西咪替丁中间体制备工艺的改进

4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐(1)是合成西咪替丁的重要中间体,可由4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯(2)还原而得。金属钠-液氨-甲醇法是一种实用的还原法。2可由     

1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛的合成

1-三苯基甲基 - 4-咪唑甲醛 ( 1 )是合成正处于 期临床的抗癌药 girolline[1]、组氨酸及其衍生物的重要中间体[2 ,3 ] 。可用 1 -三苯甲基 - 4-碘咪唑与 DMF反应得到 ,产率 83% [4] ,但需用正丁基锂及低温( - 78℃ )反应 ,原料和试剂价格昂贵。也有报道用4,5 -咪唑二羧酸为原料 ,经二聚、脱羧、酯化、N-烷基化、还原反应得到中间体 1 -三苯甲基 - 4-咪唑甲醇 ,但路线长 ,收率 62 % [5] 。本文参考文献[6,7] ,以果糖 ( 2 )为原料 ,经环合、氧化和 N -烷基化制得 1 ,并进行了改进。 4的制备将文献 [7]需将 3转化为盐酸盐改为由 3直接氧化得…     

6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成

6-溴甲基 - 3,4-二氢 - 2 -甲基 - 4-氧代喹唑啉 ( 1 )是治疗结直肠癌一线药物 [1]雷替曲塞的重要中间体。本文参考文献以间甲苯甲酸 ( 2 )为原料经硝化 [2 ] 、还原[3 ] 、成环 [4 ] 和溴代 [5] 反应制得 1。硝化反应中产物 2 -硝基 - 5-甲基苯甲酸 ( 3)和副产物 3-甲基 -4-硝基苯甲酸 ,难于分离。我们根据两者在水中的溶解度不同 ,摸索出精制条件 ,并以苯重结晶两次 ,得精制品 3,产率 2 0 %。然后经还原反应得 4,收率75%。参考文献[4 ] ,用硫代乙酰胺与 4直接环合得5,反应条件温和、时间短、产率高。 5以 NBS进行溴代反应得 1 ,收率 65%…     

α-(氨甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇的合成

α- (氨甲基 ) - 4-羟基 - 1 ,3-苯二甲醇 ( 1 )是合成β2 -肾上腺素能激动剂沙美特罗 ( salmeterol)的重要中间体 [1～ 5]。文献[6～ 8] 报道 1的合成是以水杨酸甲酯衍生物( 2 )为起始原料 ,经氢化铝锂还原制得三羟基化合物( 3) ,再以 1 0 % Pd- C为催化剂将 3氢解得 1。HOH3COOCCO CH NR1R2R3　2Li Al H4HOHOH2 CCHOHCH2 N(CH2 Ph) 2　3H2 /Pd-C HOHOH2 CCHOHCH2 NH2　1　　我们参阅有关文献 [6～ 10 ] ,拟定了一条合成路线 ,即以水杨酸甲酯 ( 4 )和乙酰氯反应制得 5-乙酰水杨酸甲酯 ( 5) ,5溴化制得 6,6与六亚甲基…     

甲氰咪胍工艺技术鉴定会

甲氰咪胍为组织胺 H_2受体拮抗剂,可抑制基础胃酸及各种刺激引起的胃酸分泌,促使溃疡愈合,是一种治疗消化性溃疡的有效新药。上海医药工业研究院、上海第六制药厂、江苏省武进县制药厂自1978年7月起共同协作试制甲氰咪胍。两年来对甲氰咪胍的工艺进行了一系列研究,特别是中间体5-甲基-1-咪唑甲酸乙酯还原成5-甲基-4-羟甲基咪唑这一关键反应,成功地采用了钾硼氢和三氯化铝还原并分离得到还原物,此法在安全、设备、成本方面均优于文献报道的其他三种还原法(锂铝氢法,钠-氨法,电解还原法)。又如用连续化塔式催化制备氯化硫酰;半胱胺生产中割除了硫酸酯的精制,使酯化、环合二步合     

2,3,5,6-四氟苄醇和4-甲基-2,3,5,6-四氟苄醇合成路线图解

2,3 ,5 ,6-四氟苄醇 (1 )和 4-甲基 -2 ,3 ,5 ,6-四氟苄醇 (2 )分别是拟除虫菊酯类新型杀虫剂四氟菊酯(transfluthrin)和七氟菊酯 (tefluthrin)的主要中间体 [1 ,2 ] ,其合成方法归纳如下。,5 ,6-四氟苄醇 (1 )的合成 (图 1 )图 1　 1的合成路线1 .1　 2 ,3 ,5 ,6-四氟对苯二甲腈 (3 )经水解 [3]、脱羧[4 ] 得到 2 ,3 ,5 ,6-四氟苯甲酸 (4 ) ,4在无水乙醚中以氢化铝锂还原即得 1 ,收率 46.7% [5]。 4也可经酯化或酰卤化后再以 Na BH4 还原得到 1。此法开发较早 ,除 4的还原收率较低外 ,其它各步收率都在85 %以上。1 .2　 3以 5 % Pd-C催化…     

沉香螺环化合物的研究:10-甲基-螺[4.5]-癸-6-烯-6-羧酸的合成

3-甲基△~2环已烯-1-酮(4)与1,4-二溴丁烷在氨钠,液氨中或在叔丁醇钾的苯溶液中进行螺环化反应,得到螺环化合物5a 5b以及双螺环化合物6a 6b。经定量催化氢化;羰基与三甲基硅氰加成反应;硅醚水解;脱水和腈基水解,合成了10-甲基-螺[4.5]-癸-6-烯-6-羧酸(11)。药理试验表明该化合物有一定的麻醉催眠作用。     

2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成工艺研究

目的合成2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅰ)。方法以邻硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨解、水合肼还原、缩合、硼氢化钠还原共5步反应合成得到目标化合物Ⅰ。结果与结论经5步反应合成了目标化合物Ⅰ,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成工艺反应条件温和,操作简便,收率可达54.5%。     

4-甲基-5-[(2-氨基乙基)硫甲基]咪唑制备的工艺改进

4-甲基-5-[(2-氨基乙基)硫甲基]咪唑二盐酸盐(1)是合成组胺 H_2-受体拮抗剂西咪替丁的重要中间体,一般是由4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐(2)和半胱胺盐酸盐(3)缩合而得,其工艺可分盐酸法、醋酸法、熔融     

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)是二氢吡啶类降压药的重要中间体。主要合成方法如下:(1)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基氰乙基酯经碱性水解制得,收率60%[1],但原料不易得;(2)1-乙氧甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸二甲酯在金属钠和二甲胺基异丙醇存在下水解、酸化制得,收率47.4%[2],操作繁琐,后处理困难;(3)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(2)直接用碱催化水解制得[3],但反应时间长,反应液为黑红色,酸化后产物为淡红色粉末,纯度差。…     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮的合成

用2,5-二氟苯乙酸与茴香硫醚经傅-克反应、与3-溴-3-甲基-2-氧代丁腈成环及硝酸氧化制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-甲磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮(7),7与乙酐反应后再经过硫酸氢钾复合盐氧化、氢氧化钠水解得4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-(2,5-二氟苯基)-3(2H)-呋喃-5-基]苯磺酸钠(9),最后依次与磺酰氯和氨水反应制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮,总收率约46％.     

1,3-双-[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯的合成

间硝基苯甲腈与乙二胺进行缩合反应生成2-(3-硝基苯基)咪唑啉,继以活性二氧化锰氧化生成2-(3-硝基苯基)咪唑.该咪唑与间-二(溴甲基)苯进行烷基化反应生成1,3-双[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯,再以水合肼还原生成目标化合物.     

d-生物素的不对称全合成研究

目的:探索工业生产可行的d-生物素的全合成方法。方法和结果:以(1S,2 S)-( + )-苏式-1-( 对硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇与顺-1 ,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d] 咪唑-2,4,6-三酮(2) 缩合而成的顺-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+ )-苏式-1-羟甲基-2-( 对硝基苯基)-2-羟乙基]-四氢-4H-吡咯并[3 ,4-d] 咪唑-2,4,6-三酮(3) 经高立体选择性还原、水解内酯化成(3aS,6aR)-1 ,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3 ,4-d] 咪唑-2,4(1H)-三酮(6),再经硫代、格氏反应、还原制成(3aS,6aR)-1 ,3-二苄基-4-羟基-4-(3-乙氧基丙基)-四氢-4H-噻吩[3,4-d] 咪唑-2(3H)-酮(9) ,后者经脱水、还原、裂解环合、脱苄4 步反应合成(3a R,8aS,8bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c] 噻吩并[1 ,2-a] 锍鎓溴化物(12) ,继而缩合开环、水解即得d-生物素,以2 计算,总收率25-7 % 。结论:此法原料易得、操作简便、成本较低,适合工业化生产。     

沉香螺环化合物的研究:10-甲基-螺[4.5]-癸-6-烯-6-羧酸的合成

3-甲基△²环已烯-1-酮(4)与1,4-二溴丁烷在氨钠,液氨中或在叔丁醇钾的苯溶液中进行螺环化反应,得到螺环化合物5a+5b以及双螺环化合物6a+6b。经定量催化氢化;羰基与三甲基硅氰加成反应;硅醚水解;脱水和腈基水解,合成了10-甲基-螺[4.5]-癸-6-烯-6-羧酸(11)。药理试验表明该化合物有一定的麻醉催眠作用。     

西地那非有关物质的合成

为控制西地那非产品质量,分别合成了可能存在的3个有关物质——5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸和1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶)]-苯磺酰基]-4-甲基哌嗪-4-氧化物,并经MS、1H NMR、13C NMR等确证结构.     

Benicar

[通用名称] olmesartan medoxomil,奥美沙坦酯[化学名称]4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1氢-四唑基-5)[1，1’-二苯基]-4-]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧环戊烯基-4-)甲酯[理化性状]为白色或亮黄白色结晶性粉末，部分溶于水，在甲醇中溶解度小。     

3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪盐酸盐的制备

3-三氟甲基-5,6,7,8.四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪盐酸盐(1)是2型糖尿病治疗药西他列汀(sitagliptin)的关键中间体[1,2],主要有以下合成路线[3]:①用甘氨酸甲酯和2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙醛经还原胺化、苄氧羰酰氯进行仲氨基保护、酸性条件下脱叔丁氧羰基、环合及氢解等反应制得[4],路线长,操作复杂,不易放大生产.     

应激性肠综合征治疗药阿洛司琼(Alosetron)

1商品名 Lotronex 2化学名 2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮盐酸盐     

α_2受体激动剂Medetomidine

合成咪唑-4-羧酸甲酯(Ⅰ)和2,3二甲基苯基镁溴(Ⅱ)在THF中经Grinard缩合得4-(2,3-二甲基苯甲酰)甲咪唑(Ⅲ),再与甲基镁化碘(Ⅳ)在同样的溶剂中进行新的Grin-ard缩合得到1-(4-咪唑基)-1-(2,3-二甲基苯基)-乙醇(Ⅴ),Ⅴ与硫酸氢钾于136℃脱水得1-(4-咪唑基)-1-(2,3二甲基苯基)乙烯(Ⅵ),Ⅵ最后在2 NHCl中经H_2/Pd/C氢化即得本品[GB 2101114]。药理作用本品是一个选择性高的强效α_2受体激动剂,与鸦片、腺甙、组胺或5-HT受体的亲和性很小或没有。大鼠脑放射性结