非甾体抗生育药的研究 Ⅲ.马兜铃次酸开环衍生物的合成及其抗生育活性

自印度马兜铃(Aristolochia indica L.)中提得的马兜铃次酸(Aris-tolic acid)(Ⅰ)及其甲酯,经动物实验证明具有较好的抗着床和引产作用。为了寻找结构简化、活性更强的抗生育药,我们合成了马兜铃次酸开环衍生物(Ⅱ_(1-8))。鉴于对-羟基苯丙烯酸类化合物亦有抗生育作用,因此将五个苯丙烯酸型中间体作为Ⅲ_(1-5)化合物。初步药理试验表明:Ⅱ类化合物无抗着床和抗旱孕作用。化合物Ⅲ_1和Ⅲ_2分别具有显著的抗早孕和抗着床作用(P<0.01,P<0.05),Ⅲ_4兼有上述二种作用(P<0.01)。这说明菲环破裂后,抗生育活性消失,而具有苯丙烯酸型结构的中间体仍能保持抗生育作用。     

非甾体抗生育药的研究 Ⅰ.对羟基苯丙烯酸及其类似物的合成

1979年 A.Pakrashi 等自印度马兜铃(Aristolochia Indica L.)的根中分离得对-羟基苯丙烯酸和马兜铃次酸(Aristolic acid),经小鼠试验,证明对-羟基苯丙烯酸具有很好的抗生育活性,并认为其作用是在胚泡着床后中止妊娠的结果。为了验证其效果,我们先合成了该化合物,然后改变芳环上的取代基及其位置,用乙基取代а-位上的氢以及做成酯等制     

非甾体抗生育药物的研究(Ⅴ)3-[p-(ω-取代氨基烃氧基)-苯甲酰]-吲哚衍生物的合成

吲哚类化合物具有多方面的生理活性,抗生育作用近年来逐渐受到人们的重视。最早Poulson报道了5-羟色胺(5-HT)在各个时期能中断小鼠和兔的妊娠。最近关于松果腺分泌的激素,另一吲哚化合物—白化素(Melatonin)的研究报道较多,实验表明白化素及其有关的吲哚化合物可抑制离体新生大鼠垂体前叶对LH-RH的反应性,减少LH的释放,从而抑制排卵起到抗生育作用。自60年代后Landquist等曾先后合成了一系列带有碱性醚链的吲哚化合物进行抗生育试验,其中不少化合物对小鼠和大鼠有较好的抗着床作用。最近又有     

复方18甲基炔诺酮注射剂药代动力学及抗生育作用的实验研究

复方 18甲基炔诺酮(Ng)注射剂体外药物释放表明,细颗粒制剂 Ⅰ的Ng释放过程为一级速率,粗颗粒制剂Ⅱ为零级速率。兔血浆Ng浓度比较,制剂Ⅱ血浓相对恒定,以Ng浓度对数值对时间作图,制剂 ⅡNg半衰期(17.1 d) 明显大于制剂Ⅰ(5.9 d)。小鼠抗生育试验提示,制剂Ⅰ给药后第2～7天抗生育作用强于制剂Ⅱ,第8～30天制剂Ⅱ抗生育作用强于制剂Ⅰ。     

植物马兜铃对小鼠的抗生育作用

美《节制生育》杂志第20卷第1期(1979年7月)第49页报道:由酒精浸出的马兜铃(Aristol-ochia indica Linn)根部中提取的两种化合物马兜铃糖苷和P-香豆酸经对小鼠实验,证明有抗生育作用。小鼠一次口服50毫克/公斤体重P-香豆酸,具有100％阻止生育的活性。实验1:10只近亲繁殖的瑞士小鼠于妊娠第六日给予马兜铃糖苷(组1)。另置对照组。于第七日在乙醚麻醉下剖腹检查孕鼠及对     

2-芳基咪唑骈异喹啉(喹啉)衍生物的合成和抗早孕活性

以异喹啉、喹啉为原料,经季铵化、环合合成了2-芳基咪唑骈[2,1-a]异喹啉(Ⅰa,Ⅰb)及2-芳基咪唑骈[1,2-a]喹啉(Ⅱa,Ⅱb),并发现化合物(Ⅱ)可由喹啉季铵盐(V)在AcONH_4-AcOH-FeCl_3或NH_2OH·HCl-H_2O体系中直接环合制得.药理试验表明:上述化合物均有不同程度的口服抗早孕活性,其中以2-联苯基取代物活性较高.     

雷公藤抗炎免疫及抗生育活性成份的筛选 Ⅳ.7个环氧二萜内酯化合物体内雄性抗生育活性的比较

本文用小鼠模型,以等毒剂量,检测了从雷公藤中分离的7个环氧二萜内酯化合物的雄性抗生育活性及在有效阈剂量下对溶血素抗体生成的影响。结果表明:在7个化合物中,6个(T4、T7、8T、T9、T10、及L2)具有明确的抗生育活性,其中T7、T8、T10、L2有效阈剂量为1/40 LD50,T4、T9为1/60 LD50;而T11无此活性。实验再次证实化合物的抗生育活性与免疫抑制活性不可分割,但是所有活性化合物在阈值抗生育总剂量下均不抑制小鼠溶血素抗体生成。化合物单剂量的抗生育效价比抗炎效价高5～28倍,比免疫抑制效价高3～12倍,免疫抑制作用总剂量为阈值抗生育总剂量的0.9～1.8倍。最后对雷公藤抗生育活性的利用价值、对抗炎免疫治疗的影响及对小鼠模型作了讨论。     

黄酮类化合物研究——ⅩⅤⅠⅠⅠ.2,8-取代芳基苯并(1,2-b:5,4-b′)-二吡喃-4,6-二酮类化合物的合成

我们曾报道采用I_2-DMSO-H_2SO_4系统由2′,4′-二羟基双查尔酮类化合物一步合成2,8-取代芳基苯并二吡喃-4,6-二酮类化合物(又称双黄酮)。本文报道使用该系统分别由6-取代桂皮酰基二氢黄酮Ⅱ_(a～s)和双查尔酮Ⅱ_(d～e)直接合成双黄酮类似物Ⅲ_(a～e),收率达71～90％。     

非甾体抗生育药物的研究Ⅳ.2-烃酰胺基3-(3’-吲哚基/3’-咔唑基)丙烯酸衍生物的合成

本文根据5-羟色胺具有抗着床活性,白化素可影响LH的释放而抑制排卵,以及对-羟基苯丙烯酸能在胚泡着床后中止妊娠的作用,结合这些化合物的结构特征,设计并合成了以吲哚、5,6-次甲二氧基吲哚、含有吲哚核的1,4-二甲基咔唑及N-乙基咔唑为母核的(?)-烃酰胺基取代的丙烯酸衍生物。其中除化合物I_1、I_5外,其余化合物均未见文献报道。初步药理试验表明:化合物I_(1-6)、Ⅲ_1均无抗着床作用,但化合物I_6具有较明显的中枢抑制和镇痛作用,其余化合物的药理试验正在进行中。     

一氧化氮供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯的合成及抗炎活性

目的:研究一氧化氮供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯的合成及其抗炎活性.方法:将一氧化氮供体硝酸酯和呋咱氮氧化物通过酯键与α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸偶联,评价偶联化合物的抗炎活性,并考察连续经口给药对大鼠胃肠道(GI)的影响.结果:合成了10个新化合物(III1-10),其结构经IR、1HNMR和MS确证.4个化合物(III1,4,5,9) 对小鼠耳肿胀表现显著的抗炎活性,其中 III1对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型抗炎活性与双氯芬酸(DC)和罗非昔布(RC)相当 (P>0.05);III5,9的GI副作用均显著小于DC(P<0.01),与RC和CMC-Na无明显差别(P>0.05).结论:一氧化氮供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯的抗炎活性较强,GI不良反应较低.     

九里香的抗生育作用

九里香有抗炎、抗生育和治疗跌打损伤等功效,福建省莆田县民间验方用于引产。本文对九里香的抗生育作用进行了初步研究。观察了九里香不同药用部分、不同给药途径对小鼠各妊娠阶段的抗生育作用,及其对小鼠在体和离体子宫及前列腺素E_2合用的抗早孕作     

牛膝皂苷栓的抗生育作用研究

目的:研究牛膝皂苷的抗生育作用.方法:将牛膝总皂苷及牛膝皂苷Ⅱ制成栓剂,通过抗生育和抗着床实验进行研究.结果:牛膝总皂苷栓有一定的抗生育作用,牛膝皂苷Ⅱ栓有很好的抗生育作用.结论:牛膝皂苷Ⅱ是牛膝抗生育作用的主要活性成分.     

番石榴根抗生育有效成分的初步研究

番石榴根煎剂对小鼠抗生育、抗着床、抗早孕和中期引产都有明显的效果;给药途径以腹腔注射效果为最好,皮下给药次之,口服几乎无效;对小鼠离体及在体子宫都有增强收缩的作用,尤其是妊娠子宫更为敏感;与前列腺素E_2合用时对小鼠抗早孕和兴奋离体子宫都有明显的协同作用;其作用机理可能是损害胎盘滋养叶细胞,引起变性、坏死,也可能是干扰黄体酮的分泌;皮下注射部位有结痂、组织坏死现象,腹腔注射有刺激作用,较大剂量对肝有损害,LD_(50)为2.84克(生药)/公斤。番石榴根抗生育有效成分可能是鞣质类,尤其是番石榴鞣花酸葡萄糖甙。     

HMT抗炎、镇痛作用实验研究

目的研究红毛七乙醇提取物(HMT)的抗炎、镇痛及对免疫系统的影响。方法观察MHT对大鼠足趾肿胀、小鼠扭体、热痛阈的抗炎、镇痛作用;通过小鼠碳粒廓清、鸡红细胞吞噬,评价HMT对非特异性免疫功能的影响;通过去除双侧肾上腺小鼠耳廓肿胀了解其抗炎的机制。结果受试药物口服给药,对大鼠足肿胀有明显抑制作用(P<0.05);能抑制醋酸所致的小鼠扭体次数(P<0.001);能延长小鼠热痛阈值;对二甲苯引起的耳廓肿胀有明显抑制作用(P<0.05);对小鼠网状内皮细胞吞噬功能有显著影响(P<0.001);能提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能;对切除双侧肾上腺的小鼠耳廓肿胀无明显抑制作用。结论HMT有抗炎、镇痛作用。     

新型三唑类化合物Ⅱ_3的抗炎作用及其机制

目的:探讨二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物Ⅱ3的抗炎作用及其机制.方法:通过二甲苯诱导小鼠耳肿胀,醋酸致毛细血管通透性,角又菜胶致大鼠足跖肿胀模型来研究化合物Ⅱ3的抗炎作用;小鼠巨噬细胞培养初步探讨化合物Ⅱ的抗炎机制.结果:化合物Ⅱ3显著抑制耳肿胀,醋酸对毛细血管的通透性以及减轻不同时间点大鼠足跖肿胀度,抑制炎性组织中PGE2的生成,增强巨噬细胞吞噬中性红的能力,抑制巨噬细胞羟自由基(·OH)的分泌,降低总NOS及iNOS以及增强过氧化氢酶(CAT)的活力.结论:化合物Ⅱ3具有明显的抗炎作用,并且其作用机制可能与抑制PGE2的生成,增强巨噬细胞的吞噬功能和抑制羟自由基的分泌、降低总NOS和iNOS及增强CAT的活力有关.     

美西律衍生物的合成及其抗惊厥活性的研究

合成九个新的美西律(Mexiletine)氮取代苯甲基衍生物(Ⅳ_(a-i)),并和文献报道的部分化合物(Ⅳ_j和Ⅳ_k)一起进行了抗小鼠电休克惊厥试验,化合物Ⅳ_(a_d)有明显活性。测定了5个化合物的LD_(50)和ED_(50),化合物Ⅱ_a的LD_(50)为92.56mg/kg,ED_(50)为8.9mg/kg,其治疗指数为10.4,与美西律(9.3)相似。     

6-取代芳基-3(2H)哒嗪酮的合成与抗惊活性的研究

由芳香醛与吗啡啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啡啉)乙腈,可对α,β-不饱合腈或酯进行加成,形成γ-氰基-γ-芳基-γ-(4-吗啡啉)丁酸乙脂。此物与肼缩合得6-取代芳基-4,5-二氢-3(2 H)哒嗪酮,其经芳构化可得6-取代芳基-3(2 H)哒嗪酮。本文报道了7个6-取代芳基-4,5-二氢-3(2 H)哒嗪酮及7个6-取代芳基-3(2 H)哒嗪酮的合成。药理实验表明,其中以2,4-二氯苯基-3(2 H)哒嗪酮的抗惊作用最强,芳环上的取代基对其生物活性具有一定影响。     

芳姜黄酮和姜烯衍生物的合成及抗生育活性初探

叙述了四个倍半萜类衍生物——芳姜黄酮(Ⅰ)、对甲氧基芳姜黄酮(Ⅱ)、(-)-异丙水芹烯(Ⅲ)、(-)-水芹烯羧酸乙酯(Ⅳ)的合成及结构确证。(Ⅱ～Ⅳ)未见文献报道。初步药理筛选结果表明:(Ⅰ)抗生育活性不理想;(Ⅲ)具有一定的抗生育活性。     

咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成和抗炎活性

目的:研究具有咪唑并[1,2-a]嘧啶结构化合物的合成和抗炎活性.方法:在咪唑并[1,2-a]嘧啶的结构基础上,合成2-位和3-位上有两个芳香性取代基的咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物(5a～5o),并对所合成的化合物进行二甲苯诱导的小鼠耳肿胀模型抗炎活性实验.结果:合成的15个未见报道的目标化合物结构经元素分析,红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证;初步生物活性测试表明,多数化合物具有不同程度的抗炎活性,其中化合物5d,5f和5l的活性较好.结论:与布洛芬相比,咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物能保持中等的抗炎活性,2-位和3-位被两个相邻的芳基取代可以改善COX-2的抑制作用.     

抗生育化合物7α-甲基炔诺酮及其肟的合成

7α-甲基炔诺酮(Ⅰ)的口服抗促性腺激素活性和抑制排卵活性均强于炔诺酮,对大鼠口服给药0.1mg/天,即产生显著的抑制排卵作用。炔诺酮肟具有抗孕激素活性和抗着床活性。为寻找新的抗孕激素类抗生育药物,我们设计合成了7α-甲基炔诺酮肟(Ⅱ)。合成路线如下: