与细胞色素P_(450)1A2相关的药物相互作用

细胞色素Ｐ４５０(ＣＹＰ４５０)是一个由结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶所组成的超家族酶系。它参与许多内源性和外源性物质的生物转化 ,在调节机体与外界环境的相互作用以及保持机体内环境的稳态方面起着十分重要的作用。ＣＹＰ１Ａ２［１］是Ｐ４５０ 家族中成员之一。在肝脏中 ,其含量占Ｐ４５０ 蛋白总量的１３ % ,仅次于ＣＹＰ３Ａ和ＣＹＰ２Ｃ居第３位 ,且在不同的个体 ,ＣＹＰ１Ａ２在肝脏内的含量及其活性的差异可高达６０倍以上。现已发现 ,许多药物经ＣＹＰ１Ａ２催化代谢。芳胺、杂环胺及一些含卤烃化物均是ＣＹＰ１Ａ…     

细胞色素P450同工酶在外源物代谢中的作用

细胞色素Ｐ４５０酶系（ＣＹＰ）中的Ｐ４５０Ⅰ￣Ｐ４５０Ⅳ家族是代谢外来化合物的主要酶系。环境致癌主要是ＣＹＰ１Ａ的底物，ＣＹＰ２Ｄ６的突出特征是它的遗传多态性，而ＣＹＰ２Ｅ１主要参与乙醇等小分子化合物的代谢，ＣＹＰ３Ａ则是参与大多数临床口服药物代谢的主要同工酶。本文综述了细胞色素Ｐ４５０铎外源性化合物代谢转换及调控研究，对ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｅ的诱导机制及ＣＹＰ３Ａ的主要抑制机制也作了叙述。     

吡喹酮在诱导和未诱导大鼠肝微粒体内的羟化代谢概貌及其羟化物的质谱鉴定

用细胞色素Ｐ４５０（Ｐ４５０）特异诱导剂研究参与吡喹酮（ＰＱＴ）代谢的Ｐ４５０同工酶，在未诱导肝微粒体内，ＰＱＴ代谢仅生成其Ｄ环单羟化物．在β－萘黄酮诱导肝微粒体内，ＰＱＴ代谢后也生成其Ｄ环单羟化物．ＰＱＴ在苯巴比妥诱导的肝微粒体内代谢生成Ｄ环，Ｂ环和Ａ环三个单羟化物．在地塞米松和红霉素诱导的肝微粒体内，ＰＱＴ代谢生成七个代谢产物．结果表明参与ＰＱＴ分子羟化的Ｐ４５０同工酶至少包括ＣＹＰ１Ａ，ＣＹＰ２Ｂ和ＣＹＰ３Ａ亚家族，每个亚家族代谢ＰＱＴ的概貌各不相同，ＣＹＰ３Ａ优先羟化Ａ环，ＣＹＰ２Ｂ优先羟化Ｄ环和Ｂ环，ＣＹＰ１Ａ则几乎仅羟化Ｄ环．     

肝病患者药物代谢酶细胞色素P450酶1A2,多态性N—乙酰化 …

目的以咖啡因为代谢探针，研究肝患者咖啡因代物比值（ｃａｆｆｅｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｒａｔｉｏｓ，ＣＭＲｓ）的变化，探讨ＣＭＲｓ作为药工谢酶细胞色素Ｐ４５０酶１Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）、多态性Ｎ－乙酰基转移酶（ＮＡＴ２）、黄嘌呤氧化化酶（ＸＯ）的活性指标，用于调整某些药物用药方案的可行性。方法：选择健康受者３０例，慢性肝病受试者３０例。采用高效液相色谱（ＨＰＬＣ）法测定受试者尿液３０例，慢性肝病     

咖啡因试验与氯氮平体内代谢的相关性

通过检测尿中咖啡因（Ｃａｆ）及其代谢产物,探讨细胞色素Ｐ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）与体内氯氮平（ＣＬＺ）去甲基代谢物的关系。方法单剂ｐｏ Ｃａｆ１５０ｍｇ,ｈ５末采取尿样,以Ｃａｆ代谢产物和Ｃａｆ的比值「（１７Ｘ＋１７Ｕ）／１３７Ｘ」反映ＣＹＰ１Ａ２活性。２ｄ后单剂ｐｏＣＬＺ１０ｍｇ,收集０－２４ｈ尿样。０－２４ｈ悄中ＣＬＺ剩余量占给药剂量的分率（ＣＬＺ％）反映ＣＬＺ清除;０－２４ｈ尿中去甲     

An expressional system of human cytochrome P-450 CYP1A1 gene transcription

目的：在人ＨｅｐＧ２细胞系上，建立人细胞色素Ｐ４５０ＣＹＰ１Ａ１（ＣＹＰ１Ａ１）基因转录的表达系统．方法：瞬时转染含人ＣＹＰ１Ａ１启动子的质粒（ｐＭＣ６３Ｋ）、ＥＬＩＳＡ法测定报道基因氯霉素乙酰转移酶（ＣＡＴ）的含量和酶学测定ＣＹＰ１Ａ１活性．结果：β萘黄酮２．５μｍｏｌ·Ｌ－１明显增强ＣＡＴ表达和ＣＹＰ１Ａ１活性（Ｐ＜０．０１）；在２．５－１０μｍｏｌ·Ｌ－１范围内，ＣＡＴ表达随浓度增高而不断增强，而ＣＹＰ１Ａ１活性则接近最高水平；１０μｍｏｌ·Ｌ－１时它们的作用强度分别为对照组的９４．３和２．８倍．用这种方法对八种含不同侧链的芥子油苷进行检测的结果表明，芸苔苷的水解产物（而非吲哚３原醇）诱导ＣＹＰ１Ａ１基因表达．结论：ＣＹＰ１Ａ１基因转录表达系统具有较高的可靠性和灵敏度     

合理选用同类药品的药物代谢基础

制药工业的发展使得同类药品越来越多 ,如何合理选用已成为十分重要的课题。笔者从药物代谢角度对此进行分析和总结 ,以促进临床合理用药和研究工作的开展。药物代谢主要分Ⅰ相、Ⅱ相。Ⅰ相代谢酶中的细胞色素Ｐ45 0 (ＣＹＰ) ,是人体最重要的代谢酶。ＣＹＰ中最主要的是1Ａ2、3Ａ4、2Ｃ和 2Ｄ6亚族 ,见表 1。Ⅱ相代谢酶包括葡醛酸转移酶、硫酸基化转移酶、乙酰化酶、谷胱甘肽转移酶等。表 1　ＣＹＰ的重要底物和诱导抑制剂ＣＹＰ重要底物诱导剂抑制剂ＣＹＰ1Ａ2利多卡因、萘普生、他克林、美西律、普罗帕酮、维拉帕米、抗忧郁药、茶碱、对…     

细胞色素P4502E1的研究进展

ＣＹＰ２Ｅ１在药物和人们经常接触的溶剂与环境污染物的代谢中具有重要作用。本文综述ＣＹＰ２Ｅ１的结构特点、基因、底物和探药以及影响其活性的主要因素。     

肝细胞色素P_(450)与药物代谢的研究进展

外源性化合物特别是药物进入体内后 ,很多都经过肝脏代谢 ,而肝药酶ＣＹＰ４５０ 是肝代谢药物的主要酶系。ＣＹＰ４５０ 同工酶能代谢药物使其失活 ,也能使某些无活性的物质转化成活性物质而产生药理作用或毒性。肝脏中ＣＹＰ４５０ 的不同类型及不同含量将直接影响药物的代谢转化、药物间相互作用等 ;同时 ,外源性化合物也能影响ＣＹＰ４５０ 在肝脏的表达 ,从而诱导或抑制其活性。了解ＣＹＰ４５０ 的特性 ,调控ＣＹＰ４５０ 的表达水平有助于临床合理用药及预防疾病 ,也一直是该领域的研究热点之一。１肝细胞色素Ｐ４５０ 同工酶迄今为…     

HMG-CoA还原酶抑制剂代谢及相关的药物相互作用

细胞色素Ｐ4 5 0 (ＣＹＰ)混合功能氧化酶参与大部分异物及内源性生化物质的氧化生物转化。已有30多种不同的人类ＣＹＰ得到鉴定。与药物代谢有关的包括ＣＹＰ1Ａ ,2Ｂ ,2Ｃ ,2Ｄ ,2Ｅ及 3Ａ等亚科[1 2 ] 。其中ＣＹＰ3Ａ亚科中的 3Ａ4 ,ＣＹＰ2Ｃ亚科中的 2Ｃ8,2Ｃ9和 2Ｃ19尤为重要。ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制剂 (他汀类药物 )为临床常用的降脂药物 ,一般口服给药 ,大部分经过ＣＹＰ进行生物转化 ,有不同程度的首关效应 ,所以当该类药物与ＣＹＰ底物 /抑制剂 /诱导剂合用时将可能产生药动学方面的药物相互作用。1　主要通过ＣＹＰ3Ａ4转化…     

Clomipramine N-demethylation metabolism in human liver microsomes

目的：研究ＣＹＰ４５０选择性抑制剂对体外氯米帕明（Ｃｌｏ）Ｎ去甲基代谢的影响．方法：应用米氏方程计算肝微粒体中ＣｌｏＮ去甲基代谢的动力学参数，比较加入抑制剂前后这些参数的改变．结果：Ｋｍ１，Ｋｍ２，Ｖｍａｘ１，Ｖｍａｘ２，Ｖｍａｘ１／Ｋｍ１和Ｖｍａｘ２／Ｋｍ２分别为（０１１±００６），（２４±１１）μｍｏｌ·Ｌ－１，（１１４±４７），（４２８±１８８）ｎｍｏｌ·ｇ－１·ｍｉｎ－１，（１８±１６）和（００１９±０００５）Ｌ·ｇ－１·ｍｉｎ－１．后四个参数的个体差异分别可达２５，７３，３４和１８倍．二硫卡钠（Ｄｉｔ）、美芬妥英（Ｍｅｐ）、呋拉茶碱（Ｆｕｒ）、醋竹桃霉素（Ｔｒｏ）和Ｆｕｒ＋Ｔｒｏ的抑制率分别为２７０％，３２９％，６３９％，６６４％和７８３％．Ｔｒｏ和Ｆｕｒ的ＩＣ５０分别为４２１和２７７μｍｏｌ·Ｌ－１．结论：人肝微粒体中存在高、低亲合力ＣｌｏＮ脱甲基酶．在低浓度下，ＣｌｏＮ去甲基代谢主要由ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ１Ａ２催化，其次由ＣＹＰ２Ｃ１９介导．     

Enzyme kinetic analysis and inhibition of amitriptyline N-demethylation in human liver microsomes in vitro

采用６例人的肝微粒体应用酶促动力学分析和抑制研究阐明参与阿米替林（ＡＴ）Ｎ－去甲基代谢的ＣＹＰ４５０的种类及性质．去甲替林（ＮＴ）生成的酶促动力学数据符合一两酶模型，其中高亲和力酶具有Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ动力学特征，而低亲和力酶则具有底物别构激活的特性．当ＡＴ为２μｍｏｌ·Ｌ－１时Ｓ－美芬妥英和呋喃茶碱均可使ＮＴ生成被抑制达５０％左右；较高浓度的酮康唑也可使ＮＴ生成明显受到抑制，但醋竹桃霉素几乎对此没有影响；而当ＡＴ为１００μｍｏｌ·Ｌ－１时，酮康唑和醋竹桃霉素均是ＮＴ生成的强抑制剂．结果提示：当底物的浓度较低时，ＣＹＰ１Ａ２和ＣＹＰ２Ｃ１９是催化ＡＴ体外人肝微粒体中Ｎ－去甲基代谢的主要ＣＹＰ４５０酶类；当底物浓度较高时，由于底物别构激活的特性，ＣＹＰ３Ａ４逐渐占据主导地位．     

CYP1A2在体内氯氮平去甲基代谢中的作用

通过检测咖啡国及其代谢产物,探讨细胞色素Ｐ４５０酶的亚型１Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）在体内氯氮平去甲基代谢的作用。９例男性健康志愿者口服单剂咖啡因１５０ｍｇ,５ｈ时采用取血样的尿样,咖啡因代谢产物与咖啡因的比值反映ＣＹＰ１Ａ２活性。两天后单剂氯氮平１０ｍｇ,收集０～２４ｈ尿和药代动力学设计的血样。０～２４ｈ尿中氯氮平剩余量占给药剂量的百分率（ＣＬＺ％ｄｏｓｅ）以及氯氮平０～２４药时曲线下面积（ＡＵＣ０→     

质子泵抑制剂与药物的相互作用

质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑和盘托拉唑主要经细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）的异构酶ＣＹＰ２Ｃ１９代谢消除。研究表明,三个质子泵抑制剂对其它经ＣＹＰ系列代谢的药物皆表现出较弱的相互作用,少数文献报道这一相互作用无临床相关性,并且未发现剂量与不良反应的相关性。预示了该类药物临床使用或合用的安全性。     

细胞色素P4502D6的研究进展

ＣＹＰ２Ｄ６在临床重要药代谢中具有重要作用。本文综述了ＣＹＰ２Ｄ６的结构特点,底物,探针药物,影响其活性的因素,基因多态性以及它与疾病的关系。     

细胞色素P450 2D6等位基因CYP2D6C的特异扩增法测定

细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）第２７０３－５位ＡＡＧ缺失造成表达产物第２８１位赖氨酸缺失的等位基因称为ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ．利用等位基因特异扩增法（ＡＳＡ）原理,建立了ＡＳＡ－ＰＣＲ测定ＣＹＰ２Ｄ６的方法．经３９６例测定,说明本法快捷,污染少．测定结果显示ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ不属于ＣＹＰ２Ｄ６酶缺陷等位基因,表型仍为快代谢．     

药物代谢酶的分子遗传学

综述近１０年来国内外有关药物代谢酶的分子遗传学进展,介绍药物代谢酶的基本概念并重点探讨了具有遗传多态性的两种氧化酶（细胞色素Ｐ４５０酶ＣＹＰ２Ｄ６,ＣＹＰ２Ｃ１９）和一种结合酶（Ｎ 乙酰化转移酶）的个体和种族差异。最后主要讨论了表型分型和基因分型在药物代谢酶研究中的一些应用。     

草甘膦对大鼠细胞色素P450 2B1和P450 2C11基因表达的影响

采用酶学和分子生物学方法，研究了两种草甘膦除草剂对大鼠细胞色素Ｐ４５０２Ｂ１和２Ｃ１１（ＣＹＰ４５０２Ｂ１和２Ｃ１１）ｍＲＮＡ表达的影响以探讨其作用机理。结果表明，草甘膦Ⅱ可增加肝细胞中ＣＹＰ４５０２Ｂ１ｍＲＮＡ转录水平，与对照组比较有显著性差异（Ｐ＜０．０５）；而草甘膦Ⅰ对肝细胞ＣＹＰ４５０２Ｂ１ｍＲＮＡ没有明显影响（Ｐ＞０．０５）。两种草甘膦均可显著降低肾脏ＣＹＰ４５０２Ｂ１ｍＲＮＡ表达水平，与对照组比较均有极显著差异（Ｐ＜０．０１）。草甘膦Ⅰ可使大鼠肝细胞中ＣＹＰ４５０２Ｃ１１ｍＲＮＡ转录水平显著降低，与对照组比较有显著性差异（Ｐ＜０．０５）；而草甘膦Ⅱ对大鼠肝细胞中ＣＹＰ４５０２Ｃ１１ｍＲＮＡ没有明显影响。     

ASA法测定细胞色素P4502D6酶缺陷等位基因CYP2D6E

目的：建立细胞色素Ｐ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）第３０２３位Ａ→Ｃ突变成ＣＹＰ２Ｄ６酶活性缺陷的等位基因ＣＹＰ２Ｄ６Ｅ的测定方法。方法：利用等位基因特异扩增法（ＡＳＡ）为基本原理,设计两对引物分别扩增野生型等位基因和突变型等位基因。结果：经３９６例测定,发现２例ＣＹＰ２Ｄ６Ｅ与ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ的异突变型纯合子,其表现型均为慢代谢者。     

ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ２Ｃ９等位基因在中国人群中多态性分布

目的：探讨细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）和ＣＹＰ２Ｃ９在中国人群中的等位基因多态性分布，分析影响上述基因多态性的因素。方法：应用聚合酶链反应—变性高效液相（ＰＣＲ—ＤＨＰＬＣ）技术分析了１５０例癫痫患ＣＹＰ２Ｃ１９外显子４（＊３）、外显５（＊２）和ＣＹＰ２Ｃ９外显子７（＊３）的等位基因变异，观察这二种基因多态性在癫痫患中分布的特征。结果：１５０例癫痫患ＣＹＰ２Ｃ１９＊３、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３均为野生型的发生率为３８、７％，ＣＹＰ２Ｃ１９＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊３和ＣＹＰ２Ｃ９＊３等位基因频率分别为３４．３％、５．３％和７．３％。ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３等位基因分布频率存在性别之间的显差异，Ｐ值分别为Ｐ＜Ｏ．０５、Ｐ＜Ｏ．０１；而ＣＹＰ２Ｃ９＊３的等位基因分布频率不存在性别之间的显差异。ＣＹＰ２Ｃ１９基因型存在性别之间的显差异，Ｐ＜Ｏ．０１。存在ＣＹＰ２Ｃ９＊３等位基因多态性的个体一定出现ＣＹＰ２Ｃ１９＊２的等位基因多态性。结论：性别因素可能对ＣＹＰ２Ｃ１９酶的活性产生影响，应用同时经ＣＹＰ２Ｃ９和ＣＹＰ２Ｃ１９代谢的药物时，需进行基团型测定。