临床试验中多终点期中分析方法研究

[目的]介绍临床试验中多终点期中分析方法。[方法]在多终点分析的基础上将单变量成组序贯期中分析方法进一步扩展,介绍多终点(变量)期中分析方法。[结果]多终点期中分析方法可以分为2大类,分别对每个终点进行单变量分析,同时对每个终点的检验界值进行校正;或利用所有观察终点构造总的检验统计量进行分析。[结论]确定单变量成组序贯期中分析界值的方法可以扩展用于多终点期中分析。     

临床试验中的条件概率期中分析方法

目的：介绍条件概率期中分析方法在临床试验中的应用。方法：分别从正态分布和两分类资料两种情况,说明条件概率过程的基本原理及应用。结果：该法主要根据所得Ｐr与事先规定的Prej,Pacc间的关系作出统计学结论。结论：利用该方法进行期中分析有很大灵活性,值得在临床试验中进一步推广应用。     

期中分析方法在临床试验重复测量资料中的应用

目的：介绍成组序贯Ⅰ类错误率损耗函数期中分析方法在重复测量资料中的应用。方法：利用损耗函数计算期中分析的界值，通过界值与标准化检验统计量的关系作出统计学结论。结果：重复测量资料斜率比较时，利用时间部分计算期中分析时的Ⅰ类错误率及对应界值，利用实际信息计算序贯检验统计量之间的相关性。结论：重复测量资料斜率比较时，标准化检验统计量序列分布结构类似快速应答变量，针对后者已经建立许多成熟的理论，其基本方法可用于复杂的重复测量资料期中分析。     

期中分析方法在临床试验生存资料中的应用

目的：介绍成组序贯Logrank检验及I类错误率损耗函数期中分析方法在生存资料中的应用。方法：利用α损耗函数计算期中分析的界值，通过界值与标准化Logrank Wald统计量的关系作出统计结论。结果：序贯Logrank Score检验统计量类似独立、正态随机变量部分和，近似独立增加，其立差与失效数成比例。结论：标准化序贯Logrank Wald检验统计量分布结构类似立即应答变量，而针对后者已建立许多成熟的理论，其基本方法可扩展用于更复杂的临床试验生存资料期中分析。     

两组计量资料期中分析在临床试验中的应用

在传统临床试验中，常事先确定受试对象数及受试时间，试验结束后进行期终分析；或在α＝０．０５的水准上反复进行显著性检验，因而加大第一类错误概率，甚至出现错误结论。本文介绍两组计量资料的期中分析及Ｐｏｃｏｃｋ、ＯＢｒｉｅｎ和Ｐｅｔｏ名义检验水准方法，并就其意义、公式及基本思想进行了讨论。实例分析表明，日本产Ｍｅｖｏｌｏｌｉｎ（美百乐镇）在第４周时，可使高脂血症病人ＴＣ显著下降，并持续下降；到第８周时，ＴＧ也有显著下降。     

分段α消费函数期中分析方法及其应用

传统的临床试验在试验结束后进行统计学分析,以了解某种治疗措施的疗效。1975年,美国Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ首先提出在临床试验过程中对中间结果进行检验,即期中分析〔1〕。经典的期中分析方法———成组序贯期中分析方法〔2,3〕在试验设计阶段要求的条件非常严格,所有结论都是建立在这些假定的基础上。在实际工作中,大量的临床实例及药物安全性评价过程并不一定满足这些条件,使用经典期中分析方法就会产生较大的误差,甚至出现错误的结论,因此,它的应用受到一定的限制。1981年ＬａｎＤｅｍｅｔｓ提出了α消费函数期中分析方法〔4〕,并给出五种…     

多中心多组临床试验的设计入路

目的本文提出一种用于多中心多组临床试验的设计入路,并同Cochran入路以至Mantel-Haenszel入路作以比较.方法以四格表卡方统计量为起点,将组数由2推广到大于2,层数由1到大干1,得到多层多组非中心参数表达式和检验统计量.结果本文入路计算简便,设计灵活,层数组数不受限制,可作非等层非等样本设计.相比之下,Cochran入路几乎不能用于3组以上,Mantel-Haenszel入路更限于等层设计.对于3中心3组等层设计,本文入路结果比Cochran入路大0到4,至于Mantel-Haenszel入路,为-3到1.本文入路结果多介于后二者之间.结论本文入路可用于多中心多组临床试验的设计.     

临床试验中分类数据的处理方法比较

目的通过模拟比较,探讨分析多中心临床试验中高维列联表资料的有效方法。方法采用Monte Carlo模拟比较CMH检验与logistic回归处理多分类单向有序、无序资料以及CMH检验与一般线性模型GLM(General Linear Model)处理双向有序资料的区别。结果多分类单向有序和无序资料采用CMH检验和logistic回归分析结果相同,检验效能基本一致。双向有序资料采用GLM与CMH检验分析结果相同,检验效能基本一致。结论在多中心临床试验中,高维列联表资料的统计分析可以用logistic回归或GLM代替CMH卡方检验。     

多中心两组临床试验所需样本量的测定

目的：提出用于多中心两组临床试验的样本量测定方法。方法：由Cochran检验或Mantel-Haenszel检验反推出所需总样本量，按层样本分数和组样本分数进行样本量的分配。结果：如此获得的样本量测定方法与检验方法一一匹配。该方法具有同质性，当只有一层时还原为同质假设下的简化正态法或同质假设下的简化正态法加1。针对Cochran检验的设计可为等层或非等层设计，而针对Mantel-Haenszel检验的只能是等层设计。结论：该方法可用于多中心两组临床试验方案的设计。附有工作实例描述设计过程。     

期中分析的条件把握度及样本含量再估计

目的介绍临床试验期中分析时条件把握度的计算原理及样本含量再估计方法。方法根据信息时间,构造B统计量,运用布朗运动理论,估计条件把握度,并据此采用二分搜索法估计后一阶段所需样本含量。以正态分布资料为例,介绍计算过程。结果如果试验期初对参数的估计不准确,可以根据试验中期数据,计算条件把握度。如果条件把握度较低,则通过调整样本含量可以达到期望把握度;如果条件把握度较高,则可以提前结束临床试验。结论该方法可以在试验过程中有效监测检验效能,在不违背临床试验方案的前提下,通过调整样本含量,保证临床试验达到预期的检验效能。     

成组序贯Ⅰ类错误损耗函数期中分析方法

目的：介绍α损耗函数期中分析方法的基本原理。方法：结合实例说明期中分析方法的应用，以及最大样本数及信息部分的计算。结果；该法既可控制重复显著性检验的 I类错误率，又无需事先指定期中分析次数和时间。结论：该法具有很大的灵活性，信息部分将期中分析和第I类错误损耗函数建立联系，是每次期中分析的关键。     

广义估计方程在临床试验重复测量资料中的应用

目的：探讨广义估计方程在临床试验重复测量资料分析中的应用。方法：利用广义估计方程分析结果指标为分类变量的重复测量资料，通过参数和标准误的估计得出统计学结论。结果：对于临床试验重复测量资料，广义估计方程能有效的考虑组内相关性，处理有缺失值的资料，可以获得中心效应的参数及其标准误的估计值，以及在考虑了中心效应之后，可以有效估计处理因素有无作用及其作用大小。结论：采用广义估计方程对临床试验重复测量资料进行统计分析，可以使药物疗效评价更为客观。     

107例梅毒临床分析及其对防治的意义

为了解近年来梅毒的临床特点, 对107例门诊梅毒病例进行分析, 结果显示, 一期梅毒44 例(41.12% ), 二期显发梅毒37 例 (34.58% ), 早期潜伏梅毒26 例 (24.30% ), 并对各期梅毒的性别、临床表现、实验室检查和治疗情况分析探讨。认为了解各期梅毒的临床特点, 对梅毒的防治工作有重要意义     

Early termination of clinical trials with prolonged observation of individual patients: a case study

Stopping rules for a placebo controlled clinical trial of anticoagulants after acute myocardial infarction were evaluated by means of computer simulation for the case of five interim analyses. The trial will be terminated and the null hypothesis of no treatment effect rejected when the one-sided P-value (logrank test) is lower than 0.005, 0.005, 0.005, 0.014, and 0.023 at the respective interim analyses, and 0.032 at final evaluation. This implies a total size alpha = 0.05 and a power close to that of fixed sample size testing. The trial will also be terminated, without rejecting the null hypothesis, when the one-sided P-value exceeds 0.95, 0.88, 0.81, 0.74, and 0.67 at the respective interim analyses. This modification hardly affects size and power.     

THE ANALYSIS OF INCOMPLETE DATA IN THE THREE-PERIOD TWO-TREATMENT CROSS-OVER DESIGN FOR CLINICAL TRIALS

The additional time to complete a three-period two-treatment (3P2T) cross-over trial may cause a greater number of patient dropouts than with a two-period trial. This paper develops maximum likelihood (ML), single imputation and multiple imputation missing data analysis methods for the 3P2T cross-over designs. We use a simulation study to compare and contrast these methods with one another and with the benchmark method of missing data analysis for cross-over trials, the complete case (CC) method. Data patterns examined include those where the missingness differs between the drug types and depends on the unobserved data. Depending on the missing data mechanism and the rate of missingness of the data, one can realize substantial improvements in information recovery by using data from the partially completed patients. We recommend these approaches for the 3P2T cross-over designs.     

混合线性模型在临床试验中重复测量资料的应用

目的：探讨混合线性模型在临床试验重复测量资料分析中的应用。方法：利用混合线性模型分析结果指标为定量资料的重复测量资料，通过参数和标准误的估计得出统计学结论。结果：对于临床试验重复测量资料，混合线性模型能有效的考虑数据相关性，处理有缺失值的资料，可以获得组别、时间及有无交互作用的结论。结论：采用混合线性模型对临床试验重复测量资料进行统计分析，可以更客观的进行药物疗效评价。     

TWO‐LEVEL RESAMPLING AS A NOVEL METHOD FOR THE CALCULATION OF THE EXPECTED VALUE OF SAMPLE INFORMATION IN ECONOMIC TRIALS

It has already been pointed out that the bootstrap can be used to calculate the expected value of perfect information (EVPI) when individual‐level data from a randomized controlled trial (RCT) is at hand. However, as mentioned by others, it is not clear if and how such a method can be extended to calculate the expected value of sample information (EVSI). In this article, we provide a nonparametric definition for EVPI and EVSI, which is based on considering the entire population distribution as the uncertain entity for which the current RCT provides partial information. This enables a theoretical justification for using the bootstrap for EVPI calculation and allows us to propose a two‐level resampling method for EVSI calculation. What is considered as the sampling unit in this algorithm can range from the individual level net benefits to the full panel of the RCT data for an individual, enabling the analyst to decide on a trade‐off between computational efficiency and comprehensiveness in value of information analysis. As such, we argue that this method, in addition to being consistent with the popular bootstrap method of RCT‐based economic evaluations, is a flexible approach for EVPI and EVSI calculations. Copyright © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.