苯磺酸氨氯地平有关物质的合成与结构确证

目的合成《欧洲药典》中高血压治疗药苯磺酸氨氯地平的杂质A、B、F、G、H,并对其进行了结构确证。方法以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为主要起始原料,经酰胺化、O-烷基化、Knoevenagel缩合、Hantzsch环合、脱保护基等,得到所需杂质。结果合成了5个苯磺酸氨氯地平杂质,并通过M S、1H-NM R进行结构鉴定。结论制备了5个苯磺酸氨氯地平的杂质并对其来源进行了分析。该合成方法反应条件温和、反应原料易得、操作简单,产品具有高纯度。     

马来酸氨氯地平的合成研究

目的研究高效心血管药物马来酸氨氯地平的合成。方法以N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,经取代、缩合、加成、水解及成盐反应得到目标化合物。结果经5步反应制得目标化合物,总收率为47.5%。目标化合物结构经IR、1H-NMR、MS等进行了确证。结论与文献方法相比,该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。     

第三代头孢菌素头孢哌酮钠的合成工艺研究

目的设计新的头孢哌酮钠的合成路线.方法头孢哌酮钠的三位合成采用三氟化硼工艺,反应中采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯,使生产成本降低,避免了对环境的污染.结果与结论以7-ACA计,经3步主反应制备得到头孢哌酮钠,总收率为55.08%,在合成中间体7-ACT盐酸盐时,使用污染少、易回收的碳酸二甲酯作为反应溶剂,符合环保、安全生产要求,且未见相关报道.其目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振谱和质谱得以确证.     

孕酮受体拮抗剂米非司酮衍生物的合成及抗早孕作用

目的寻找单一的孕酮受体拮抗剂.方法对米非司酮的C11、C13、C17-取代基进行修饰,以3,3-乙撑二氧-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮为原料,经环氧化、格氏加成、加成、还原、水解等反应,设计并合成了未见文献报道的7个目标化合物,经红外、核磁共振氢谱及高分辨质谱确证其结构.并对目标化合物的活性进行了初步的体内、体外试验.结果目标化合物的抗早孕作用类似或低于米非司酮,其中,化合物9d拮抗孕酮受体能力与米非司酮相似,但抗糖皮质激素受体作用小于米非司酮.结论C11位引入较大的取代基能够保持米非司酮的抗孕酮受体活性,C17位引入极性取代基可以降低其抗糖皮质激素受体活性.     

花椒毒素的合成工艺改进

目的合成花椒毒素.方法连苯三酚为原料,经甲酯化、傅-克反应、氯甲基化得到2-氯-2′-羟基-3′,4′-二甲氧基-5′-氯甲基苯乙酮.再经环合、硼氢化钠还原得6,7-二甲氧基5-羟甲基苯并呋喃,然后用选择性氧化剂PCC将其结构上的伯醇羟基氧化为醛,三氯化铝脱甲基得6-羟基-7-甲氧基-5-甲酰基苯并呋喃.最后经过Knoevenagel反应,脱羧,得到花椒毒素,并用1H-NMR、MS以及IR验证产物结构.结果结构确证为花椒毒素,总收率约9.0%,纯度99%以上.结论该工艺路线合成花椒毒素是有效的、可行的,且成本较低.     

含烟酸高分子药物微球的合成研究

目的 合成可提高药物吸收度的含烟酸的高分子纳米微球。方法 通过DCC法和酰氯法将降血脂药物烟酸以酯键连接到甲基丙烯酸-2-羟基乙酯上得到不饱和的含烟酸的单体(MP)化合物，在此基础上用乳液聚合法制备含烟酸的纳米级高分子微球。结果 单体和聚合物的结构均经核磁共振谱确定，微球的粒径及表观形态用透射电子显微镜观测。结论 乳液聚合法是合成含烟酸高分子药物微球的一种行之有效的方法。     

富马酸奈拉西坦的合成工艺研究

目的改进益智药富马酸奈拉西坦的合成工艺.方法以衣康酸二甲酯为起始原料,经Michael加成,分子内环合、还原、氯化、Gabriel反应及与富马酸成盐制得富马酸奈拉西坦.结果其结构经IR、MS、1H-NMR及元素分析确证,总收率为25%,比文献收率提高了15.4%.结论该合成工艺反应条件温和,易于操作,成本较低,较适合于工业化生产.     

PPARδ激动剂GW501516的合成研究

目的 研究PPARδ激动剂GW501516的合成方法.方法 以4-三氟甲基苯硫酰胺为原料间体氯甲基噻唑,再经"一勺烩"操作的Williamson反应,依次进行硫醚化与酚的醚化、水解共5步反应制得GW501516.结果与结论 合成GW501516的总收率为64.9%,其结构经1H-NMR和13C-NMR确证."一勺烩"操作中以K2CO3代替昂贵的Cs2CO3,降低了成本,简化了其他后处理操作.     

头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成

目的 研究头孢他啶7β位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成路线。方法 以(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，经过氨基保护、醚化、选择性水解等反应，合成头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸。结果和结论 合成了头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸，核磁共振氢谱确证了目标化合物及各个中间体的结构。     

氯替泼诺的合成工艺改进

以泼尼松龙为原料，经氧化、酰化、水解成盐、氯甲基化成酯制得氯替泼诺。用氯甲酸乙南将17位醇羟基和羧羟基同时酰化；水解时用碳酸钠溶液代替氢氧化钠甲醇溶液，提高反应的选择性。改进后的工艺副反应少，操作简便，成本降低，总收率45％。     

苯磺酸氨氯地平片的HPLC测定

目的建立高效液相色谱法测定苯磺酸氨氯地平片含量,为质量控制提供有效的分析手段。方法色谱柱:Phenom enexODS C18(5μm,4.6 mm×150 mm);流动相:甲醇-0.03 mol.L-1磷酸二氢钾溶液(65∶35);检测波长:239 nm。结果制剂中辅料和有关物质对主药无干扰,苯磺酸氨氯地平在浓度9.952~99.520 mg.L-1范围内线性关系良好,相关系数r=0.9999(n=6);平均回收率分别为99.09%、100.4%、101.2%,RSD为0.12%。结论本法专属性好,准确,简便。     

苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片在健康人体的药代动力学

目的研究苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片在中国健康人体的药代动力学。方法用随机、开放的拉丁方试验设计,12名健康受试者入选,男女各半,随机交叉单剂量口服苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片、苯磺酸氨氯地平片、阿托伐他汀钙片。用LC-MS/MS测定2种成分的血药浓度,用DAS 2.1软件计算药代动力学参数。结果单次口服苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片与苯磺酸氨氯地平片、阿托伐他汀钙片后药代动力学参数分别如下:t1/2为(46.11±11.05),(7.64±4.23)与(42.75±10.48),(8.42±4.24)h;Tmax为(8.67±3.11),(0.54±0.23)与(6.00±1.71),(1.13±1.55)h;Cmax为(4.13±1.86),(5.19±2.38)与(4.63±1.79),(3.46±2.23)ng.mL-1;AUC0-t为(200.25±91.89),(19.06±6.39)与(210.55±99.58),(19.26±6.55)ng.h.mL-1。结论苯磺酸氨氯地平与阿托伐他汀钙制成复方制剂,对阿托伐他汀的药代动力学无明显影响,氨氯地平的吸收速度略有加快。     

苯磺酸氨氯地平片相对生物利用度研究

目的:研究进口苯磺酸氨氯地平片和国产片在20例健康男性志愿者体内的相对生物利用度。方法:每人每次口服10mg苯磺酸氨氯地平片后,绘制出血药浓度-时间曲线,并计算出主要药动学参数。结果:以进口苯磺酸氨氯地平片为参比,国产苯磺酸氨氯地平片的相对生物利用度为(99.3±18.8)％。结论:2种片剂具有生物等效性。     

盐酸司来吉兰的合成

以1-苯基-2-丙胺为原料,经N-甲基化、拆分、N-炔基化、成盐共4步反应合成盐酸司来吉兰,总收率为42.2%.文中设计了盐酸司来吉兰的第一步合成路线,并按此路线合成了中间体3.     

苯磺酸氨氯地平片在健康人体的生物等效性

目的 研究苯磺酸氨氯地平片(抗高血压药)的相对生物利用度,并求证该制剂的生物等效性.方法 24名男性健康受试者随机交叉给药,先后口服单剂量试验制剂及参比制剂苯磺酸氨氯地平片剂5 mg,采用LC-MS/MS法测定血药浓度,计算2者的药代动力学参数及相对生物利用度,并评价2制剂的生物等效性.结果 口服试验制剂及参比制剂5 mg的主要药代动力学参数如下:t1/2分别为(47.15±17.28)、(43.22 ± 16.63)h;tmax分别为(5.81±2.09)、(6.38±2.33)h;Cmax分别为(4.77±1.28)、(4.37±1.14)ng·mL-1;AUC0-t分别为(176.39±57.95)、(182.55±58.36)ng·mL-1h;AUC0-t分别为(185.65±59.01)、(192.83±62.72)ng·mL-1h;试验制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度F值:AUC0-t为(98.1±18.5)%,AUC0-∞为(98.6±20.0)%;tmax经非参数检验无显著性差异,试验制剂的平均生物利用度(AUC0-t、AUC0-∞)均大于98%,2种制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞双向单侧t检验和[1-2α]置信区间法的等效性分析均为合格,tmax经非参数秩和检验无显著性差异.结论 2种氨氯地平片剂为生物等效制剂.     

不同厂家苯磺酸氨氯地平分散片体外溶出度比较

目的考察两个厂家及各自三个批号的溶出情况。方法溶出度测定采用桨法,紫外分光光度法测定两个厂家三个批号的含量,检测波长为240 nm。结果转速为50 r.min-1时,两个厂家不同批号苯磺酸氨氯地平分散片在30 min均溶出75%以上。结论两个厂家各自三批号的苯磺酸氨氯地平分散片溶出度都符合要求。     

苯磺酸氨氯地平分散片的制备及质量考察

目的研究苯磺酸氨氯地平分散片的制备工艺,并建立其溶出度测定方法和质量考察。方法采用正交实验选择出以羧甲基淀粉钠和微晶纤维素（PH101）为崩解剂,崩解剂内加和外加相结合的方法制成分散片,并采用紫外分光光度法测定其溶出度。结果研制的苯磺酸氨氯地平分散片制备工艺简单,质量稳定,分散性能良好,检测方法可行。结论该制剂处方合理,制备工艺简单,稳定性好,质量可控。     

国产苯磺酸氨氯地平治疗轻中度高血压的疗效观察

目的探讨国产苯磺酸氨氯地平（压氏达）治疗167例单纯轻中度高血压患者的疗效及安全性。方法选择2008～2011年门诊诊治的单纯轻中度原发性高血压患者167例，观察服药前、服药后1、2、3、4、5、6、7、8周血压情况及不良反应，用药前、用药后4、8周检测24h动态血压。结果用药1周后血压均明显下降，与用药前比较，差异有统计学意义（P〈0．05）。疗程结束后其总有效率为87．4％，男女间差异无统计学意义（P〉0．05）。1周后降压作用持续、稳定，24h动态血压印证了这一结果，用药前后平均收缩压、舒张压均明显下降，差异有统计学意义（P〈0．05），且服药4、8周谷峰比分别为53．6％、52．4％。在不良反应方面以头痛、足踝水肿为主，但发生率均较低，分别为3．6％、4．8％。结论国产苯磺酸氨氯地平降压安全有效，作用持久，且具备价格优势，值得临床推广。     

复方缬沙坦/苯磺酸氨氯地平片的制备和体外溶出测定

目的:研制与上市品具有相似体外溶出的复方缬沙坦/苯磺酸氨氯地平片。方法:采用湿法制粒压片工艺制备自制品,通过单因素试验初步筛选处方,中心复合设计优化处方。比较不同pH溶出介质(pH 1.2盐酸、pH 4.5乙酸缓冲液和0.1%聚山梨酯80-pH 6.8磷酸缓冲液)中自制品与市售复方片的溶出行为,通过相似因子f2计算,评价2种药物体外溶出的相似性。结果:与市售片比较,以优化处方制备的复方片中缬沙坦和苯磺酸氨氯地平在不同pH值溶出介质中的溶出度相似因子f 2均>50。结论:自制的复方片与市售片体外溶出行为相似。     

新型镇静催眠药茚地普隆的合成

目的 改进茚地普隆的合成工艺.方法 以3-氨基苯乙酮为起始原料,经3步反应制得N-[3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基]-乙酰胺(4);以2-乙酰噻吩为起始原料,经4步反应制得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(8),4和8在冰醋酸介质中加热关环得到茚地普隆.结果与结论 改进了茚地普隆的合成工艺,产物结构经MS、1H-NMR以及元素分析确证,总收率为36.0%.