Keap1-Nrf2/ARE信号通路在糖尿病脑缺血中的保护作用

当糖尿病脑缺血发生时机体立即启动抗氧化应激机制,此时内源性Keap1-Nrf2/ARE信号通路被激活,调控下游多种细胞因子、蛋白酶体及Ⅱ相解毒酶对缺血缺氧脑细胞启动抗氧化应激保护机制,对受损的脑细胞给予相应保护。启动抗氧化应激后Keapl-Nrf2在细胞质中解离,随后Nrf2进入核内与ARE相结合抑制氧化应激引起的脑细胞、缺血半暗带损伤以及氧化应激诱导的胰岛素抵抗,从而达到对糖尿病脑缺血的神经保护作用。本文将初步阐述该通路在糖尿病脑缺血中的作用机制。     

Keap1-Nrf2/ARE信号通路的抗氧化应激作用及其调控机制

Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）-核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路是细胞氧化应激反应中的关键通路,其调控的下游Ⅱ相代谢酶和抗氧化蛋白/酶在细胞防御保护中发挥重要作用,也是近几年抗氧化研究领域的热点。本文从基本结构（包括Nrf2、Keap1及ARE三者的结构）、抗氧化应激作用（包括Keap1-Nrf2/ARE信号通路的基本功能及其信号通路调控的下游靶蛋白）、调控机制（包括Nrf2与Keap1的解偶联、Nrf2的降解减弱机制、门闩和枢纽学说及其他机制）等3方面就Keap1-Nrf2/ARE信号通路的抗氧化应激作用及其调控机制进行综述。     

Keap1-Nrf2/ARE信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病

目的 采用小鼠糖尿病肾病的模型并结合氧化应激,探讨黄连素改善糖尿病并发症中肾脏病变的作用和机制。方法 将糖尿病肾病（DN）小鼠分别灌胃给予二甲双胍（0.2g/kg）、黄连素低、中、高剂量（0.036、0.072、0.144g/kg）8周。检测血清中相应指标;检测肾脏中活性氧（ROS）及超氧化物歧化酶（SOD）水平,Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）、核因子E2相关因子2（Nrf2）及还原型辅酶Ⅱ氧化酶4（NOX4）蛋白表达;检测24h尿蛋白等指标。结果 黄连素可显著降低DN小鼠血糖,增加胰岛素分泌,降低24h尿蛋白、血清尿素氮和肌酐、上调SOD和Nrf2水平,下调ROS、Keap1及NOX4水平。结论 黄连素具有改善小鼠糖尿病肾病的作用,且中、高剂量作用较优,其相关机制可能与调控Keap1-Nrf2/ARE信号通路,从而改善氧化应激有关。     

Keap1-Nrf2-ARE通路在阿尔茨海默病发病机制中的潜在作用

<正>阿尔茨海默病(AD)是严重的全球健康问题,发病率很高,而其发病机制假说众多,有Aβ级联假说、胆碱能假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等,但仍未能有效解释AD的发病过程。越来越多的文献表明Keap1-Nrf2-ARE信号通路与AD的病理变化之间可能存在联系。Kelch样ECH相关蛋白1 (Keap1)-核因子红系2相关因子2(Nrf2)信号通路被认为是多器官防御氧化应激的关键调控过程。通过探讨Keap1-Nrf2-ARE信号通路如何调控氧化还原分子以及与AD的联系,这可能有助于发现AD的发病机制以及一些靶向此途径的化合物,也可能可以提供新的治疗策略。     

杵针对糖尿病周围神经病变Keap1/Nrf2/ARE通路及氧化应激的影响研究

目的：探讨杵针治疗糖尿病周围神经病变对Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)/核因子相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件（ARE）通路及氧化应激的影响。方法：将符合纳入标准的60例糖尿病周围神经病变患者随机分到对照组和杵针组,各30例。对照组给予常规治疗,杵针组在对照组的基础上加以杵针疗法,每周5次,共干预4周。两组治疗前后用比色法检查血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-Px）含量;酶联免疫吸附剂测定血清Nrf2信号通路相关因子表达水平;RT-PCR法测Keap1、Nrf2 mRNA表达。结果：与对照组比较,杵针组治疗后血清SOD、GSH-px水平明显升高,Keap1表达量减少,Nrf2表达量增加,Keap1 mRNA表达显著降低,Nrf2mRNA表达显著增加。结论：杵针可能通过调控Keap1/Nrf2/ARE信号通路使其下游抗氧化酶SOD和GSH-Px的产生增多,增强了机体抗氧化能力,从而保护和修复糖尿病周围神经病变患者受损的周围神经。     

Nrf2/ARE信号通路在氟中毒引起氧化应激反应早期的抗氧化作用

氟斑牙和氟骨症是严重危害世界健康的疾病,已越来越引起世界的关注.中国是世界上地方性氟中毒危害严重的国家,全国受累人数达 1 亿多.氧化应激是氟中毒损伤的重要机制.Nrf2/ARE信号通路在机体氧化应激反应的早期起着重要保护作用.在氟中毒早期,机体通过启动Nrf2/ARE信号通路,使抗氧化酶表达上调,增加细胞对氧化应激的抗性,达到清除自由基的目的.在氟中毒晚期,抗氧化酶活性下降,过多的自由基积聚在体内,机体发生脂质过氧化,丙二醛等脂质过氧化物增多,使机体各大系统受损.因此,Nrf2/ARE信号通路在氟中毒引起的氧化应激反应的早期起着重要的抗氧化作用.     

基于Keap1/Nfr2/ARE信号通路研究机械相关性肺损伤分子机制

  目的  探索基于Keap1/Nfr2/ARE信号通路探索呼吸机相关肺损伤（ventilation induced lung injury,VILI）形成的分子机制。  方法  给予SD大鼠过度机械通气建造VILI模型;HE染色检测对照组、正常潮气量（VT）组（VT为8 mL/kg）、大VT组（VT为40 mL/kg）肺组织病理变化;检测各组肺组织湿重/干重（W/D）比值变化;BCA法检测各组支气管肺泡灌洗液（BALF）中总蛋白的变化;ELISA法检测各组BALF和血清中白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素-8（IL-18）以及肺组织中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的水平变化;TBA法检测肺组织中丙二醛（MDA）水平变化;Western bloting实验检测巨噬细胞中Nod样受体蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、caspase-1蛋白以及肺组织中Keap1、Nrf2蛋白的变化;逆转录PCR检测各组肺组织中SOD mRNA、HO-1 mRNA表达变化。  结果  过度机械通气可损伤肺组织,导致肺泡破裂、炎症细胞浸润和红细胞增多;与对照组和正常VT组相比,大VT组肺组织W/D值、8-OHdG和MDA水平、BALF中总蛋白、IL-1β、IL-18以及血清中IL-1β、IL-18水平均显著上升（P均<0.05）,肺泡巨噬细胞中NLRP3、ASC、caspase-1蛋白以及肺组织中Keap1蛋白表达上升（P均<0.05）,肺组织中Nrf2蛋白、SOD mRNA、HO-1 mRNA表达下降。  结论  大VT通气可以使肺组织发生急性炎症性损伤并导致VILI的发生,其机制为过度通气引起Keap1/Nrf2-ARE通路抑制和活性氧（ROS）清除能力的下降,进而引起肺巨噬细胞产生NLRP3炎症小体,参与VILI的形成。     

急性脑梗死患者外周血Keap1-Nrf2/ARE信号通路变化与预后的相关性分析

目的 分析急性脑梗死(ACI)患者外周血Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap1)-核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)信号通路变化与预后的相关性。方法 选取2020年6月—2022年3月安徽医科大学附属巢湖医院神经内科诊治ACI患者110例作为研究对象,根据溶栓后3个月的改良Rankin量表(mRs)评分分为近期预后良好组与近期预后不良组,随访1年ACI是否复发分为远期预后良好组与远期预后不良组,比较不同近远期预后组溶栓前、溶栓后7 d、溶栓后3个月外周血Keap1、醌氧化还原酶1(NQO1)、Nrf2、ARE蛋白相对表达量、神经功能缺损(NIHSS)评分,分析各蛋白与NIHSS评分的相关性,受试者工作特征曲线(ROC)评价各蛋白对预后的预测价值。结果 110例ACI患者,近期预后良好患者78例,近期预后不良患者32例;随访1年,失访6例,远期预后良好患者83例,远期预后不良患者21例。近远期预后不良组溶栓后7 d、3个月Keap1蛋白相对表达量、NIHSS评分高于近远期预后良好组,NQO1、Nrf2、ARE蛋白相对表达量低于近远期预后良好组(P均<...     

基于Keap1-Nrf2-ARE信号通路探讨益气活血法防治糖尿病肾病

Kelch 样 ECH 相关蛋白 1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)-核转录因子 E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)-抗氧化响应元件(antioxidant response eleme...     

顺铂对T24膀胱癌细胞Keap1-Nrf2通路的影响

目的:探讨顺铂对人膀胱移行癌细胞(T24细胞)Keap1-Nrf2信号通路的影响。方法:分别将对照溶媒及浓度为0.1、1、10、30、90μg/m L顺铂溶液加入T24细胞进行培养24 h,用MTT法检测顺铂对T24细胞增殖抑制作用及半数抑制浓度IC50;对顺铂处理24 h后T24细胞胞质蛋白和细胞核蛋白进行提取,Western blotting分析T24细胞核内Nrf2蛋白表达情况,胞质Keap1蛋白表达情况和胞质典型二相酶GSTP1、NQO1的表达情况。结果:顺铂可明显抑制T24细胞增殖,半数抑制浓度IC50为37.74μg/m L;加入顺铂共培养后的T24细胞胞质Keap1蛋白表达量降低,核内Nrf2蛋白质、胞质内二相酶GSTP1、NQO1的表达量升高。结论:顺铂可激活Keap1-Nrf2信号通路,使T24细胞内Nrf2介导典型二相酶的表达升高。     

Nrf2－ARE 信号通路在调节慢性阻塞性肺疾病氧化失衡过程中的作用机制

目的：研究Nrf2－ARE信号通路上关键因子的表达变化情况,探讨Nrf2－ARE信号通路在调节慢性阻塞性肺疾病氧化失衡过程中的作用机制。方法将80只小鼠随机分成4组,对照组不熏烟,在相同环境下饲养6个月,其余3组分别为熏烟2个月组、熏烟4个月组和熏烟6个月组,造模结束后取材。应用Fenton反应检测肺组织匀浆中抑制羟自由基能力,ELISA法检测血清中Nrf2和谷胱甘肽（ GSH）的表达,利用Real－Time PCR方法检测肺组织中Nrf2、半胱氨酸合成酶（γ－GCS） mRNA的表达,并对结果行相关分析。结果 Fenton反应结果显示抑制羟自由基能力在熏烟6个月组显著高于对照组（ P＜0.05）;ELISA结果显示熏烟各组血清中GSH含量均高于对照组,其中熏烟4个月组GSH含量与对照组相比差异有统计学意义（ P＜0.05）,熏烟6个月组GSH含量与对照组相比差异非常显著性意义（P＜0.01）;Real－time PCR结果显示熏烟2个月组、熏烟4个月组γ－GCS mRNA转录水平均高于对照组,但差异并无统计学意义（ P＞0.05）,熏烟6个月组γ－GCS mRNA水平显著高于对照组（P＜0.01）;而Nrf2蛋白及mRNA在各组的表达无明显差异（P＞0.05）。结论过氧化物在熏烟各组小鼠肺组织中累积,可能通过活化Nrf2、促进Nrf2核积聚上调γ－GCS的基因表达,在氧化失衡中发挥作用。     

橙皮素调节Keap1/Nrf2/ARE信号通路对D-半乳糖诱导的白内障大鼠氧化应激损伤的影响

目的:探究橙皮素对D-半乳糖诱导的白内障大鼠氧化应激损伤的影响以及调节Keap1/Nrf2/ARE信号通路的机制。方法:将大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性对照组、橙皮素低、高剂量组、橙皮素高剂量+Nrf2抑制剂ATRA组,除假手术组,其余组均通过皮下注射200mg/kg的D-半乳糖建立白内障大鼠模型。阳性对照组灌胃复明胶囊(30mg/kg),橙皮素低、高剂量组分别灌胃橙皮素(50mg/kg、150mg/kg),橙皮素高剂量+ATRA组先灌胃橙皮素(100mg/kg),再腹腔注射ATRA(10mg/kg)。裂隙灯观察双眼晶状体组织浑浊程度;HE观察各组晶状体上皮组织形态学变化;TUNEL法检测晶状体上皮组织细胞凋亡率;ELISA测定晶状体中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性;Western blotting检测晶状体中Keap1、Nrf2、HO-1蛋白的表达水平。结果:与假手术组相比,模型组大鼠模型组晶状体上皮组织出现细胞排列紊乱、水肿、间隙增大等病变;晶状体浑浊程度、上皮细胞凋亡率、Keap1、细胞质Nrf2蛋白表达升高,SOD、...     

Nrf2/Keap1抗氧化系统与缺血性脑病

氧化应激损伤是缺血性脑病的脑组织损伤机制之一.Nrf2是细胞内抗氧化应激的重要转录因子,与胞浆伴侣分子Keap1组成抗氧化系统在细胞抗氧化应激反应中发挥重要作用.Nrf2/Keap1抗氧化系统在缺血性脑病中的作用备受关注,本文对该抗氧化系统的组成、激活机制及其在缺血性脑病中的作用进行了综述,提示该系统在预防和治疗缺血性...     

Nrf2抗氧化通路在血管衰老相关疾病中的研究进展

<正>随着生物年龄的逐渐增加及外界环境刺激的逐渐积累,人体自身生理机能随之减退,内环境稳定能力及应对外界环境刺激的能力逐渐降低,这种最终走向死亡的不可逆转现象称为衰老^[1];其中因不断的内源性和外源性应激及损伤导致的衰老,称为应激性衰老^[2]。衰老可导致多种系统疾病,在过去几十年中,虽然人类的预期寿命大大增加,但健康寿命并没有增长^[3]。动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)、高血压、糖尿病、冠心病是最常见的老年性疾病,     

Nrf2/Keap1/ARE信号通路和髓核细胞自噬的研究进展

近年来,核因子E2相关因子2(Nrf2)/Kelch样环氧氯丙胺相关蛋白1/抗氧化应答元件信号通路和细胞自噬之间的相互作用机制成为国内外的研究热点之一。泛素结合蛋白p62介导的自噬诱导对Nrf2活化、消除线粒体功能障碍和氧化应激至关重要。椎间盘退变是各种脊柱退行性疾病的病理基础,在退变的椎间盘中可以观察到不同水平的髓核细胞自噬。炎症、营养缺乏、低氧、压力和高糖等因素均能诱导髓核细胞自噬,但自噬在椎间盘退变中的确切作用尚存在争议。     

Nrf2/ARE通路与机体抗氧化机制的研究进展

转录因子NF_E2相关因子2（NF-E2-related factor 2,Nrf2)是细胞氧化应激反应中的关键因子,是细胞抗氧化还原的中枢调节者,Nrf2通过与抗氧化反应元件（antioxidant response element,ARE）相互作用,诱导编码抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表达,在细胞的防御保护中发挥重要作用。Nrf2/ARE通路在抗炎症、免疫、抗凋亡、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗缺血再灌注损伤、肺纤维化、神经保护等方面起着重要的作用。本文作者对Nrf2/ARE通路在抗氧化方面的最新研究进展综述如下。     

Keap1/Nrf2信号通路在非小细胞肺癌氧化应激机制中的作用

目的 检测非小细胞肺癌(NSCLC)组织中Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 (Keap1)、核因子E2相关因子2 (Nrf2)蛋白表达水平,分析其与临床病理参数、氧化应激指标的相关性,为临床治疗提供潜在靶点。方法 选取2017年4月至2020年4月郑州市第三人民医院收治的100例NSCLC患者为研究对象,免疫组化法检测并比较癌组织、癌旁组织中Keap1、Nrf2蛋白表达水平;比较不同临床病理参数患者Keap1、Nrf2蛋白表达水平;比较不同Keap1、Nrf2蛋白表达患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、丙二醛(MDA)水平,并采用Spearman法分析SOD、i NOS、MDA与临床病理参数的相关性,采用Pearson法分析SOD、iNOS、MDA与Keap1、Nrf2蛋白水平的的相关性;比较不同Keap1、Nrf2蛋白表达患者的生存率。结果 癌组织、癌旁组织Keap1蛋白阳性率分别为77.00%、53.00%,Nrf2蛋白阳性率分别为74.00%、45.00%,Keap1蛋白OD值分别为0.41±0.07、0.33±0.05,Nrf2蛋白OD值分别为0...     

Nrf2/NQO1信号通路在胃癌干细胞氧化应激反应中的作用机制

目的：观察核因子E2相关因子2(Nrf2)、醌氧化还原酶(NQO1)在胃癌干细胞和正常胃黏膜组织中的表达,探讨Nrf2/NQO1信号通路在胃癌干细胞氧化应激反应中的作用机制。方法：采用肿瘤球悬浮分选法从60例胃癌组织标本中分选胃癌干细胞,干细胞随机分为干细胞初分组和激活组。30例正常胃黏膜组织作为对照。采用Western blotting法检测各组Nrf2、NQO1蛋白表达水平和超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)活性。结果：与正常对照组比较,干细胞初分组和激活组Nrf2、NQO1的表达水平升高(P<0.05),SOD活性显著降低,MDA活性则显著升高(P<0.05);与干细胞初分组比较,激活组Nrf2、NQO1的表达水平显著升高(P<0.05),SOD活性显著增强,MDA活性显著下降(P<0.05)。结论：激活Nrf2/NQO1通路可以调节胃黏膜组织中SOD和MDA的活性,增强细胞对氧化应激的耐受性,发挥保护细胞的作用。