HPLC法测定胃癌患者卡培他滨血药浓度及其药动学研究

目的:建立卡培他滨的血药浓度测定方法并对其在胃癌患者体内的药动学进行初步探讨。方法:入组4例胃癌患者,其血浆以替硝唑为内标,以叔丁基甲醚进行提取后进样测定,色谱柱为EclipseC18,流动相为乙腈-水(26∶74),检测波长为310nm,流速为1.0ml/min。血药浓度数据用DAS药动学计算机程序处理。结果:卡培他滨与内标替硝唑分离良好,保留时间分别为8.15、3.15min,卡培他滨血药浓度在0.05～8.00μg/ml范围内线性关系良好;日内、日间RSD均<7%,提取回收率在77.04%～87.53%范围内;卡培他滨的药动学参数cmax、tmax、t1/2β、AUC0-6h分别为(5.42±2.90)μg/ml、(1.0±0.71)h、(1.01±0.50)h和(9.54±5.32)mg·h/L。结论:胃癌患者口服卡培他滨后吸收迅速,消除半衰期短,个体之间生物利用度差异显著。     

综合护理用于奥沙利铂与卡培他滨治疗结直肠癌患者中的临床效果

目的 探讨综合护理在奥沙利铂与卡培他滨治疗结直肠癌患者护理中的应用价值.方法 选取我院收治的结直肠癌患者90例,回顾性分析患者临床资料.结果 ①治疗有效率:实验组为88.89%,对照组为73.33%,实验组高于对照组,数据经统计软件比较有明显差异(P<0.05).②实验组恶心呕吐、手足综合征发生率比对照组低,对比有差异(P<0.05).结论 结直肠癌患者在采用奥沙利铂与卡培他滨治疗时,通过给予综合护理,能获取更确切疗效,值得临床推广.     

伊立替康联合卡培他滨与卡培他滨单药二线治疗晚期结直肠癌对比观察

目的:对比观察伊立替康联合卡培他滨与卡培他滨单药治疗FOLFOX4方案一线化疗失败的晚期结直肠癌的疗效及安全性。方法:选取有明确病理诊断、经FOLFOX4方案化疗失败的复发或转移结直肠癌患者共65例。随机分为联合组33例(伊立替康+卡培他滨)和单药组32例(卡培他滨),21d为1个周期。每例至少接受2个周期化疗后,评价2组临床受益反应、客观疗效及毒副反应,至少随访1a。结果:联合组总有效率(48.5%)、临床受益率(78.7%)、疾病进展时间(6.3±2.6)个月、平均生存期(12.6±7.3)个月与单药组(21.9%、50.0%、(4.8±2.1)个月、(8.1±6.4)个月)比较差异有统计学意义(均P<0.05)。2组共有的不良反应主要为恶心、呕吐及骨髓抑制,联合组明显较单药组反应严重(P<0.05或P<0.01),但对症治疗后不延误治疗。联合组特有的急性胆碱能综合征和迟发性腹泻发生率较高(69.7%、90.9%),但均在可控制、可耐受的范围之内。结论:伊立替康联合卡培他滨二线治疗FOLFOX4化疗失败的晚期结直肠癌患者可取得较高的临床受益率和总有效率,副反应可耐受。     

卡培他滨个体化治疗结直肠癌研究进展

结直肠癌是最常见的癌症之一,每年可造成数十万人死亡,死亡率和发病率都呈逐年上升趋势。卡培他滨用于治疗结直肠癌已有十年的时间,其更好的疗效和用药依从性使其成为一种治疗结直肠癌的主要药物,但其同样有着不可忽视的毒副作用。研究发现卡培他滨疗效和毒副作用同其代谢基因的多态性有极大的关联,基因多态可在一定程度上解释其疗效和毒副作用的差异性。随着精准医疗的发展,制定精准高效的治疗策略,在基于分子生物学研究进展的基础上开展抗肿瘤药物的"个体化"治疗方案制订,是抗肿瘤药物治疗迫切需要研究的内容。卡培他滨药代动力学和药效学、药物相互作用、代谢相关基因多态性和临床应用的综述可以为卡培他滨个体化药物治疗方案的制订提供参考。     

卡培他滨在进展期结直肠癌治疗中医疗成本的分析

目的 :评价卡培他滨在进展期结直肠癌治疗中的医疗成本。方法 :比较卡培他滨与经典MAYO方案在临床疗效和医疗费用方面的特点。结果与结论 :卡培他滨价格较传统药物贵 ,但从医疗资源角度看 ,应用卡培他滨节省的医疗成本最大限度地抵消了药价的成本 ,其医疗成本优于传统药物。     

奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期结直肠癌的临床研究

目的 分析奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期结直肠癌的效果及对患者生存期的影响.方法 回顾性分析我院收治的晚期结直肠癌患者,并从中选取资料完整者78例.患者入选后均给予奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗.奥沙利铂130mg/m2,IVgtt,维持4h内完毕;卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服,3周为一个周期.结果 78例患者...     

卡培他滨节拍化疗治疗转移性结直肠癌22例

目的分析卡培他滨节拍化疗治疗转移性结直肠癌的临床疗效。方法对转移性结直肠癌22例给予口服卡培他滨500 mg,2次/d,每4周为1个周期,疗程2-4个周期。结果疾病控制率达到63.6%（14/22）。结论卡培他滨节拍化疗治疗转移性结直肠癌具有疗效好、副作用小及患者依从性好等优点。     

斑蝥酸钠对卡培他滨在大鼠体内药动学行为的影响

目的 考察斑蝥酸钠对卡培他滨在大鼠体内药动学行为的影响。方法 将大鼠随机分为2个对照组和2个实验组,每组6只。2个对照组大鼠腹腔注射生理盐水,2个实验组腹腔注射斑蝥酸钠注射液0.5 mL/kg,连续给药7 d;第8天给药后,对照1组和实验1组大鼠灌胃卡培他滨5 mg/kg,对照2组和实验2组大鼠静脉注射卡培他滨5 mg/kg。于给药后不同时间点采集血样。血样经乙酸乙酯萃取后,以甲苯磺丁脲为内标,采用超高效液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中卡培他滨的浓度,采用DAS 2.0软件计算主要药动学参数。结果 与对照1组比较,实验1组无穷大时间内的平均滞留时间(MRT_0-∞)、峰浓度(c_max)、30 h内的药-时曲线下面积(AUC_{0-30 h})、AUC_0-∞和生物利用度(F)均显著升高,表观清除率(CLz/F)显著降低(P<0.01);与对照2组比较,实验2组的半衰期(t_1/2)、MRT_{0-30 h}、MRT_0-∞、AUC_0-3...     

卡培他滨/聚乙二醇1000/蒙脱石复合物在大鼠体内的药动学研究

目的:建立测定大鼠卡培他滨(CAP)血药浓度的方法,并用于卡培他滨/聚乙二醇1000/蒙脱石(CAP/PEG1000/MMT)复合物在大鼠体内的药动学研究。方法:采用高效液相色谱(HPLC)法。色谱柱为Kromasil C18,流动相为0.1%冰醋酸-乙腈(73∶27),流速为1.0 ml/min,检测波长为250 nm,柱温为40℃,进样量为10μl。将18只Wistar大鼠随机分为CAP组、CAP/MMT组(MMT为载体)和CAP/PEG1000/MMT组(PEG1000/MMT为载体),分别ig给予相当于CAP 200 mg/kg的药物。分别于给药15、30、60、90、120、180、240、300、360 min后取血,分离血浆,加内标阿魏酸,经甲醇沉淀蛋白后,用HPLC法测定其血药浓度,利用3p97软件计算药动学参数。结果:CAP检测质量浓度的线性范围为0.054 9~4.390 0μg/ml(r=0.998 2);方法回收率为98.2%~102.1%(RSD为1.50%~3.29%,n=5),提取回收率为76.2%~78.9%(RSD为2.29%~2.99%,n=5)。CAP、CAP/MMT和CAP/PEG1000/MMT组的t1/2分别为(1.11±0.32)、(1.57±0.32)、(1.62±0.10)h,cmax分别为(2.91±0.36)、(0.91±0.23)、(0.91±0.14)μg/ml,AUC0-6 h分别为(8.70±1.79)、(3.76±0.27)、(3.73±0.25)μg·h/ml,tmax分别为(0.97±0.20)、(1.55±0.47)、(1.50±0.07)h。CAP/MMT和CAP/PEG1000/MMT组间药动学参数差异无统计学意义(P>0.05)。结论:建立的方法可靠、简便,可用于CAP/PEG1000/MMT在大鼠体内的药动学研究。MMT和PEG1000/MMT复合物均能使CAP在体内的作用时间延长。     

卡培他滨联合奥沙利铂治疗结直肠癌的疗效观察

目的探讨卡培他滨联合奥沙利铂用于结直肠癌化疗患者的临床疗效及副作用。方法选择结直肠癌化疗患者89例,采用卡培他滨联合奥沙利铂进行化疗:奥沙利铂一疗程用1次,150 mg·m-2静脉滴注4 h;以后卡培他滨每日2次口服(早晚各1次,饭后半小时服,等于每日总剂量2 500 mg·m-2),治疗2周后停药1周,3周为一个疗程,持续6⁸个疗程。结果完全缓解7人,部分缓解63人,病情稳定10人,总有效率达87.8%;患者Ⅲ级以上不良反应率仅为1.1%,病人能更加配合化疗治疗。结论卡培他滨联合奥沙利铂治疗结直肠癌疗效较高,病人不良反应小。     

Population pharmacokinetics and concentration-effect relationships of capecitabine metabolites in colorectal cancer patients

AIMS: To assess the relationship between systemic exposure to capecitabine metabolites and parameters of efficacy and safety in patients with advanced or metastatic colorectal cancer from two phase III studies. METHODS: Concentration-effect analyses were based on data from 481 patients (248 males, 193 females; age range 27-86 years) in two phase III studies. Plasma concentration-time data for 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR), 5-fluorouracil (5-FU) and alpha-fluoro-beta-alanine (FBAL) were obtained from sparse blood samples collected within the time windows 0.5-1.5 h, 1.5-3.0 h, and 3.0-5.0 h after capecitabine administration (1250 mg m(-2)) on the first day of cycles 2 (day 22) and 4 (day 64), respectively. Systemic exposure based on plasma concentrations of capecitabine and its metabolites was determined using individual parameter estimates derived from a population pharmacokinetic model constructed for this purpose in NONMEM. Logistic regression analysis was conducted for selected safety parameters (all treatment-related grade 3-4 adverse events, treatment-related grade 3-4 diarrhoea, grade 3 hand-foot syndrome (HFS) and grade 3-4 hyperbilirubinaemia) and for tumour response. Cox regression analysis was used for the analysis of time-to-event data (time to disease progression and duration of survival). RESULTS: Statistically significant relationships between covariates and PK parameters were found as follows. A doubling of alkaline phosphatase activity was associated with a 11% decrease in 5-FU clearance and a 12% increase in its AUC. A 50% decrease in creatinine clearance was associated with a 35% decrease in FBAL clearance, a 53% increase in its AUC, a 24% decrease in its volume of distribution, and a 41% increase in its Cmax. A 30% increase in body surface was associated with a 24% increase in the volume of distribution of FBAL and a 19% decrease in its Cmax. There was a broad overlap in systemic drug exposure between patients regardless of the occurrence of treatment-related grade 3-4 adverse events or response to treatment, leading to weak relationships between systemic exposure to capecitabine metabolites and the safety and efficacy parameters. Of 42 concentration-effect relationships investigated, only five achieved statistical significance. Thus, we obtained a positive association between the AUC of FBAL and grade 3-4 diarrhoea (P = 0.035), a positive association between the AUC of 5-FU and grade 3-4 hyperbilirubinaemia (P = 0.025), a negative association between the Cmax of FBAL and grade 3-4 hyperbilirubinaemia (P = 0.014), a negative association between the AUC of 5-FU (in plasma) and time to disease progression (hazard ratio (HR) = 1.626, P = 0.0056), and a positive association between the Cmax of 5'-DFUR and survival (HR = 0.938, P = 0.0048). Additionally, there were inconsistencies when concentration-effect relationships were compared across the two studies. CONCLUSIONS: Systemic exposure to capecitabine and its metabolites in plasma is poorly predictive of safety and efficacy. The present results have no clinical implications for the use of capecitabine and argue against the value of therapeutic drug monitoring for dosage adjustment.     

危重症患者替加环素的群体药动学

目的: 建立替加环素在危重症患者中的群体药动学模型,探究该类人群中影响替加环素药动学的因素。方法: 收集静脉使用替加环素的危重症患者的血样,使用高效液相色谱-质谱联用技术测定替加环素的血药浓度。利用NONMEM软件估算替加环素的药动学参数,通过向前纳入法和逆向剔除法建立替加环素群体药动学模型,并对该模型进行验证和评价。结果: 收集54名患者的143个血药浓度建立替加环素的群体药动学模型,静脉给药的一室模型较好地描述替加环素的药动学特征,替加环素的清除率(CL)、表观分布容积(V_d)的群体典型值分别为11.3 L·h^-1和105 L,患者的APACHE Ⅱ评分和年龄对模型有显著影响。结论: 建立的替加环素群体药动学模型预测性能稳定良好,APACHE Ⅱ评分影响替加环素CL,年龄影响替加环素V_d,可为临床替加环素在危重症患者中的个体化给药提供参考。     

肿瘤患者个体差异对卡培他滨药物代谢动力学影响

目的:研究个体差异(性别、年龄、体表面积及体质量)对肿瘤患者体内卡培他滨的药代动力学的影响,为临床合理使用卡培他滨提供依据。方法:选取76例不同类型肿瘤患者为研究对象,餐后口服卡培他滨片0.6 g(0.15 g,4片)后进行多点采集血样,HPLC-MS/MS检测受试者给药后血浆中的卡培他滨及其活性代谢物5-氟尿嘧啶(5-FU)的血药浓度,Phoenix WinNonlin7.0软件计算卡培他滨和5-FU的药动学参数AUC 0-∞和C max,研究性别、年龄、体表面积及体质量与卡培他滨及5-FU药动学的相关性。结果:男性卡培他滨C max比女性高49%,卡培他滨AUC 0-∞及5-FU的C max和AUC 0-∞值在性别之间没有区别。受试者年龄(26~65岁)与卡培他滨C max负相关(P<0.05),而与卡培他滨AUC 0-∞及5-FU的AUC 0-∞和C max无相关性;不同体表面积(1.28~2.01 m 2)患者卡培他滨的AUC 0-∞和C max值无明显差异,而5-FU的AUC 0-∞和C max随着体表面积的增加而减少。不同体质量(45.0~83.0 kg)患者体内卡培他滨的AUC 0-∞和C max的值无明显差异,但5-FU的AUC 0-∞和C max差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:现有研究对象结果显示不同的个体差异因素对于卡培他滨的药动学影响不同。其中,性别和年龄主要影响卡培他滨吸收,而体表面积和体质量是卡培他滨的代谢过程主要影响因素。     

卡培他滨治疗晚期/转移性结直肠癌的成本-效果分析

目的对卡培他滨治疗晚期转移性结直肠癌进行经济学评价。方法基于卡培他滨和5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙(5-FU+LV)治疗晚期转移性结直肠癌的Meta分析结果,将各个方案的结局终点分别设为缓解、稳定、无效,通过临床调查天津市三级医院相关的医疗服务价格,利用Treeage软件进行决策树的模型建立,最后进行成本–效果分析以及敏感性分析。结果卡培他滨组的疗效略好于5-FU+LV组,其治疗成本高于5-FU+LV组。通过单因素敏感性分析发现,结局指标稳定,结局未发生逆转。结论与5-FU+LV方案相比,卡培他滨口服使用方便且临床疗效肯定,尽管直接医疗成本–效果分析发现,其无显著经济学优势,但其间接成本和隐性成本费用低,具有一定的临床推广应用价值。     

卡培他滨治疗结直肠癌的毒效标志物的研究进展

结直肠癌是临床较常见的恶性肿瘤之一,给社会带来沉重的负担。卡培他滨是口服氟尿嘧啶类前体药物,用于多种恶性肿瘤的化疗。化疗中,原发性和继发性耐药仍然较为普遍,且个体差异大,因剂量限制性毒性而导致的延迟给药和降低剂量,影响了生存预后。当前,随着精准医疗的发展,许多卡培他滨毒效和疗效的标志物被发现。近年来有关卡培他滨治疗结直肠癌的毒效标志物主要有临床病理指标、代谢酶表达、基因多态、表观遗传学和代谢组学的预测指标。分析表明单一指标的预测准确度不高,而联合各类预测指标建立的模型有可能显著提高毒效预测的准确度。     

阿帕替尼联合卡培他滨＋奥沙利铂方案对中晚期结直肠癌患者近期疗效及血管生成指标的影响

目的 观察阿帕替尼联合卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）化疗治疗中晚期结直肠癌患者的近期疗效。方法 选取2019年6月—2023年3月北京石景山医院和山西省肿瘤医院收治的76例中晚期结直肠癌患者,按1∶1原则将患者随机分为对照组和试验组,每组各38例。对照组采用XELOX化疗方案,试验组在XELOX化疗基础上同时口服甲磺酸阿帕替尼片,每次850 mg,每天1次,餐后服用,每3周为1个疗程,连续治疗至疾病进展,或无法耐受。对比两组近期疗效,比较两组治疗前后血管生成指标、肿瘤标志物、炎症指标、免疫功能指标等,比较两组治疗期间不良反应发生情况。结果 试验组在进行2个周期治疗后,近期疾病缓解率60.53%显著高于对照组的39.47%（P＜0.05）。治疗前,两组血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-1、Ang-2及白细胞介素（IL）-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9 （CA19-9）、糖类抗原125 （CA125）、CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺、自然杀伤细胞（NK）等各项指标比较,差异均不显著（P＞0.05）。治疗2个周期后,两组Ang-1、Ang-2、VEGF、IL-8水平均较本组治疗前显著降低（P＜0.05）,CEA、CA19-9、CA125水平均较本组治疗前显著降低（P＜0.05）,TNF-α及NLR、PLR均较本组治疗前显著降低（P＜0.05）。治疗2个周期后,试验组的VEGF、Ang-1、Ang-2及IL-8水平均显著低于对照组（P＜0.05）; TNF-α、NLR、PLR水平均显著低于对照组（P＜0.05）;肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA125水平显著低于对照组（P＜0.05）。治疗2个周期后,对照组CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺、NK细胞较治疗前无显著变化（P ＞0.05）,而试验组各项免疫功能指标较治疗前有所改善（P＜0.05）,且试验组CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺、NK细胞均高于对照组（P＜0.05）。两组治疗期间的不良反应均可控,且3～4级不良反应发生率较低,两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、血液学毒性发生率比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 阿帕替尼联合XELOX化疗治疗中晚期结直肠癌患者的近期疗效较好,且能降低血管生成因子表达,在一定程度上改善患者免疫功能,值得临床关注。     

亚甲基四氢叶酸还原酶C677T与A1298C基因多态性在卡培他滨治疗中晚期结直肠癌患者的临床意义

目的 探讨亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T与A1298C基因多态性在卡培他滨治疗中晚期结直肠癌（CRC）患者的安全性及有效性,为临床诊治CRC提供理论依据。方法 收集经病理诊断确诊的中晚期结直肠癌患者50例,用实时荧光定量PCR仪进行MTHFR C677T与A1298C基因多态性检测,观察不同基因型之间安全性及有效性的差异。结果 MTHFR C677T的CC、CT、TT基因型频率分别为46%、40%、14%,TT基因型恶心呕吐的发生率及有效率高于CC与CT基因型,差别具有统计学意义（P<0.05）。MTHFR A1298C的AA、AC、CC基因型频率分别为60%、34%、6%,CC基因型腹泻发生率高于AA与AC基因型,差别具有统计学意义（P<0.05）,MTHFR A1298 C中各基因型有效率差异无统计学意义。结论 MTHFR C677T与MTHFR A1298C基因多态性在卡培他滨治疗CRC患者具有较好的临床意义,但MTHFR A1298C与药物治疗有效率无关。     

成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学研究

目的:建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学(population pharmaco-kinetics,PPK)模型。方法:收集55例慢性肾小球肾炎患者的268个他克莫司血药浓度数据。采用非线性混合效应模型考察CYP3A5基因型、体质量、年龄、实验室指标、合并用药等对他克莫司药动学参数的影响,建立他克莫司PPK模型,并通过拟合优度诊断、Bootstrap自举法及正态预测分布误差法对模型进行验证。结果:他克莫司表观清除率及表观分布容积的群体典型值分别为13.8L·h-1和733L,CYP3A5基因型和合并用药五酯胶囊对他克莫司清除率具有显著影响。经验证他克莫司PPK模型稳定有效。结论:首次建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司PPK模型,可为慢性肾小球肾炎患者的他克莫司个体化给药提供参考。     

Population pharmacokinetics of cisplatin in Asian Indian cancer patients

The aim of this study was to describe population pharmacokinetics of cisplatin in an Indian cancer population. Dosage adjustment based on individual pharmacokinetic parameters is of considerable importance for effective and safe use of drugs. Extensive work on cisplatin and other was carried out in different cancer patient populations, but no data are available in Indian cancer patients. In the present study 154 steady state concentrations of cisplatin were analyzed from 46 patients. Pharmacostatistical work was done by using NONMEM. The covariates evaluated in this study were age, body weight, height, sex, and creatinine clearance. The model found to best describe the data following the FO and FOCE method was: Clearance (CL)?=?θ1*(CLCR/74.92) *EXP (η1) and Volume (V)?=?{θ2 *(AGE/52.3) + θ3*(BSA/1.55)}*EXP (η2). The final model estimates of CL and V estimated by FO method were 3.02?L/h and 2.72?L, respectively, and by FOCE method were 3.39?L/h and 4.48?L, respectively. These parameters are utilized for individualizing the loading and maintenance doses in pediatric patients.