGVHD,1例死于复发,无病生存7例。结论:清髓性未去T细胞亲缘单倍型相合allo-HSCT是治疗伴骨髓侵犯以及自体造血干细胞移植后复发难治性晚期恶性淋巴瘤有效方法,如有合适供者,可考虑作为年轻晚期患者的挽救治疗。     

HLA半相合非清髓异基因造血干细胞移植治疗难治性急性白血病1例

目的探讨HLA半相合非清髓异基因造血干细胞移植(NAST)在治疗难治性急性白血病中的作用。方法2002-06采用非清髓预处理的NAST治疗军事医学科学院附属307医院难治性急性髓性白血病患者1例。预处理方案主要由抗淋巴细胞球蛋白(ATG)、阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨(Flu)和环磷酰胺(CTX)等组成。移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用环孢素A(CSA)、霉酚双酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)和CD25单抗。结果患者移植过程顺利,于移植后第100d转为完全供者型植入。患者于移植后出现皮肤Ⅰ度GVHD,经治疗后好转。结论应用HLA半相合NAST治疗难治性急性白血病患者,简便安全,疗效好,为无HLA相合供者的白血病患者治疗开辟了新的治疗手段。     

含全身照射预处理方案行HLA不相合非去T造血干细胞移植治疗白血病8例临床分析

目的探讨采用全身照射(TBI)预处理方案行人类白细胞抗原(HLA)配型不相合亲缘供者非去T异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗白血病的疗效。方法2002年4月至2007年1月北京大学血液病研究所8例采用TBI预处理方案行HLA不合非去T亲缘供者allo-HSCT的白血病患者,其中急性髓性白血病(AML)3例,急性淋巴细胞性白血病(ALL)4例,慢性粒细胞白血病1例;预处理方案采用TBI加环磷酰胺(CY)方案4例,TBI加氟达拉滨(FLU)方案4例;干细胞来源包括骨髓和外周血造血干细胞移植6例,外周血造血干细胞移植(PBSCT)2例;移植物抗宿主病(GVHD)预防采用经典的环孢素A(CsA) 霉酚酸酯(MMF) 短程甲氨蝶呤(MTX)方案。结果8例供者采集单个核细胞(MNC)中位数为7.39(6.27~12.46)×108/kg,粒细胞植入中位时间11(11~13)d,血小板植入中位时间13(11~21)d。5例发生Ⅰ~Ⅱ度急性GVHD,2例出现慢性广泛性GVHD,无严重急性GVHD或因GVHD死亡病例。中位随访时间9(3~53)个月,除1例复发存活外,其余病例无病存活。结论对于HLA不相合异基因造血干细胞移植,TBI方案是一种比较安全、有效的非去T预处理方案,对于高危和二次移植患者同样有效。     

HLA单倍相合造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床研究

目的 探讨人类白细胞抗原(HLA)单倍相合造血干细胞移植(HSCT)治疗恶性血液病的疗效和主要并发症.方法 对2004年7月至2006年12月第三军医大学附属新桥医院收治的35例恶性血液病患者进行HLA单倍相合亲缘供者HSCT.采用延长、强化联合免疫抑制促进植入、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)加强预防移植物抗宿主病(GVHD)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的骨髓(BM)加外周血干细胞(PBSC)混合移植方案.结果 所有患者均重建供者造血.18例(51.4%)发生急性GVHD(aGVHD),其中Ⅰ度8例,Ⅱ度5例,Ⅲ度3例,Ⅳ度2例,Ⅱ～Ⅳ度aGVHD累积发生率为28.6%.12例(34.3%)发生慢性CVHD(cGVHD),均为局限性.23例患者存活,总存活率为65.7%,2年无病存活率(DFS)为62.9%.12例患者死亡,7例死于复发,5例死于移植相关合并症,其中肺部感染2例,Ⅳ度GVHD 2例,巨细胞病毒(CMV)感染1例.结论 随着预处理方案、GVHD预防方案及移植物成分的优化,HLA单倍相合造血干细胞移植的疗效明显改善,已成为治疗恶性血液病的重要方法.     

异基因外周血造血干细胞移植治疗难治性白血病(附1例报告)

对 1例难治性急性粒 -单细胞白血病 (AML - M4 b)患者施行异基因外周血造血干细胞移植 (allo-PBSCT ) ,以 Cy/ TBI方案预处理后 ,输注 HL A完全相合的同胞供者经 G- CSF动员的外周血单个核细胞(PBMNCs) 9.0× 10 8/ kg,其中 CD34 细胞 6 .2 5× 10 6 / kg;移植物抗宿主病 (GVHD)的预防用 Cs A MTX方案。结果 : 15天时 ,外周血中性粒细胞 >0 .5× 10 9/ L,血小板 >5 0× 10 9/ L; 30天时 ,外周血三系均完全恢复正常。仅有 度皮肤 GVHD发生。认为对于难治性白血病 ,如有 HL A相合供者 ,应及早行异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)特别是 allo- PBSCT,具有受者造血与免疫功能重建快等优点     

供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后EB病毒相关的淋巴细胞增殖性疾病的疗效和安全性

目的 采用控制数量的供者淋巴细胞输注(DLI)治疗EB病毒(EBV)相关的淋巴细胞增殖性疾病(PTLD),观察其有效性和安全性.方法 2006年11月到2009年11月移植的患者,临床或病理诊断EBV相关的PTLD采用DLI治疗者纳入研究.采用COBE血球分离机应用淋巴细胞程序采集白细胞,首选原供者,次选直系亲缘供者,冻存外周血采集物(G-PB)与移植时输入的外周血干细胞(PBSC)组分相同.控制输入的单个核细胞(PBMC)在(0.5～1.0)×108/kg.原基础免疫抑制剂预防移植物抗宿主病(GVHD),观察疗效及其副作用.结果 PTLD患者9例,输注13例次,输入外周血PBMC 0.8(0.16～1.03)× 108/kg,CD3+T淋巴细胞4.2(1.6～5.7)×107/kg.7例半相合移植患者采用了原供者,有效率为7/7,完全缓解率为6/7,退热中位时间2(1～5)d,淋巴结缩小中位时间6(1～14)d;7例中6例发生GVHD,均为轻中度,得到控制.至今无病存活3例.2例非亲缘HSCT采用了半相合供者的外周血白细胞,仅获得短暂部分疗效.结论 在配型不合/半相合移植中,采用原供者控制细胞数量的DLI并免疫抑制剂预防GVHD治疗EBV相关的PTLD安全有效.最佳方案尚需进一步研究.     

减低剂量ATG在高危急性白血病HLA半相合造血干细胞移植中的应用观察

目的:观察减低剂量的兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)用于预防高危急性白血病HLA半相合造血干细胞移植后移植物抗宿主病(GVHD)的疗效及其对移植后造血植入、疾病复发及患者生存的影响。方法:2010-05-2013-12我院血液内科收治的4例高危急性白血病患者在HLA半相合外周血造血干细胞移植中,采用减低剂量的ATG(3例总剂量7.5 mg/kg,1例8.75 mg/kg)联合环孢素A、短程甲氨蝶呤及霉酚酸酯预防GVHD,观察移植后造血重建、GVHD、出血性膀胱炎及病毒感染的发生情况以及移植后复发和总生存情况。结果:4例患者均获得造血重建,移植后3~4周检测供受者嵌合率均为100%,1例出现急性GVHD,2例出现慢性GVHD,3例移植后出现巨细胞病毒血症,1例出现EB病毒血症,1例出现移植后淋巴增殖性疾病,3例分别于移植后6、10及12个月复发,1例复发后行DLI获得二次缓解。1年、3年总生存率分别为75%和25%。结论:HLA半相合造血干细胞移植治疗高危急性白血病时减低剂量ATG可能对造血植入无影响,GVHD发生率未见显著增加,能否降低复发率尚需进一步扩大病例数进行观察。     

异基因造血干细胞移植治疗白血病76例临床观察

目的观察不同来源的异基因造血干细胞移植治疗白血病的疗效并探讨主要并发症的处理方案。方法对2001年9月至2007年3月第四军医大学西京医院血液科76例白血病患者行异基因造血干细胞移植治疗,其中慢性粒细胞白血病34例,急性髓性白血病24例,急性淋巴细胞白血病15例,T细胞淋巴瘤/白血病3例。人类白细胞抗原(HLA)全相合的同胞供者57例,1个HLA位点不合同胞供者3例,HLA单倍型半相合同胞供者7例,非血缘供者9例。预处理方案采用改良的马利兰联合环磷酰胺(BUCY)或改良的环磷酰胺联合全身放疗及阿糖胞苷或鬼臼乙叉甙(CyTBI Ara-c/VP-16)方案。采用标准的环孢素A(CsA)联合短期甲氨蝶呤(MTX)方案预防移植物抗宿主病(GVHD);无关供者移植加用抗人胸腺细胞球蛋白,单倍型半相合移植同时加用CD25单克隆抗体。结果96.1%(73/76)获得植入。24.7%(18/73)出现急性GVHD,32.9%(24/73)出现慢性GVHD;合并重症肝静脉闭塞病2例;并发纯红细胞性再生障碍性贫血5例。随访3~72个月,现存活56.6%(43/76),43.4%(33/76)在移植后1~36个月时死亡,19例死于白血病复发,14例死于移植相关并发症。结论多种来源的异基因造血干细胞移植是治疗白血病的有效方法,于慢性粒细胞白血病慢性期、急性白血病缓解期移植效果较好,移植前处于高危难治状态的病例复发率仍较高。     

自体造血干细胞移植后DC-CIK细胞预防急性白血病复发的效果探讨

目的 探讨白血病自体造血干细胞移植后应用树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK细胞)预防急性白血病复发的临床疗效.方法 4例白血病自体造血干细胞移植后静注及腹股沟注射DC-CIK 细胞3次,观察疾病的复发情况以及DC-CIK细胞输注后的不良反应.结果 3例治疗后持续完全缓解(CR),CR期分别为32、36、45个月;1例急性非淋巴细胞白血病(M4)复发后进行异基因半相合造血干细胞移植,无病生存24个月.结论 DC-CIK细胞治疗可能协助清除微小残留病、预防复发,可作为白血病自体造血干细胞移植后预防复发的有效方法.     

供受者血型相合母亲供者和血型不合父亲供者对单倍体异基因造血干细胞移植预后的影响

目的 比较供受者血型相合母亲供者和血型不合父亲供者对单倍体异基因造血干细胞移植(haplo-HSCT)预后的影响.方法 回顾性纳入接受haplo-HSCT的恶性血液病患者160例,其中供受者血型相合母亲供者(母亲血型相合组)40例,供受者血型不合父亲供者(父亲血型不合组)120例(按1:3配对纳入).收集两组患者的临床...     

非血缘脐血移植失败行二次单倍型造血干细胞移植成功治疗骨髓增生异常综合征1例并文献复习

目的：探讨非血缘脐血移植治疗骨髓增生异常综合征失败后立即行半相合型造血干细胞二次移植作为解救方法的可能性和安全性。方法：1例骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴多系增生异常（MDS-RCMD）3年余患者,进行非血缘HLA不全相合双份脐血造血干细胞移植,移植后＋30dSTRPCR检测移植物未植入,立即予患者进行半相合造血干细胞干细胞移植以挽救患者生命。供者为患者母亲,采用“骨髓加外周血联合造血干细胞移植”,预处理方案采用“抗胸腺细胞球蛋白＋福达拉滨”。结果：二次移植物成功植入,形成完全供者来源的造血与免疫功能,二次移植后12dANC〉0．5×10^5／L,＋15dPLT〉20×10^9／L,无急慢性GVHD等并发症的发生,随访19月余,患者获得长期无病生存。结论：非血缘脐血移植失败后,50d内行半相合型造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征是安全、有效的挽救治疗措施。     

供者用粒细胞集落刺激因子单倍体骨髓移植的临床研究

目的探讨供者用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和受者联合应用多种免疫抑制剂治疗的单倍体骨髓移植在降低重症移植物抗宿主病(GVHD)和改善无病生存的疗效.方法单倍体骨髓移植治疗白血病13例(单倍体移植组),移植后结果和连续完成的13例白血病HLA匹配异基因移植 (相合移植组) 相比较,单倍体移植方法是供者应用G-CSF 250 μg/d,连用7 d后采髓, 受者GVHD预防除环孢素A(CSA)和甲氨蝶呤(MTX)外,在移植前4～1 d用抗胸腺细胞球蛋白(ATG) 5 mg*kg-1*d-1, 移植后7 d始加服霉酚酸酯(MMF).结果单倍体移植组植入物CD+34细胞中位数6.1×106/kg,是相合移植组输入CD+34细胞中位数2.5×106/kg的2倍多(P＜0.01),单倍体移植组和相合移植组植入物CD+3细胞中位数分别是50.5×106/kg和47.0×106/kg(P＞0.05).移植后无1例发生植入失败,两组造血重建速度无差异(P＞0.05),所有患者经骨髓植活直接证据检测证实为完全供者造血.单倍体移植组发生急性Ⅱ～Ⅳ GVHD 5例(38.5%),可评价的8例中7例发生慢性GVHD(87.5%),为局限性慢性GVHD,这与相合移植组差异无显著性 (P＞0.05).单倍体移植组中位随访453 d(180～690),移植相关死亡5例,无复发死亡病例,剩余8例无病存活(61.5%).相合移植组中位随访510 d(220～810),移植相关死亡2例,复发死亡2例,9例无病存活(69.2%),通过比较两组差异无显著性(P＞0.05).结论本研究单倍体骨髓移植治疗白血病是一种安全和有效方法,在降低重症急性GVHD 及改善无病生存方面和HLA相合同胞供者移植相当.     

单倍型相合骨髓移植治疗伴髓外侵犯的难治复发变异型急性早幼粒细胞白血病获长期生存1例并文献复习

目的:探讨单倍型相合骨髓移植治疗伴有髓外侵犯的难治性变异型急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法:采用母亲供髓的单倍型相合移植治疗1例伴髓外侵犯的难治复发变异型急性早幼粒细胞白血病,预处理方案为CyTBI加Ara-c,GVHD预防采用联合免疫抑制剂和供者应用G-CSF的方法,联合免疫抑制剂包括环胞素A、短程氨甲碟呤、霉酚酸酯、CD 25单抗和抗胸腺细胞球蛋白的应用。结果:移植后+1个月造血重建,植入成功,免疫功能逐渐恢复,定期随访,PML/RARα融合基因持续(-),现已无病生存76个月。结论:单倍型相合骨髓是治愈高危难治复发急性早幼粒白血病的有效措施,为患者提供了长期生存的机会。     

双份HLA不全相合非血缘脐血移植成功治疗成人急性髓细胞白血病1例报告并文献复习

目的：探讨双份HLA不全相合非血缘脐血移植(UCBT)治疗成人急性髓细胞白血病的造血、免疫重建及植人状态。方法：l例急性单核细胞白血病，43岁，体重75kg，采用双份HLA不全相合非血缘脐血移植治疗急性髓细胞白血病患者1例。预处理方案由白消胺(BU)、环磷酰胺(CY)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)组成。应用环孢素A(CsA)和骁悉(MMF)预防移植物抗宿主病(GVHD)。结果：移植后19天造血重建，NK细胞和B细胞分别于术后30天和120天恢复正常，DNA短串联重复序列多态型(STR)和HLA差异分析显示移植后17天、30天、150天基因型表现为完全性双份供者的嵌合型，未发生GVHD。随访150天，血常规、骨髓象检查正常。结论：双份HLA配型不合的脐血用于成人脐血移植是可行的。     

慢性髓细胞性白血病骨髓移植后细胞遗传学动态观察

本文报道12例慢性髓性白血病(CML)患者骨髓移植(BMT)后染色体系统的追踪概况。BMT后三种核型:1.完全供者细胞;2.正常供者/受者或供者/受者Ph(+);3.正常供者/受者/受者Ph(+)细胞。BMT后1例病人复发,染色体伴有附加异常+(18,21)、t(4;15)、b13q、15q~+、8q~+。附加异常为研究移植后细胞遗传学能否帮助新型染色体核型及与复发的关系有重要意义。     

HLA半相合非清髓性造血干细胞与间充质干细胞共移植治疗重症再生障碍性贫血1例

目的:观察HLA半相合非清髓性造血干细胞与间充质干细胞(MSC)共移植治疗重症再生障碍性贫血(SAA)的疗效及安全性。方法:1例24岁男性SAA患者。应用非清髓性预处理方案,进行HLA半相合异基因外周血造血干细胞和MSC共移植。移植rhG-CSF动员的供者外周血单个核细胞9.22×108/kg,CD34 细胞8.56×106/kg,及体外扩增培养的供者骨髓MSC2.12×105/kg。结果:移植后 12d中性粒细胞数>0.5×109/L, 21d WBC4.5×109/L,Hb99g/L,PLT108×109/L。经HLA配型,红细胞亚型和VNTR检测,为供者型完全嵌合体。随访14个月,无急、慢性移植物抗宿主病(GVHD)发生。结论:HLA半相合非清髓性造血干细胞与MSC共移植治疗SAA是安全有效的方法。     

异基因造血干细胞移植治疗NK／T细胞淋巴瘤

目的：探讨异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）治疗NK／T细胞淋巴瘤的疗效。方法：对1例NK／T细胞淋巴瘤患者进行allo-HSCT,采用改良马利兰（Bu）／环磷酰胺（Bu／Cy）预处理方案进行了亲缘HLA全相合的外周血干细胞移植,移植物抗宿主病（GVHD）的预防采用环孢素A联合短疗程甲氨蝶呤的方案。移植后予鼻窦及颈部淋巴结区局部放疗,早期减停环孢素A和供者淋巴细胞输注防治复发。结果：患者移植后造血恢复顺利,中性粒细胞绝对数（ANC）〉0．5×10 9／L时间为＋13d,血小板〉20×10 9／L时间为＋15d。移植后未发生急性GVHD,发生肝脏及口腔的慢性GVHD,使用小剂量甲氨蝶呤和泼尼松后控制。随访至移植后8月余,造血功能恢复良好,病情处于持续完全缓解状态,仍在继续随访中。结论：allo-HSCT对NK／T细胞淋巴瘤可能是一种有效的根治方法,移植后的局部放疗及供者淋巴细胞输注能预防复发。

Abstract：

Objective： To explore the therapeutic effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （allo HSCT） for NK/T cell lymphoma. Methods： One patient with NK/T-cell lymphoma received allo-HSCT. The patient received conditioning regimens of improved busulfan/cyclophosphamide and relative HLA-identical peripheral blood stem cell transplantation. Graft versus host disease （GVHD） prophylaxis consisted of cyclosporin-A （CsA） and short course of methotrerate. The sinus and cervical lymph node area were received local ra diotherapy, and it followed by early cyclosporine tapering and donor lymphocyte infusion to prevent relapse after allo HSCT. Results： The hematopoietic stem cell was transplanted successfully. The ANC and PLT were grafted respectively in ＋ 13d and ＋ 15d. None of the acute GVHD was observed. The chronic GVHD involved liver and oral after transplantation, and it was controlled by low dose of methotrerate and prednisone. The patient was followed up for 8 months after allo-HSCT, and the state of illness retained continuous complete remission. Conclusions： Treatment of allo-HSCT was an effective radical cure for NK/T-cell lymphoma, and local radio therapy and donor lymphocyte infusion were used to prevent relapse post transplant.     

低剂量ATG用于父母HLA 10/10相合造血干细胞移植患者的临床分析

目的:探讨父母HLA 10/10相合不去除T细胞的外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病的植入情况、疗效和相关并发症。方法:预处理采用改良的Bu/Cy方案,用低剂量的兔抗人T淋巴细胞球蛋白、环孢素A、吗替麦考酚酯和短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病(GVHD)。回输G-CSF动员的外周血干细胞,输注单个核细胞中位数为7.830(7.320~10.004)×108/kg,CD34+细胞中位数为4.59(3.68~5.32)×106/kg。结果:4例患者均达完全供者植入,粒系植入时间为16(11~16)d,血小板植入时间为22(11~29)d。发生Ⅱ度急性GVHD1例,发生率25%。发生慢性GVHD 3例,广泛型1例。中位随访267(178~1903)d,死亡1例(非复发死亡),复发1例(为高危患者),无复发存活2例。结论:低剂量ATG用于父母HLA 10/10相合供者异基因造血干细胞移植治疗高危恶性血液病是比较安全、有效的方案。     

外周血干细胞移植联合早期快速递减免疫抑制剂治疗难治复发白血病15例临床研究

目的 探讨异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)早期快速递减免疫抑制剂治疗难治复发白血病的疗效.方法 对2004年1月至2006年12月中山大学附属第一医院和中国协和医科大学血液病医院收治的15例难治复发白血病患者实施亲缘allo-PBSCT,其中12例为人类白细胞抗原(HLA)完全相合同胞移植.预处理方案主要包括马利兰 环磷酰胺(BuCy)和全身照射 环磷酰胺(TBICy),部分联合阿糖胞苷.移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506),对HLA同胞相合移植后30 d内仍无GVHD征象的患者于移植后30～90 d采用快速递减免疫抑制剂,维持低血药浓度.结果 15例患者均获移植后快速造血重建,其中5例患者出现Ⅰ～Ⅱ度急性GVHD,可评价的11例患者发生慢性GVHD 7例.采用早期快速递减免疫抑制剂的9例患者中,仅1例发生Ⅰ度急性GVHD,4例发生慢性GVHD,2例髓外复发.至随访截止日,15例患者无白血病存活(LFS)8例,LFS中位时间为328 d,复发4例(占27%),移植后前3个月内死亡仅1例(占7%),1年累积LFS率为51%,2年累积LFS为25%.结论 难治复发白血病allo-PBSCT治疗显著降低治疗失败率;HLA同胞相合移植早期快速递减免疫抑制剂剂量可能进一步增强移植物抗白血病(GVL)效应,有利于长期无白血病存活.