32P-磷酸铬-聚L乳酸粒子组织间植入对犬长期毒性研究

目的 探讨³²P-磷酸铬-聚L乳酸粒子(³²P-CP-PLLA)间质植入比格犬的安全性和毒性。方法 30只比格犬,随机分成不同药物(³²P-CP-PLLA和胶体³²P-CP)、剂量(185、370和740 MBq)和部位(肝脏和臀大肌)10组(n=3)。术后定期称体重,检测实验室指标,测量血液、排泄物放射性计数率值,动态γ显像和组织形态学观察。结果 γ显像示胶体肝脏组全肝显影,放射性不均匀分布,余组局部放射性持续浓聚,肝脏未见显影。肝内注射胶体³²P-CP 471.67 MBq/m²,全肝吸收剂量为31 Gy,无肝功能损伤;注射794.28 MBq/m²,全肝吸收剂量为56 Gy,有较强的肝毒性及全身毒副作用。肝内植入1588.89 MBq/m²的³²P-CP-PLLA粒子,植入区肝组织的吸收剂量为89.83~178.68 Gy,未见肝功能受损。肝脏胶体370 MBq组分别于23、29和45 d死亡肝纤维化5项全程均值明显高于其他各组。有效半减期:³²P-CP-PLLA平均为11.78 d;³²P-CP肝脏组为6.82 d,肌肉组为8.73 d。组织学表现:肝脏胶体370 MBq组4周内见肝细胞中、重度肝细胞损伤,4~6周出现肝细胞坏死及增生;其余各组4周内见轻~中度肝细胞水肿,8周后未见异常。肌肉给药各组主要表现为横纹肌细胞一过性水肿变性。 血液中放射性计数率值粒子组随时间呈现锯齿状缓慢递减,胶体组呈指数下降。结论 ³²P-CP-PLLA粒子具有在植入部位不迁移,可体内降解,无明显毒副作用等优良特性,适治于不同血供的实体肿瘤。比格犬肝脏能接受³²P-CP致死剂量2倍活度的放射性粒子的辐射。     

125I放射性粒子气管支架对犬气管及周围组织放射性损伤的实验研究

【摘要】 目的 探讨于实验犬气管内放置125I放射性粒子气管支架后气管及周围组织（食管、主动脉弓、肺组织）的放射性损伤情况。方法 选取健康成年杂种犬24只,随机分为实验组和对照组,每组12只,在X线透视下经口行气管支架置入术,实验组支架装有2排共8颗0.7 mCi（25.9 MBq）125I放射性粒子,对照组为相同排列方式无放射性的空粒子。术后2、3和4个月分别抽取各组犬4只,复查影像学与实验室检查,处死后取支架留置段气管及周围组织（食管、主动脉弓、肺组织）行病理学检查。结果 观察过程中无实验动物死亡,实验犬呼吸、进食和发声均正常,SPECT/CT随防观察到实验组有1只犬发生1颗粒子脱落。两组实验犬气管组织随观察时间延长损伤程度加重,4个月损伤严重程度高于3个月组,3个月损伤严重程度高于2个月组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。但实验组和对照组各亚组间对比,损伤程度相似,差异无统计学意义（P＞0.05）。所有实验犬支架留置段在各观察期内食管、主动脉弓及肺组织均无明显损伤,两间无明显差异,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 125I放射性粒子支架在实验犬气管中置入是可行的、安全的。     

^125I放射性粒子植入对犬肠壁影响的病理学观察

目的 观察125I放射性粒子对犬肠壁的损伤情况.方法 健康成年雄性杂种犬12只为实验对象,随机分为4组,每组3只.实验组将125I放射性粒子(活度0.8 mCi) 2枚对称植入犬小肠浆膜下,分别饲养14 d,1、2个月,观察犬一般情况,到期开腹,取出相应段肠管,作HE染色及电镜检查,观察肠壁组织学变化.结果 125I植入后14 d肠管无明显变化,1个月时在电镜下可见细胞损伤,2个月时可见肠壁部分纤维化,无溃疡及穿孔.结论 125I放射性粒子可引起犬肠壁细胞可逆性损伤,术后1个月变化最明显,肠壁部分纤维增生,但不引起溃疡、穿孔等严重并发症.     

胆管内照射支架应用的实验研究

目的探讨实验犬胆管内照射支架置入的可行性和安全性。方法选择比格犬36只,分成实验组27只和对照组9只。实验组按放置粒子剂量分为A、B和C亚组,每组9只。A组每颗粒子剂量为11.1 MBq,放置2颗;B组为22.2 MBq,放置2颗;C组为33.3 MBq,放置2颗。采用经皮胆囊穿刺胆总管支架置入法,手术前后定期复查血液生化指标,并于术后2、4、6个月,各组分别取实验犬各3只,摄肝区平片、CT扫描及ECT粒子显像等影像方法观察内照射支架。实验犬处死后取支架及周围组织标本,分别行肉眼、光镜及电镜观察。结果 36只实验犬胆总管内照射支架均释放到位,释放过程顺利,未出现放射粒子脱落现象。术后复查血象和免疫指标未见明显变化。ECT复查未发现放射源泄漏。解剖实验犬未发现胆管穿孔、出血等并发症。6个月时实验组粒子附近胆管壁增厚最明显,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),实验组的各亚组之间差异无统计学意义(P>0.05)。实验组和对照组胆总管内径在观察期内均表现为随时间延长管腔逐渐变窄,6个月时各实验组管腔内径与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。6个月内实验组支架周围的肝脏、胰腺、门静脉及十二指肠与对照组肉眼、光镜所见基本一致。电镜下仅表现为胆管壁肌层增生、成纤维细胞增生等。结论实验犬胆总管内照射支架置入术可行、安全,其对犬胆管及其周围的正常脏器组织造成损伤轻微。     

32P-磷酸铬-聚L-乳酸粒子植入对荷人前列腺癌裸鼠移植瘤的抑瘤效应和药物分布实验

目的 观察32P-磷酸铬-聚L-乳酸(CP-PLLA)粒子瘤体植入后对荷人前列腺癌裸鼠移植瘤的抑瘤效应和体内药物分布.方法 采用雄性BALB/c裸小鼠建立人前列腺癌PC-3M细胞株的裸鼠皮下移植瘤模型,按随机数字表法分为4组,每组8只,即空白对照组和低、中、高剂量组(各植入3.7、7.4和18.5 MBq粒子1枚).植入后第2天每组各处死3只小鼠,取瘤体标本,采用原位末端标记法(TUNEL)观察肿瘤细胞凋亡并计算凋亡率.另5只裸鼠每2天测量肿瘤体积.植入后1h、2h、1d、2d、4d和8d对裸鼠行放射性核素显像,观察32P-CP-PLLA粒子的放射性动态分布.植入后第14天处死小鼠,测量瘤体放射性活度和质量,计算放射性滞留率和抑瘤率,行常规病理检查观察瘤体和主要脏器病理变化,计算瘤细胞坏死率.免疫组织化学法检测肿瘤微血管密度(MVD)的表达.抑瘤率、瘤细胞坏死率和MVD组间差异采用单因素方差分析和SNK-q检验.结果 放射性核素显像示放射性高度浓聚在植入靶位,并且瘤内弥散.粒子植入后第14天,各活度组肿瘤体积差异有统计学意义(F=212.820,P＜0.01)；瘤体病理示坏死性改变,TUNEL检测示肿瘤细胞大量凋亡,凋亡率[第2天分别为(1.66±0.56)％、(34.51±6.68)％、(42.45±6.09)％和(57.01±3.13)％]、瘤细胞坏死率[(4.86±4.12)％、(65.43±8.06)％、(76.18±6.35)％、(85.85±3.05)％]和抑瘤率[(60.82±3.81)％、(73.17±4.55)％、(81.80±4.74)％]均随给药剂量增加而同步增高.低、中和高剂量组瘤体放射性滞留率分别为(34.36±5.78)％、(41.16±5.26)％和(44.70±3.83)％(F=6.311,P＜0.05)；空白对照组、低、中和高剂量组MVD分别为62.00 ±5.40、38.16±4.16、23.50±4.59和15.80 ±3.92(q=14.31、23.11、27.74、8.80、13.43和4.62,均P＜0.01).肝、脾等主要脏器未见明显病理学异常.结论 32P-CP-PLLA粒子植入后靶向浓聚,持续释放,具有杀伤、诱导凋亡和抑制肿瘤血管生成作用,且抑瘤效应和瘤内药物滞留率均存在一定的剂量-效应关系.     

~(32)P-磷酸铬-聚L-乳酸粒子植入实验鼠体内降解特性及代谢

目的 观察~(32)P-磷酸铬-聚L-乳酸(~(32)P-CP-PLLA)粒子植入实验鼠体内的降解特性及代谢.方法 KM小鼠72只,采用开腹或经皮穿刺法将~(32)P-CP-PLLA粒子分别植入小鼠肝、腹腔及腿部肌肉,粒子植入前活度为20.44～25.14 kBq,30 d内不同时间处死,取出粒子,取血及主要脏器测~(32)P放射性计数率,计算每克组织的百分剂量率(%ID/g),用扫描电镜动态观察粒子形态变化.SD大鼠5只,肝内植入粒子后代谢笼饲养,每24小时测量粪便及尿液放射性,计算~(32)P30 d排泄率.计量数据以-x±s表示,采用SPSS 13.0软件进行统计分析.结果 KM小鼠体内生物分布显示~(32)P-CP-PLLA 粒子植入后无一发生粒子移位,释出的~(32)PP在重要脏器和组织中放射性分布略高于本底水平.30 d内组织脏器计数率之和呈现阶段性变化:肝组1～5 d各脏器摄取总值极少,6～10 d略增多,11～20 d又趋减少,21～25 d摄取再次增多,达到峰值(622±11)计数/min,26-30 d略有下降;肌肉组变化与肝组相似,唯峰时提前(15 d),且峰值相对较低,为(403±14)计数/min;腹腔组重要脏器摄取呈持续低水平,无明显阶段性变化.粪便和尿液放射性峰值分别出现在第16天和第19天,排泄率分别为(0.82±0.20)%和(0.50±0.23)%,30 d总排泄率分别为4.08%和1.33%.结论 ~(32)P-CP-PLLA粒子作为一种新型治疗恶性肿瘤植入剂,在体内无脏器迁移,粒子呈现阶段性缓慢降解,降解物不具胶体特性,较少通过粪便和尿液排出体外,显示出良好的体内稳定性、靶向定位性和安全性.     

125Ⅰ粒子植入治疗荷人肝癌裸鼠移植瘤的实验研究

目的探讨125Ⅰ粒子植入对荷人肝癌裸鼠移植瘤生长和细胞增殖及凋亡相关蛋白的影响.方法建立12只荷人肝癌BEL-7402裸鼠模型,治疗组和对照组各6只.治疗组每只裸鼠移植瘤内植入1枚活度为33.3 MBq的125Ⅰ粒子,对照组不进行干预.治疗后每3～4 d测量1次肿瘤直径,并计算治疗组肿瘤的体积抑制率.21 d后处死裸鼠,制作肿瘤组织标本,进行常规病理学检查和免疫组织化学检测增殖细胞核抗原(PCNA)、bcl-2和bax的表达.结果125Ⅰ粒子治疗组肿瘤体积最大抑制率为49.2%,病理检查显示近粒子处肿瘤细胞变性坏死,远离粒子处可见存活肿瘤细胞.免疫组织化学显示治疗组PCNA表达强度和bcl-2/bax比值均低于对照组.结论125Ⅰ粒子植入低剂量持续照射可直接杀死荷瘤鼠肝癌细胞或抑制肿瘤生长.     

32P-磷酸铬-聚-L-乳酸粒子植入治疗裸鼠荷人胰腺癌移植瘤的研究

目的 探讨32p-磷酸铬-聚-L-乳酸(32P-CP-PLLA)粒子瘤体间质给药治疗BALB/c裸鼠荷人胰腺癌( BxPc-3)移植瘤的药效学及全身不良反应.方法 24只荷瘤裸鼠,随机分为4组:空白对照组、37.0、18.5、9.3 MBq组.经瘤体分别给予剂量为0、9.3、18.5和37.0 MBq 32p-CP-P...     

^125I粒子植入治疗荷人肝癌裸鼠移植瘤的实验研究

目的 探讨^125I粒子植入对荷人肝癌裸鼠移植瘤生长和细胞增殖及凋亡相关蛋白的影响。方法 建立12只荷人肝癌BEL-7402裸鼠模型，治疗组和对照组各6只。治疗组每只裸鼠移植瘤内植入1枚活度为33．3MBq的^125I粒子，对照组不进行干预。治疗后每3～4d测量1次肿瘤直径，并计算治疗组肿瘤的体积抑制率。21d后处死裸鼠，制作肿瘤组织标本，进行常规病理学检查和免疫组织化学检测增殖细胞核抗原（PCNA）、bcl-2和bax的表达。结果 ^125I粒子治疗组肿瘤体积最大抑制率为49．2％，病理检查显示近粒子处肿瘤细胞变性坏死，远离粒子处可见存活肿瘤细胞。免疫组织化学显示治疗组PCNA表达强度和bcl-2／bax比值均低于对照组。结论 ^125I粒子植入低剂量持续照射可直接杀死荷瘤鼠肝癌细胞或抑制肿瘤生长。     

125I粒子不同分布组织间植入对荷人胃癌裸鼠移植瘤疗效的影响

目的 探讨125I粒子总活度相同时,不同分布的组织间植入对荷人胃癌裸鼠移植瘤疗效的影响.方法 建立人胃低分化腺癌BGC-823细胞裸鼠皮下移植瘤模型32只,按随机数字表法分为实验组和对照组.实验组植入总活度33.30 MBq125I粒子,按照植入单枚活度及分布不同分为高活度组(33.30 MBq×1枚)、中活度组(16.65 MBq×2枚)、低活度组(11.10 MBq×3枚);对照组植入空源粒子.每组8只裸鼠模型.比较实验和对照组及125I粒子不同分布状态下对移植瘤体积的抑制率、组织病理学改变、局部皮肤反应、裸鼠体质量和存活率.采用方差分析和秩和检验对数据进行统计学处理.结果 各组存活率均为100%.125I粒子植入第30天裸鼠体质量各组比较,差异无统计学意义[高、中、低活度及对照组分别为(26.44±1.07)、(26.58±0.51)、(27.15±1.37)和(26.92±0.60)g,F=2.23,P>0.05].第30天各实验组125I粒子对肿瘤体积抑制率分别为92.47%,97.15%和89.01%;平均体积各实验组[高、中、低活度组分别为(138.85±16.45)、(52.52±30.54)、(202.72±126.97)mm3]与对照组[(1843.99±447.63)mm3]比较,差异均有统计学意义(t值分别为3.092,3.376,3.269,P均<0.05),中活度组和低活度组组间比较差异有统计学意义(t=2.308,P<0.05),高活度组分别和中活度组、低活度组组间比较差异均无统计学意义(t值分别为1.300,1.007,P均>0.05).高活度组与中活度组组织病理学分级按直肠癌消退分级标准(RCRG)均为RCRG 1级;低活度组3只为RCRG 3级,4只为RCRG 2级,1只为RCRG 1级.中、低活度组均未出现放射性损伤,高活度组中4只裸鼠于125I粒子植入后9～12 d出现放射治疗肿瘤学组织(RTOG)1～2级放射性损伤.结论 125I粒子植入治疗中单源活度的选择和分布方式可直接影响疗效和放射性损伤的程度.     

Bioevaluation study of P-CP-PLLA particle brachytherapy in a rabbit VX2 lung tumor model

Objective

The purpose of this study was to investigate the therapy effects of intratumoral administration of ³²P-CP-PLLA particles in a rabbit VX2 lung tumor model.

Methods

16 rabbits with tumors were randomly divided into 4 groups. 4 rabbits served as untreated controls, and others received intratumoral administration of ³²P-CP-PLLA particles with CT guidance. The total radioactivities in treated groups were as follows: a low activity was 93 MBq (n=4) (group 1), a medium activity was 185 MBq (n=4) (group 2) and a high activity was 370 MBq (n=4) (group 3). Brachytherapy treated VX2 tumors underwent ¹⁸F-FDG PET/CT at 0 day, 3 day, 7 day and 14 day postinjection. In control group, ¹⁸F-FDG PET/CT images were acquired at the same time points but without any treatment. Bremsstrahlung SPECT images were performed at 14 days after intratumoral brachytherapy in treated groups. After Bremsstrahlung SPECT and last ¹⁸F-FDG PET/CT imagings, the rabbits were euthanized and the tumors were removed for histological examination.

Results

Bremsstrahlung SPECT images study indicated that there was no leakage of ³²P out of the injection site at 14 days after treatment. Compared with the control, the tumor volumes in treated groups significantly decreased, and ³²P-CP-PLLA particle produced a reduction in maximum or mean SUV of VX2 tumor (p<0.05). The percentage changes in maximum and mean SUV gradually decreased in group 1 and group 2 from day 3 to day 14 (p<0.05). A transient increase in ¹⁸F-FDG accumulation at group 3 occurred due to the inflammatory reaction elements. Activity dependence was seen in HE and PCNA staining after 14 days treatment among three treated groups (p<0.05).

Conclusions

Our data suggested that ³²P-CP-PLLA particle localized on the injecting sites. This novel brachytherapy device efficiently suppressed the growth of the VX2 tumors implanted in the rabbit.     

不同途径肝内微囊移植对肝功能及肝血流影响的对比研究

目的 探求经门静脉及肝动脉途径肝内移植微囊对肝功能及门脉血流的影响.方法 将海藻酸钠在无菌条件下制作成为直径50～500μm的微囊.将健康雄性犬20只随机分为V组和A组,V组为经门静脉移植组,再分为V1、V2组,A组为经肝动脉移植组,再分为A1、A2组;每组动物5只;V1、V2、A1、A2组分别移植微囊16 000个/...     

125I粒子植入联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌

目的 探讨125I粒子植入联合经肝动脉栓塞化疗治疗肝癌的短期疗效和安全性.方法 60例经病理检查确诊的肝癌患者,按照入院时间的单、双日,随机分为观察组和对照组,观察组28例,对照组32例.观察组患者确诊后行肝动脉栓塞化疗,2周后用放射性粒子计算机治疗计划系统制定治疗方案,在CT或B超导向下经皮穿刺,将125I粒子植入肝脏瘤体内,平均植入粒子数25粒/例(15-4JD粒/例).粒子植入术后定期行肝动脉栓塞化疗.粒子植入治疗前、后进行血常规、肝功能等检测,并进行重复测量方差分析.每2个月复查1次X线平片及腹部CT.对照组患者行单纯经肝动脉栓塞化疗.2组患者一般临床资料及生存率、有效率的比较采用X2检验.结果 观察组28例放射性粒子按术前计划植入到位,植入过程中无粒子丢失及移位;粒子植入后1周内丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)有一过性升高,2周后基本恢复正常;WBC、Hb、IgA、IgG手术前后无明显变化;术后未见严重并发症发生.治疗后4个月观察组有效率为75.0%(21/28),对照组为37.5%(12/32),2组差异有统计学意义(X2=8.485,P=0.004).观察组和对照组6个月生存率分别为92.9%(26/28)和75.0%(24/32),2组差异无统计学意义(X2=2.263,P=0.132);1年生存率分别为72.0%(18/25)和43.3%(13/30),2组间差别有统计学意义(X2=4.556,P=0.033).结论 125I粒子植入联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌方法简单易行、安全、近期疗效确切.     

经皮瘤内注射32P玻璃微球对肝癌组织的影响

目的探讨经皮瘤内注射~(32)P玻璃微球(~(32)P-GMS)对肝癌瘤组织的影响及其最佳剂量。方法建立24只兔VX2肝癌模型,分为A、B、C、D 4组并分别经皮瘤内注射37、74、111和148个放射性强度单位(MBq)的~(32)P-GMS,7、14和21 d后分批处死实验兔并取注药部位肿瘤组织,在光镜和电镜下观察其病理变化。结果注射~(32)P-GMS剂量与肿瘤细胞的放射性损害相关。A、B组不能完全杀死癌组织;C组肿瘤细胞几乎完全消失,纤维结缔组织对瘤灶形成完整的包绕;D组未见存活的肿瘤组织,但见正常肝组织亦被累及。结论经皮瘤内注射适量的~(32)P-GMS可以最大限度地杀伤瘤组织,本实验显示111 MBg为最佳剂量,对于阻止肝癌转移具有重要意义。     

^32P-磷酸铬-聚L-乳酸缓释粒子的制备及其放射性释出和生物分布

目的研制^32P-磷酸铬-聚L-乳酸（CP—PLLA）缓释粒子,探讨不同配比对其理化性能的影响及植入正常小鼠肌肉后的放射性生物分布及作用特点等。方法应用压制法制备^32P-CP—PLLA缓释粒子,比较不同相对分子质量PLLA、不同原料配比制备粒子的体外溶蚀失重率、放射性释出率（RRR）及放射性自吸收系数（RSAC）;采用经皮穿刺法将相同表面活度的^32P-CP—PLLA缓释粒子和^32P-CP胶体植入和注射至正常小鼠小腿肌肉组织,观察小鼠体内放射性生物分布、有效半衰期、作用特点和粒子体内失重率、RRR。用SPSS12．0软件,多个样本均数比较行单因素方差分析,组间两两比较行t检验。结果^32P-CP—PLLA粒子为淡绿色圆柱体,形态圆整,质量及粒子内放射性分布均匀;RSAC受PLLA相对密度影响较小,随PLLA相对分子质量增大而增加;体外RRR随PLLA的相对分子质量逐渐增加而降低,随PLLA和CP胶体质量比增加而增加,比值为3：1时达峰值,然后逐渐降低,同时粒子脆性逐步增加。^32P-CP—PLLA粒子肌肉植入后,体内失重率及RRR缓慢增加,以RRR增加尤为迅速,且释出^32P-CP主要分布于粒子邻近肌肉组织,肝、脾和粒子侧骨骼每克组织百分注射剂量率（％ID／g）值为1．7887,1．6401和1．9470,明显低于胶体组（4．7523,3．9712和4．3174,t均〉2．7,P均〈0．05）,其他脏器％ID／g值极低,峰值与胶体组差异无统计学意义（t均〈0．65,P均〉0．05）,植入靶位有效半衰期达13d。放射性粒子周围弥漫性变性坏死区内未见正常肌肉纤维存在,肝、脾等重要脏器未见明显异常。结论^32P-CP—PLLA通过自身溶蚀降解缓慢释出放射性,有效提高了植入靶位放射性滞留量和有效半衰期,有效射程内具有集中的生物学效应,可增加应用剂量、提高局部生物学效应并减轻对重要脏器的毒性和不良反?     

CT引导下经皮125I粒子猪胰腺内植入的实验研究

目的比较^125I粒子和单纯吉西他滨化疗治疗中晚期胰腺癌的作用。方法将46例不能手术切除的中晚期胰腺癌患者分为2组：A组22例（^125I粒子植入组）和B组24例（吉西他滨静脉化疗组）。疗效评价主要指标包括临床受益率、客观肿瘤疗效、安全性和生活质量评估。结果治疗后3个月,有效率A组为45．5％,B组为8．3％。临床受益率A组为47．1％,B组为25．0％。A组无进展生存期中位时间为4个月,B组为3个月。两组毒性反应率和并发症率无差异。结论^125I粒子和吉西他滨在治疗中晚期胰腺癌方面均有一定的缓解率,但^125I粒子比吉西他滨能更好的改善患者的生存质量,提高生存率。