对HPLC法测定紫杉醇有关物质方法的探讨

目的紫杉醇为《中国药典》2010年版二部新增品种,通过对国内外现行标准紫杉醇有关物质检测方法的探讨,建立准确、可行的有关物质质控方法。方法对已有的质量标准进行了综合对比,在流动相梯度程序、色谱柱、供试品溶剂的选择和已知杂质的定位等方面进行了相关试验,就单个杂质、总杂质的计算方法和控制限度等问题进行了探讨。结果与结论本文拟定的有关物质检查方法,将国家标准与国外药典标准作了相应的结合,拟定了切实可行的紫杉醇有关物质检查方法。     

ICH Q3D新药制剂元素杂质评估及控制的要点解读

目的：药品中可能有多个来源的元素杂质,由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处,因而药品生产中元素杂质含量应被控制在可接受的限度内。国际人用药物注册技术协调会议（ICH）Q3D元素杂质指南是新药制剂元素杂质控制的质量指南,旨在为新药制剂和其赋形剂中元素杂质的定性和定量控制提供全球性方针。本文介绍Q3D元素杂质指南,对相关要点进行解读。方法：详细描述元素杂质指南的主要内容,侧重于对元素风险评估及设定制剂中各组分元素杂质的限度进行具体分析。根据《美国药典》39和《欧洲药典》9.0中相关金属元素杂质的通则,汇总这些指导性文件与ICH Q3D的不同之处。结果与结论：Q3D主要包括潜在元素杂质的安全性评价、类别、元素杂质的风险评估和控制、日允许暴露量（Permitted Daily Exposure,简称PDE）与浓度限度之间的转换。元素杂质的风险评估应考虑潜在元素杂质的来源和药物服用方式,将特定元素杂质水平与PDE进行比较,评价该元素在药品中存在的可能性。经风险评估需要进行控制的元素杂质,可以根据药物服用剂量和PDE用3种方法设定元素浓度限度,这有利于帮助药品生产企业通过风险评估来决定对哪些元素进行额外控制,从而有效保障药品质量。     

核苷类抗病毒药物质量控制研究进展

近年来核苷类抗病毒药物呈现出蓬勃发展的态势,其质量控制标准也在不断发展与完善。本研究基于《中华人民共和国药典》2020年版（ChP 2020）、《美国药典》43版（USP 43）、《欧洲药典》10.0版（EP 10.0）、《日本药典》17版（JP 17）等国内外及相关指导原则等参考资料,全面归纳了核苷类抗病毒药物在药典中的收载情况,对常见核苷类抗病毒药物的质量控制方法进行总结,对其鉴别、含量测定、有关物质及遗传毒性杂质等关键质控项目进行全面分析,深入对比并重点阐述有关物质检查这一关键质量属性的质控研究进展,期望为更为精准的核苷类抗病毒药物质量控制方法的研究与开发提供参考。     

药物杂质的毒理学评价要求及进展

 药物原料或制剂中的杂质可能引起临床不良反应。杂质毒理学评价是药物研究的重要内容。ICH关于药物及制剂杂质方面指导原则规定了杂质的报告、鉴定和质控限度,含量超过质控限度的杂质应进行毒理学评价。但指导原则对于研发阶段的药物杂质和遗传毒性杂质的限度未作明确要求。EMEA对于遗传毒性杂质制定了专门的指导原则,引入了毒理学担忧阈值（TTC）的概念对遗传毒性杂质限度进行控制,遗传毒性杂质每日接触量应小于1.5 μg。FDA也推荐采用TTC原则控制遗传毒性和致癌性杂质。本文结合ICH,EMEA及美国FDA等指导原则,对药物杂质毒理学评价的要求及其进展进行了综述。     

青霉素V钾及其有关物质分析方法的比较

目的：中国药典2005年版（ChP 2005）中青霉素V钾有关物质分析方法与其他药典及文献报道方法在流动相、检测波长、杂质限度等方面存在较大差异，本文比较了几种典型的青霉素V钾有关物质分析方法，为完善中国药典中青霉素V钾有关物质控制方法提供科学依据。方法：采用SinoChrom ODS—BP柱（150mm×4．6mm，5μm），柱温35℃，以青霉素V钾及其杂质的分离情况为指标，比较了ChP 2005方法和文献报道方法[流动相组成同欧洲药典5．1版方法，但采用等度洗脱]的专属性；由于在pH3．5时，醋酸盐缓冲系统的缓冲能力优于磷酸盐缓冲系统，故考察了将文献报道方法中pH3．5磷酸盐缓冲液换为pH3．5醋酸盐缓冲液后系统的专属性变化；比较了青霉素V钾及其有关物质的UV图谱，为检测波长的合理选择提供依据。结果：文献报道方法的专属性优于ChP 2005方法，能将青霉素V钾及其有关物质较好地分离；将pH3．5磷酸盐缓冲液换为pH3．5醋酸盐缓冲液后，方法的专属性无明显改变；除青霉素外，青霉素V及其杂质的uV吸收值均为：A（254nm）〈A（268nm）〈A（220nm），但考虑到220nm接近UV末端检测，容易受到试剂等因素的影响，故建议青霉素V钾有关物质控制采用268nm检测。结论：基于本文结果，为完善ChP 2005中青霉素V钾质量标准，建议：（1）将青霉素V钾原料及制剂中有关物质检查方法中的流动相改为专属性更好的文献方法流动相或者改进后的流动相，检测波长仍采用原方法的268nm检测；（2）为促进青霉素V钾原料及制剂产品质量的提高，建议有关物质检查项中增加单一杂质的限度，采用外标法或者校正因子法控制单一杂质。     

制订抗生素有关物质质量标准的指导原则(英文)

目前市场上的抗生素活性物质是通过化学合成、发酵或发酵后一次或多次合成步骤(半合成物质)等方式制造的。与合成工艺相比,发酵工艺中可变性更大,可控性更低,因此与纯合成产品相比,在生产中含有发酵工艺的活性物质的杂质谱可能更复杂及难以预测。由于上述原因,发酵产品和半合成产品未包括在ICH Q3和VICH 10/11指导原则之内,这些指导原则就化学合成活性物质中引入的杂质的鉴定、报告和控制限度制订了质量标准。指导原则中对限度的定义是,如果超出了该限度,该杂质即应该被鉴定、报告或控制,该限度同样适用于欧洲药典总论"药用物质"。发酵产品及其半合成衍生物不在该总论范围内。没有其他指导原则的情况下,这些产品中的有关物质曾经根据一对一(case-by-case)的方式进行评估,这导致了相同抗生素或同类抗生素中的不同化合物(如头孢菌素)可能存在不同的杂质限度。因此,在批准新抗生素时能有连贯一致的措施来制定杂质限度是十分必要的。因此,2010年7月欧洲药物管理局(EMA)制定颁布了《制订抗生素有关物质质量标准的指导原则》。本指导原则旨在为未包括在上述(V)ICH指导原则中的内容提供如下指导,即如何规范发酵产品或源于发酵产品的半合成物质的抗生素中的有关物质。指导原则中制订了抗生素药品中有关物质的报告、鉴定和控制限度,这些药品中的活性物质通过发酵或半合成得到。对于某些情况,如活性物质由几种密切相关的化合物混合组成,可能难以适用通行的限度,提供了常规原则,就如何制定具体限度、标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。对于指导原则中的要求与欧洲药典中对应章节及各论之间的关系也进行了解释。     

半合成紫杉醇工艺杂质研究

目的研究半合成紫杉醇工艺杂质,结合合成路线推测工艺杂质的来源。方法利用硅胶柱色谱制备分离了kingston半合成路线中的4个工艺杂质,通过质谱及核磁共振波谱鉴定化学结构。结果4个工艺杂质分别是筇,20-环氧-1,7争二羟基-9-羰基紫杉-11-烯．2a,4,10β,13α-四取代基4,10-二乙酰氧基2-苯甲酰氧基13-[（2R,3S）-3-氨基-2-苯甲酰氧基-3-苯基丙酸酯（1）、7．乙酰基紫杉醇（2）、13．Tes-巴卡亭Ⅲ（3）、7-表紫杉醇（4）。结论杂质（1）尚未被美国药典和欧洲药典收载,研究结果为半合成紫杉醇的质量控制提供了依据。     

HPLC法检测炔诺酮中有关物质

ＨＰＬＣ法检测炔诺酮中有关物质杨伟峰，陈勇（浙江省药品检验所，杭州３１０００４）炔诺酮为甾体类激素，作为女性口服避孕药的主要成份，使用较为广泛。因本品系从天然提取物半合成而得，杂质较多，中国药典及英、美药典均采用薄层色谱法控制杂质限度。作者试用高效液...     

天然抗肿瘤药物的发展趋势

通过查阅文献，回顾喜树碱和紫杉醇的开发历程，总结目前天然抗肿瘤药物的研究现状，发现天然抗肿瘤药物的发展方向可以归纳为以下几个方面。1）对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性；2）以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物；3）发现新的作用靶点；4）加强构效关系研究。     

不同药典中盐酸林可霉素含量及有关物质测定方法的比较研究

目的：对《中国药典》2020年版、《欧洲药典》10.0版（EP10.0）、《美国药典》43版（USP 43）中盐酸林可霉素含量及有关物质检测方法进行分析比较,通过试验考察不同国家药典检测盐酸林可霉素含量及有关物质结果的差异,为我国盐酸林可霉素质量标准的修订和完善提供参考。方法：比较《中国药典》2020年版、EP10.0、USP 43三种药典中盐酸林可霉素含量及有关物质检测过程中色谱条件（色谱柱、流动相、波长、进样体积、流速）、对照品溶液和供试品溶液制备方法、限度标准方面的差异。结果：《中国药典》2020年版方法中色谱柱使用较常用的C18柱,柱子耐用性好但对杂质检测灵敏度低;EP 10.0方法对杂质的控制更全面,不仅对单杂、总杂进行控制还对三个特定杂质进行了控制,而USP 43没有对该品种的有关物质控制进行规定。3种不同药典测得盐酸林可霉素的含量由于以不同的成分计而结果不同。结论：中、美、欧三种药典中关于盐酸林可霉素含量测定的色谱条件差异不大,但EP 10.0中对盐酸林可霉素杂质的控制更加完善,可为《中国药典》盐酸林可霉素标准修订和完善提供重要参考。     

探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求

本文在梳理国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的《化学药品的研发与生产》（Q11）及其问答文件（阶段4）相关要求的基础上,结合日常药学审评工作以及具体案例分析,就化学合成原料药中起始原料的选择问题及质控要求展开初步探讨。     

新法规下化学药品注册标准变更相关要求

药品注册标准是药品注册证书的重要组成部分，其变更的相关要求受到医药行业的广泛关注。本文通过研究现行《药品注册管理办法》和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对新法规下化学药品注册标准变更的基本要求、变更原因和研究验证内容等进行了讨论和总结，为化学药品注册标准的规范变更提供参考。     

论《药品管理法》修订背景下的药品犯罪立法完善

目的： 结合《药品管理法》相关条款的修订，分析其对刑法药品犯罪罪名适用的影响，并确立药品犯罪条款的立法完善思路。方法： 检索新修订《药品管理法》与药品犯罪相关的条文，分析其修订目的，对照刑法和药品犯罪相关司法解释，分析新修订《药品管理法》对药品犯罪的司法适用造成的冲击与影响，并提出相应的立法完善性思路。结果与结论： 新修订《药品管理法》重新界定了假药和劣药，导致生产、销售假药罪和生产、销售劣药罪适用范围的限缩，但是不能简单化理解为将进口国内未上市的药品行为除罪化，同时在二元化立法模式下，《药品管理法》部分处罚条款的适用范围会非常狭窄，而假药、劣药证据标准的提高会给刑事司法造成直接的冲击。应结合新修订《药品管理法》，对刑法相关条文和刑法司法解释进行修改和更新。     

浅析世卫组织《良好的药典质量规范》及对我国药典实践的意义

随着药典在药品监管和其他相关领域中发挥的作用日趋显著，药典的质量管理规范也越发显现其重要性。在此背景下，WHO出台《良好的药典质量规范》（Good Pharmacopoeia Practices，GPhP）具有其特殊的现实意义。本文以WHO GPhP最新内容为基础，结合《中国药典》的具体实践进行初步分析和解读。     

藏药亚吉玛(长梗金腰)药材质量标准研究

目的 依据中国药典2020版四部通则,对藏药亚吉玛(长梗金腰)进行系统研究,建立其药材质量标准。方法 采用显微鉴别法对药材的粉末特征进行描述;采用硅胶GF254薄层板,以5-O-去甲基阿朴黄酮和羟基阿亚黄素A为对照品,建立薄层色谱鉴别方法;参照四部通则方法检测长梗金腰药材中的水分、总灰分、酸不溶性灰分及醇溶性浸出物含量;采用HPLC,建立长梗金腰药材的特征图谱,并以chrysosplenoside I(CI)和chrysosplenoside A(CA)为质控指标成分建立长梗金腰药材的含量测定方法。结果 多产地10批次样品的测定结果为水分9.17%～12.52%,总灰分14.11%～16.74%,酸不溶性灰分1.50%～4.72%,醇溶性浸出物32.77%～40.30%,CI质量分数0.30%～0.99%,CA质量分数0.28%～0.88%。结论 本研究首次建立了亚吉玛(长梗金腰)的药材鉴别和含量测定方法。该方法易于操作,专属性较强,对准确评价药材内在质量,保证用药品质具有重要意义。     

钙制剂在临床安全合理应用的分析研究

目的：分析钙制剂在临床使用中的不合理性,研究合理利用对策,为临床合理用药提供参考。方法：查阅《中国药典》、药理学教材及国内有关钙制剂合理应用的文献资料,对钙制剂的临床使用现状进行分析研究,提出合理应用的方法和对策。结果：钙制剂在临床上存在很多不合理应用现象,如临床工作者对各种钙制剂的功效掌握不清、钙制剂功效被夸大宣传、患者盲目补钙等。结论：医务工作者要不断学习钙制剂新知识,提高业务水平,加强合理应用宣传,正确处方,指导患者合理用药,保证公众用药安全有效。     

盐酸羟考酮缓释片体外一致性评价研究

目的 建立盐酸羟考酮缓释片释放曲线测定方法和有关物质检测方法,评价自制制剂和原研制剂释放曲线的相似性和有关物质杂质谱的一致性。方法 用4种释放介质[水、盐酸（pH 1.2）、乙酸盐缓冲液（pH 4.0）和磷酸盐缓冲液（pH 6.8）]分别考察自制盐酸羟考酮缓释片和原研制剂的释放情况,并通过计算相似因子（f₂）评价溶出曲线的相似性;优化有关物质检查色谱条件,使14-羟可待因酮、氢可酮达到基线分离,对比研究自制盐酸羟考酮缓释片与原研制剂的有关物质,进行杂质谱研究。结果 自制制剂与原研制剂在4种释放介质中释放曲线的f₂均>50,表明2种制剂体外释放行为相似,且两者的有关物质杂质谱基本一致,表明2种制剂质量基本一致。结论 建立的释放曲线、有关物质测定方法准确、可靠,可为盐酸羟考酮缓释片的仿制药一致性评价提供参考。     

医疗机构制剂的作用及其管理

浅析医疗机构制剂对<药品管理法>、<药品管理法实施条例>的依存关系;阐述在新形势下医疗机构制剂合理存在的必然性;说明临床需求给医疗机构制剂提供了发展空间,<药品管理法>及相关法规赋予了医疗机构制剂合法地位,医疗机构制剂应严格执行相关的药品法规,充分利用自身优势,继续发挥在临床治疗中的积极作用,为新药新制剂的开发做出积极的贡献.     

Scientific Considerations of Pharmaceutical Solid Polymorphism in Abbreviated New Drug Applications

Purpose. This commentary is intended to provide a scientific perspective on pharmaceutical solid polymorphism in Abbreviated New Drug Applications (ANDAs). Methods. This report proposes recommendations for monitoring and controlling drug substance polymorphs and describes scientific considerations of pharmaceutical solid polymorphism in the determination of drug substance sameness. Results. It presents three decision trees for solid oral dosage forms or liquids containing undissolved drug substances to provide a process for evaluating when and how polymorphs of drug substances are monitored and controlled in ANDA submissions. Conclusions. It is scientifically concluded that differences in polymorphic composition of drug substances in generic drug products and reference-listed drugs are not directly relevant in the determination of drug substance sameness in ANDAs.