鼓室局部给药后内耳药物代谢动力学研究进展

近年来,经鼓室局部给药已经成为治疗多种内耳疾病的新方法之一,该技术的主要理论依据是:药物与圆窗膜接触后,可不经过血-迷路屏障,直接经圆窗膜渗透进入内耳,并获得较全身用药更高的内耳药物浓度和持续时间[1～5],且可直接作用于患耳,避免全身用药的副作用.     

碱性成纤维细胞生长因子鼓室给药治疗感音神经性聋的研究

目的:探讨碱性成纤维细胞生长因子治疗感音神经性聋的临床应用价值及鼓室局部给药的可行性。方法:随机选择本院1998～1999年收治的感音神经性聋患者40例(50耳),碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)作鼓膜穿刺鼓室内给药。治疗前后进行纯音测听,定期随访,追踪观察bFGF的疗效。结果:经bFGF治疗后,患者语频、高频及0.25～4 kHz各频率的听阈平均值均有明显提高,分别与治疗前比较,差异有极显著性意义(P<0.01)。总有效率为96％,其中治愈率8％,显效率38％,好转率50％。除有轻度胀痛外,无其他不良反应。结论:鼓室局部应用bFGF治疗感音神经性聋疗效明显,方法可行。     

经鼓室灌注糖皮质激素治疗内耳疾病

鼓室局部给药治疗内耳疾病已有几十年的历史。1956年,Schuknecht[1]第一次描述鼓室灌注链霉素治疗梅尼埃病,他通过放置在鼓环上的塑料管将链霉素导入中耳,经圆窗膜渗透进入内耳,使眩晕症状得到有效控制,但同时也导致了显著的听力下降。上世纪70年代后期,Lange[2]和Beck等[3]选用庆大霉素,进行鼓室局部灌注,控制梅尼埃病的眩晕症状,同时听力得到了较好的保护。90年代起,经鼓室灌注糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）治疗难治性梅尼埃病和突发性聋逐渐在国内外推广应用,并收到较好的疗效。本文从GC的作用机制,经鼓室给药后内耳药物代谢动力学,鼓室给药治疗内耳疾病的方法和策略,结合我们的临床研究结果进行阐述。     

鼓室内给药治疗内耳疾病的基础与临床

自身免疫性内耳病、特发性突聋、梅尼埃病、蜗性耳鸣、医源性感音神经性聋、Cogan综合征、遗传性非综合征性聋等内耳疾病在世界范围内发病率有上升的趋势。仅在美国就有约3000万人患内耳病，65岁以上的人群至少30％有不同程度的感觉神经性听力下降。虽然国内还没有确切的统计报道，但鉴于中国巨大的人口基数，患者数可能要多得多。由于内耳在听觉和平衡方面的重要性，     

耳后注射甲强龙治疗突聋临床研究

目的研究耳后注射甲强龙对全聋型突发性聋疗效的影响。方法收集2013年至今全聋型突发性聋病例48例,随机分为耳后注射组和非耳后注射组。比较两组治疗后250-4000Hz 5个频率进入香蕉图的频率数及治疗前后五个频段提高幅度(125-250Hz平均值、125-500Hz平均值、500-2000Hz平均值、4000-8000Hz平均值及250-4000Hz平均值)。结果 1.耳后注射组进入香蕉图的频率数为1.5(1.5),非耳后注射组进入香蕉图的频率数为0(0),P=0.004<0.05,差异有统计学意义。2.耳后注射组各频段提高值依次为29.25±5.14d BHL,29.67±4.36d BHL,26.50±3.60d BHL,26.00±7.04d BHL,26.99±3.75d BHL;非耳后注射组各频段提高值依次为14.00±4.66d BHL,14.77±4.38d BHL,16.52±3.77d BHL,12.28±2.93d BHL,15.40±3.63d BHL。耳后注射组和非耳后注射组比较,125-250Hz平均值频段P=0.028<0.05,125-500Hz平均值频段P=0.021<0.05,有统计学意义。结论耳后注射甲强龙治疗突发性聋安全有效,值得临床推广。     

基于纳米颗粒的内耳给药研究进展

听力损失（Hearing loss, HL）是目前世界上最普遍的感觉障碍之一。药物治疗是主要手段,由于解剖和生理特点限制了大多数药物向内耳组织的有效递送,随着新型纳米材料的不断快速发展,纳米递送系统有望为内耳疾病治疗达到精准治疗。本文通过对内耳的解剖和生理特点、常见内耳给药方式、各种纳米颗粒、纳米颗粒携带的治疗剂、内耳直接给药最佳途径及内耳给药研究中的应用等进行综述,以期为内耳纳米递药提供一定参考。     

钙泵间接激活剂对噪声性聋的保护作用

OBJECTIVE: To investigate the possible protective effect of phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA), an activator of protein kinase C (PKC) and indirect activator of Ca2+ pump, on noise-induced hearing loss (NIHL). METHODS: Twenty guinea pigs were divided randomly into two groups, and then perfused with artificial perilymph solutions in one group and with artificial perilymph solutions containing 3 mumol/L PMA in the other one, respectively. All animals were exposed with 100 dB SPL white noise for 2 hours. Cochlear microphonics (CM) and compound action potential (CAP) were recorded from the round window (RW) before noise exposure and 2 hours after noise exposure. RESULTS: There was no significant difference in CAP threshold and CM amplitude between two groups before noise exposure. A significant difference was observed in CAP threshold and CM amplitude between two groups after noise exposure. The amplitude of CM decreased and the threshold of CAP increased in both group after noise exposure, but in the PMA group the decrease of the amplitude of CM was higher while the increase of threshold of CAP lower than that in control (P < 0.05). CONCLUSION: PMA might have partly protective effect on NIHL. These findings indirectly proved that intracellular Ca2+ overload might involve in the mechanism of NIHL.     

甲强龙耳后及鼓室给药治疗伴糖尿病的突发性聋患者的疗效观察北大核心CSCD

目的探讨甲强龙耳后及鼓室注射给药对伴糖尿病的突发性聋患者的疗效及不良反应。方法回顾性分析2013年10月至2018年9月经廊坊市第四人民医院耳鼻咽喉科确诊并治疗的伴2型糖尿病的98例突发性聋患者的临床资料,根据甲强龙局部给药途径的不同将所有病例分为耳后组(40例,耳后注射甲强龙40μg/次,隔日一次,共注射5次)和鼓室组(48例,鼓室注射甲强龙40μg/次,隔日一次,共注射5次),两组同时给予相同的常规治疗(给予改善微循环、溶栓、神经营养药物)。观察比较两组疗效、不同频率听阈下降值、伴随症状改善率、并发症。结果①耳后组及鼓室组治疗总有效率分别为75.0%(30/40)、70.8%(34/48),差异无统计学意义(P>0.05)。②两组治疗后不同频率听阈均有下降,以中低频下降幅度较大,但两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。③两组治疗后眩晕、耳鸣、耳闷塞感等伴随症状均有改善,但两组间改善率无统计学差异(P>0.05)。④鼓室组局部疼痛、头晕的发生率高于耳后组(P<0.05)。结论甲强龙耳后及鼓室注射均可有效改善伴糖尿病突聋患者的听力及伴随症状,疗效接近,但与鼓室注射相比,耳后注射并发症较少。     

糖皮质激素鼓室给药治疗突发性聋的现况分析

突发性聋是耳鼻喉科常见的急症,目前临床上全身使用糖皮质激素治疗突发性聋获得较为肯定的疗效,但全身使用糖皮质激素的禁忌症及可能引起严重的不良反应,使得糖皮质激素鼓室给药治疗突发性聋逐渐得到应用并成为广泛关注的热点。本文将对糖皮质激素鼓室给药的疗效进行评估,以及对其临床运用的现况进行阐述。     

鼓室注射甲强龙补救治疗全聋型突聋的临床分析

目的探讨鼓室注射甲强龙补救治疗全聋型突聋的疗效。方法55例经初始系统治疗2周无效的全聋型突聋患者纳入研究,均为单耳发病。按数字随机法分为实验组（鼓室注射甲强龙+口服甲钴胺）和对照组（口服甲钴胺）,其中实验组26例,对照组29例,两组行相对应治疗结束后4周复查纯音听力阈值。结果实验组纯音听力阈平均值为（59.88±9.54）dB,对照组为（67.62±7.63）dB,两者差异具有统计学意义（t=3.338,P=0.002）,实验组听力改善（18.08±10.06）dB,高于对照组的（11.48±6.34）dB（t=2.869,P=0.006）。结论常规系统治疗无效的全聋型突聋患者采用鼓室内注射甲强龙,可以明显改善听力,提高疗效,值得推荐。     

褪黑素对噪声性聋的防护作用

目的通过检测耳蜗中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量研究褪黑素(melatonin,MLT)对噪声性聋的防护作用.方法雄性杂色豚鼠40只,随机分为4组,每组10只.第1组为正常对照组,不接触噪声,仅肌肉注射褪黑素,注射褪黑素的时间及剂量与第2组相同.第2、3、4组每天接触倍频程连续噪声(中心频率为4kHz,强度为100dB SPL)8小时,连续3天.第2组于噪声暴露前24h、即刻及噪声暴露中肌肉注射褪黑素3天.第3组在相同时间肌肉注射与第2组相同剂量的生理盐水.第4组为单纯接触噪声对照组.所有动物均于噪声暴露前及暴露后立即检测听性脑干反应(ABR)阈值,噪声暴露3天测完ABR阈值后,立即断头处死豚鼠,取出双侧耳蜗,并测定其活性氧含量.结果噪声暴露后,第2组的ABR阈移及活性氧含量分别与第3、4组比较,差异均有显著性.结论褪黑素能够减少噪声暴露后耳蜗中增多的活性氧水平,可能对噪声性耳蜗损伤具有一定的防护作用.     

葛根素对噪声性聋的防治作用

目的探讨葛根素对噪声性聋的预防及治疗作用。方法 18只白化雄性豚鼠随机分为三组,每组6只,单纯噪声组每日腹腔注射生理盐水2 ml,噪声+葛根素组每日腹腔注射葛根素150 mg/kg,空白对照组每日腹腔注射生理盐水2 ml。三组动物均持续给药10日。单纯噪声组和葛根素组于给药第3日给予噪声刺激,噪声模式采用4 kHz纯音,强度128 dB SPL,时间6小时。并于实验第1、4、7、10日分别对各组豚鼠进行ABR检测。10日后随机抽取各组豚鼠进行耳蜗基底膜铺片、免疫组化染色、硝基自由基含量测定。结果三组豚鼠噪声刺激前ABR阈值无明显差异(P>0.05);实验第4、7、10日时,噪声+葛根素组ABR反应阈较单纯噪声组显著降低(P<0.01),但比空白对照组明显升高(P<0.01)。耳蜗基底膜铺片结果显示,单纯噪声组外毛细胞缺失率约72.65%,噪声+葛根素组外毛细胞缺失率约21.48%,空白对照组外毛细胞无缺失。免疫组化染色的结果显示,噪声+葛根素组的硝基自由基表达较单纯噪声组弱,但比空白对照组强。结论葛根素对噪声性聋有一定的防治作用,可以减少听力下降的幅度,降低毛细胞损伤的比例,但不能完全逆转噪声所致的听力下降。     

EGB761对脉冲所致噪声性聋大鼠内耳形态及功能影响的研究

目的探究银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract,EGB761)对脉冲所致噪声性聋的大鼠内耳ABR阈值、毛细胞核染色、及锰超氧化物歧化酶(Manganese superoxide dismutase,Mn-SOD)活性的影响。方法 80只SD大鼠随机分为2组:空白对照组20只、实验组60只。实验组大鼠均给予声压级为150d B脉冲噪声,脉宽为30ms,重复率为1/min,连续3发。脉冲噪声暴露后随机分成暴露即刻组、生理盐水组和EGB761组。EGB761组腹腔注射金纳多4ml/kg,2/日,连续注射7天;生理盐水组腹腔注射生理盐水4ml/kg,2/日,连续注射7天。结果听觉脑干反应(Audi-tory Brain-Stem Response,ABR)结果显示噪声暴露后实验组大鼠ABR阈值显著高于暴露前,差异有统计学意义(P<0.01),各实验组大鼠间无统计学差异(P>0.05)。治疗7天后,生理盐水组及EGB761组大鼠ABR阈值均下调,EGB761组大鼠ABR阈移明显高于生理盐水组,差异有统计学意义(P<0.05)。免疫荧光结果显示空白对照组大鼠内耳底回外毛细胞细胞核排列整齐;噪声暴露即刻组大鼠内耳底回外毛细胞核排列稀疏,较正常对照组缺失明显增多,但仍以点状缺失为主;生理盐水组底回外毛细胞核缺失明显,且出现片状缺失,较暴露即刻组损伤严重;EGB761组较生理盐水组底回外毛细胞核排列稀疏散乱,但缺失明显减少,以点状缺失为主。Mn-SOD结果显示噪声暴露即刻组内耳Mn-SOD活性与空白对照组无统计学差异(P>0.05);生理盐水组Mn-SOD活性显著低于暴露即刻组,差异有统计学意义(P<0.01),EGB761组Mn-SOD活性明显高于生理盐水组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论EGB761能明显改善脉冲所致噪声性聋的听功能下降、减少毛细胞消失及氧化应激反应,对脉冲所致噪声性聋的预后意义显著。     

依达拉奉对噪声性聋防治作用

目的探讨依达拉奉(Edaravone,Ed)对豚鼠声损伤的保护作用。方法清洁级豚鼠30只,雌雄不限,体重200²50g。随机分3组,正常对照组10只,生理盐水组10只,依达拉奉组10只。予白噪声120dB SPL,每天4h,连续4天。噪声前半小时腹腔注射依达拉奉溶液,8.0mg/kg,每天一次,持续给药到噪声完毕后一周。噪声前,噪声后即刻,第3天,第7天行听性脑干反应(ABR)检测,第8天琥珀酸脱氢酶,免疫组化,扫描电镜检测。结果噪声前,3组豚鼠ABR阈值无明显差异(P>0.05),噪声后即刻生理盐水及依达拉奉组ABR阈值均高于正常对照组,依达拉奉组ABR阈值低于生理盐水组,差异有统计学意义(P<0.05),3天后,依达拉奉组ABR阈值明显降低,7天后接近正常对照组,而生理盐水组则明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。正常对照组外毛细胞胞质琥珀酸脱氢酶(SDH)着色深,胞核、纤毛排列整齐;光镜下观察生理盐水组底转毛细胞中SDH着色浅,细胞肿胀不规则,依达拉奉组较生理盐水组外毛细胞胞质着色深,细胞形态规则,免疫组化及扫描电镜检测显示正常对照组细胞核纤毛排列整齐,未见缺失,而生理盐水组和依达拉奉组底转毛细胞出现缺失,依达拉奉组较生理盐水组细胞核及纤毛缺失明显减轻。结论结合之前的实验研究,初步推测依达拉奉对噪声性耳聋中产生的自由基具有清除作用。     

外耳道加压给药治疗分泌性中耳炎疗效观察

目的观察外耳道加压给药治疗分泌性中耳炎的疗效.方法共观察52例(76耳).治疗组在鼓膜穿刺抽液后行外耳道、鼓室加压给药 激光等治疗;对照组仅行鼓膜穿刺抽液、激光照射等治疗.结果外耳道、鼓室加压给药组疗效明显高于对照组(P＜0.05),差异有显著性意义,总有效率86.8%.结论外耳道、鼓室加压给药可提高分泌性中耳炎的疗效.     

钙泵间接激活剂对噪声性聋的保护作用

目的　探讨Ca2 +泵间接激活剂佛波酯 (phorbol 12 myristate 13 acetate ,PMA)对噪声性聋的保护作用。方法　杂色豚鼠随机分为 2组 :PMA组和人工外淋巴液组 (对照组 ) ,分别全耳蜗灌流 3μmol/LPMA和人工外淋巴液并暴露于 10 0dBSPL的白噪声持续 12 0min。于噪声暴露前和噪声暴露后 12 0min圆窗记录耳蜗微音电位 (cochlearmicrophonics ,CM)和耳蜗听神经复合动作电位 (compoundactionpotential,CAP)。比较两组相同时间点的CM幅度和CAP阈值。结果　噪声暴露前两组CM幅度和CAP阈值差异无显著性 (P >0 0 5 )。噪声暴露后两组CM幅度下降和CAP阈值升高 ,但PMA组CM幅度高于对照组 ,CAP阈值低于对照组 (P <0 0 5 )。结论　Ca2 +泵间接激活剂PMA对噪声性聋有部分保护作用。间接证明细胞内钙离子超载是噪声性聋的损伤机制之一     

鼓室给药治疗难治性梅尼埃病的研究进展

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)是以反复发作的眩晕、听觉障碍、耳鸣和耳胀满感为典型特征的突发性内耳疾病,膜迷路积水为基本的病理基础。膜迷路积水考虑与耳蜗微循环障碍、内淋巴液生成及吸收平衡失调等有关。虽然目前内耳药物代谢动力学研究的结果差异较大,经鼓室局部给药,使药物通过圆窗膜选择性的通透作用进入内耳,优于口服或其他胃肠外给药的效果,用药量较少,能在内耳局部达到较高的药物浓度,可避免全身用药可能引起的不良反应。     

耳后给药及鼓室给药外淋巴液药物浓度的实验观察

目的研究耳后皮下注射给药、鼓室内给药后外淋巴液中地塞米松磷酸钠的药物代谢动力学特征,探讨两种给药途径的药代动力学差异。方法以地塞米松磷酸钠(10mg/ml)为药物示踪剂,将豚鼠随机分为耳后注射(耳后组)和鼓室内给药(鼓室组)2组,耳后组给药量为1ml(10mg/ml),鼓室组给药量为0.1ml(10mg/ml),分别采集耳后组给药0.25、0.5、1、2.5、5、6、8小时外淋巴液及鼓室组给药后0.5、1、2、3、4、6、8小时外淋巴液,用高效液相色谱法分别检测其中的药物浓度。结果 1两种方式给药后,豚鼠外淋巴液中均可检测出地塞米松,且浓度均随时间的延长呈下降趋势;2鼓室组:给药后0.5~8h外淋巴液中均可检出有效药物成份地塞米松,3h达峰,其峰浓度(Cmax)最高为906.55mg/l,生物半衰期为1.27h。3耳后组:给药后0.25~8h可检出地塞米松,其达峰时间(Tmax)为0.25h,其峰浓度(Cmax)最高为18.83mg/l,生物半衰期为3.36h。4鼓室组给药量为0.1ml,耳后组给药量为1ml,外淋巴液中鼓室组地塞米松的浓度高于耳后组。5耳后组药物半衰期比鼓室给药组高。结论提示耳后皮下注射给药药物可能通过多种途径进入外淋巴,药物浓度相对鼓室给药低;鼓室给药组因避开血脑屏障及血迷路屏障故可较快进入外淋巴,保持较高药物浓度;结合临床我们可推测激素在外淋巴中可能低浓度即可起效。     

耳后注射甲强龙联合不同血管扩张药治疗突发性聋的疗效分析

目的探讨耳后注射甲强龙联合全身应用不同血管扩张药治疗突发性聋的疗效。方法回顾性分析2013年9月~2018年11月收治的282例突发性聋患者的临床资料,根据治疗方案的不同,分为A组73例(甲强龙耳后注射+银杏叶提取物治疗)、B组123例(甲强龙耳后注射+前列地尔治疗)及C组86例(甲强龙耳后注射+银杏叶提取物+前列地尔治疗),比较三组治疗总有效率及治疗前后血液流变学指标。结果 C组治疗总有效率(67.44%,58/86)高于A组(45.21%,33/73)及B组(41.46%,51/123)(P<0.05);三组治疗前全血粘度、血浆粘度及血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05),治疗后以上指标均较治疗前降低(P<0.05),但C组降低幅度大于A组及B组(P<0.05)。结论耳后注射甲强龙联合全身应用银杏叶提取物或前列地尔治疗突发性聋均有效,联合应用该两种药物的疗效更好。     

前期治疗对地塞米松鼓室注射治疗难治性突发性聋的影响

目的观察强的松、舒血宁治疗没有痊愈的突发性聋患者应用地塞米松鼓室内注射后的疗效,以及其疗效是否与前期的不同治疗有关。方法2005年9月-2007年11月门诊突发性聋患者53例（53耳）,分成2组：第一组为激素治疗组（27耳）,第二组为舒血宁治疗组（26耳）。上述治疗后没有痊愈的患者共34耳,给予地塞米松2mg鼓室内注射,一周内注射2次。结果激素治疗组19耳有效（70．4％）,舒血宁治疗组17耳有效（65.4％）,经检验两组疗效没有显著性差异。地塞米松鼓室内注射总有效率38．2％,其中前期激素组7耳有效（41．2％）,前期舒血宁治疗组6耳（35.3％）有效,经检验两组疗效没有显著性差异。结论鼓室内注射地塞米松可以对前期治疗没有痊愈的突发性聋患者有效,疗效与之前是否用激素无关。