急性冠脉综合征患者氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷是一种临床常见的抗血小板药物,在急性冠脉综合征患者中应用广泛。长期随访发现,部分患者对氯吡格雷无反应或低反应,即存在药物抵抗现象。氯吡格雷低抗者的血小板聚集率高、不良心血管事件发生率增加。本文对氯吡格雷的作用机制、氯吡格雷抵抗的检测方法、原因及治疗对策等作一综述。     

氯吡格雷抵抗及应对措施的研究进展

随着社会的日益发展和人民的生活水平不断提高,脑血管疾病发病率也居高不下,给患者、家庭和社会带来沉重的压力与负担。在缺血性脑血管疾病中血小板活化、聚集起着重要作用,因此抗血小板聚集治疗担任着尤为关键的角色。但近些年来有研究发现,阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗中有部分对氯吡格雷的抗血小板作用无反应或低反应,导致缺血性脑卒中再次发作的风险大大增加,这种治疗效果的差异性被称为"氯吡格雷抵抗"。对于氯吡格雷抵抗的情况,调整抗血小板药物的使用变得尤为重要。本文就氯吡格雷抵抗的定义,发生机制及检测手段,和目前可能代替氯吡格雷的新型抗血小板药物进行了综述。     

氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷可抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板上的受体结合,在几项大型临床试验均显示它可以有效降低动脉内血栓形成事件发生的危险。然而,大约30%患者对氯吡格雷抗血小板聚集效果存在疗效差异性,呈无反应性或半反应性,即"氯吡格雷抵抗"。许多因素在氯吡格雷抵抗的发病机制中起到作用,如:氯吡格雷剂量不足,药物药物的反应,基因多态性等。本文就氯吡格雷的作用机制、氯吡格雷抵抗定义、氯吡格雷抵抗的机制及临床意义等作一综述。     

缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗因素探讨

缺血性卒中长期抗血小板治疗是一种重要的治疗策略,其中氯吡格雷是抗血小板治疗中一个重要的广泛使用的药物,已经得到大家的共识。但临床上部分患者使用后卒中复发率却无明显降低,这类患者对氯吡格雷表现为低反应甚至无反应,称为氯吡格雷抵抗（CR）。现阶段,临床对氯吡格雷抵抗的发生机制尚无明确定义,通过对其进一步深入研究,给予氯吡格雷抵抗患者针对性的治疗方案,可实现患者缺血性卒中的发生率降低。     

冠心病患者氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,但近年来的研究发现,部分患者存在氯吡格雷抵抗,即描述服用氯吡格雷而不能提供充分抗血小板作用的一种现象。氯吡格雷抵抗者血小板聚集率高,易发生心血管事件。本文对目前有关氯吡格雷抵抗的定义、可能发生的机制和解决方法进行综述。     

通心络和氯吡格雷对急性冠脉综合征阿司匹林抵抗患者TXB2的干预研究

目的探讨通心络和氯吡格雷对急性冠脉综合征（ACS）阿司匹林抵抗（AR）患者血小板聚集率、血栓素B2（TXB2）的影响。方法选择70例急性冠脉综合征（ACS）阿司匹林抵抗（AR）患者,随机分为3组,A组常规治疗组,B组通心络组,C组氯吡格雷组;分别在治疗前和治疗后1月测定血小板聚集率、TXB2;比较3组治疗前后及治疗后不同组别上述指标的差异。结果（1）通心络和氯吡格雷均可使急性冠脉综合征阿司匹林抵抗患者血小板聚集率下降,氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集率的下降更明显;（2）通心络和氯吡格雷治疗后均可使急性冠脉综合征患者TXB2下降,与治疗前比较有显著性差异;同时与常规组治疗后比较也有显著性差异。而尽管氯吡格雷组使TXB2下降更明显,但与通心络组比较无统计学差异。结论通心络和氯吡格雷对急性冠状动脉综合征阿司匹林抵抗患者有抗血小板聚集作用,一定程度上可改善ACS患者的AR。     

CYP2C19基因多态性与PCI术后抗血小板个体化治疗及预后的相关性研究

冠心病患者目前最有效的治疗方法是经皮冠状动脉介入治疗(PCI),术后患者常规服用双联抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷的治疗已获益显著,但血栓栓塞等不良事件仍有发生,引起这种现象的原因可能与氯吡格雷抵抗有关,从而增加了缺血性事件发生的风险。部分冠心病患者对氯吡格雷反应性低或者无反应,称为氯吡格雷抵抗,多数学者认为氯吡格雷抵抗与参与氯吡格雷代谢的CYP2C19基因多态性密切相关,本文将对CYP2C19基因多态性以及氯吡格雷的代谢、抗血小板机制、氯吡格雷抵抗及术后治疗与预后进行综述。     

氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性分布的研究

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,在体内需通过CYP450酶的转变而发挥其抑制血小板聚集的作用,能有效降低动脉内及术后支架内血栓形成的风险.由于细胞色素P450酶系中起关键作用的CYP2C19酶存在基因多态性,使部分患者产生氯吡格雷低反应性即氯吡格雷抵抗.血小板聚集率高,抗血小板作用减弱,增加了不良心血管事件发生率.本文通过对氯毗格雷低反应的患者进行基因多态性分析,指导个体化用药.     

冠心病介入治疗后产生氯吡格雷抵抗及其处理

冠状动脉粥样斑块的破裂、血栓形成是急性冠状动脉综合征的发病机制之一,血小板的活化和聚集在病程中发挥关键作用[1],因此,抗血小板治疗显得十分重要.氯吡格雷因其起效快、作用强、耐受性好的优点而广泛应用于临床.但据文献报道存在冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)患者对氯吡格雷抵抗,现对本院近年来产生氯吡格雷抵抗患者的治疗情况报道如下.     

氯吡格雷抵抗的影响因素

临床已确立氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者保护作用,因为氯吡格雷可抑制二磷酸腺苷与血小板上的受体结合,几项大型临床试验均显示它可以有效降低动脉内血栓形成事件发生的危险,但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益,部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象,即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。较多因素在氯吡格雷抵抗的发病机制中起到作用,如氯吡格雷剂量不足、药物药物的反应、基因多态性等。本文就氯吡格雷抵抗的影响因素予以综述。     

Predictive value of antiplatelet resistance on early stent thrombosis in patients with acute coronary syndrome

Background  Despite outstanding antiplatelet properties of aspirin and clopidogrel, some patients taking these drugs continue to suffer complications. Antiplatelet resistance appears to be a new prognostic factor in acute coronary syndrome patients for clinical events associated with stent thrombosis (ST). However, there is no optimal method to identify it and assess its correlation to clinical outcomes. This study sought to evaluate the predictive value of antiplatelet resistance assessed by whole blood impedance aggregometry for the risk of early ST in patients with acute coronary syndrome who underwent coronary stenting.

Methods  Platelet responses to aspirin and clopidogrel in 86 patients with acute coronary syndrome were measured by whole blood impedance aggregometry. Spontaneous platelet aggregation was defined as antiplatelet resistance identified by the increased electrical impedance. The clinical endpoint was early stent thrombosis during 30-day follow-up after coronary stenting.

Results  The prevalence of aspirin resistance, clopidogrel resistance and dual resistance of combined clopidogrel and aspirin resistance were 19.8%, 12.8% and 5.8% respectively. Diabetes, female and higher platelet counts were more frequently detected in clopidogrel-resistant and dual-resistant patients. During 30-day follow-up, the patients with clopidogrel resistance and dual resistance had higher incidence of early stent thrombosis (18.2% vs. 1.3%, 40.0% vs. 1.2%, P <0.05). Binary Logistic Regression analysis indicated that dual resistance remained an independent predicator for early stent thrombosis (odds ratio 34.064, 95% CI 1.919–604.656, P=0.016).

Conclusions  Antiplatelet resistance assessed by whole blood impedance aggregometry is paralleled to clinical events, and dual antiplatelet resistance is an independent predicator for early stent thrombosis in patients with acute coronary syndrome. As a physiological assessment of platelet reactivity, whole blood impedance aggregometry is a convenient and accurate option for measuring antiplatelet resistance and hence predicting early stent thrombosis.

     

冠心病患者冠状动脉介入治疗术后氯吡格雷抵抗的发生率及影响因素

目的 探讨冠心病患者冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary interventions,PCI)后氯吡格雷抵抗发生率及其影响因素.方法 选取新桥医院心内科2009年9月至2010年 7月期间112例行PCI术治疗的冠心病患者,术前予氯吡格雷300 mg负荷剂量治疗,术后予75 mg/d持续治疗....     

冠心病合并高血压患者氯吡格雷抵抗危险因素的Logistic回归分析

目的探讨双联抗血小板治疗冠心病合并高血压患者氯吡格雷抵抗(CR)的危险因素。方法回顾性分析2010年10月-2011年4月入我院心内科,采取双联抗血小板治疗的122例冠心病合并高血压患者的临床资料。根据血小板抑制情况(mTEG中ADP途径的抑制率)将其分为氯吡格雷抵抗组(NRG)和反应组(RG)。对CR的可能危险因素进行单因素分析和多因素逐步Logistic回归分析。结果 122例中49例出现CR,发生率为40.2%;单因素分析3个变量影响患者对氯吡格雷的反应性;进一步Logistic回归分析发现:空腹血糖是该类患者发生CR的独立危险因素(β=0.193;P=0.033),不排除饮酒对CR的保护作用(β=-1.175;P=0.051)。结论空腹血糖与CR密切相关,冠心病合并高血压患者氯吡格雷治疗的同时应积极控制血糖。     

经皮冠状动脉介入治疗患者氯吡格雷抵抗的临床观察

目的:观察在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者中硫酸氯吡格雷抵抗的发生情况.评价冠心病危险因素与氯吡格雷抵抗发生率的相关性,并进一步探讨氯吡格雷抵抗对PCI后心肌损伤的影响.方法:68名接受PCI治疗的患者在服用氯吡格雷前,服药后24小时和服药后5天取血,利用电阻法分别测定ADP诱导的血小板聚集率,根据聚集率降低程度判断氯吡格雷抵抗发生率.采集患者冠心病危险因素资料,对各项因素与氯吡格雷抵抗发生率进行相关分析.测定PCI术前和术后的心肌酶(CK-MB、TnI)水平,对比两组患者心肌酶升高比例.结果:给予氯吡格雷负荷量后24小时氯吡格雷抵抗者为9例(13.2%);连续服药(75mg/d)5天后抵抗者为6例(8.8%).两者间无显著性差异(P=0.412).研究中观察的临床指标与氯吡格雷抵抗发生率无相关性.CK-MB升高在抵抗组发生率(77.8%)明显高于有效组(27.1%)(P=0.009).TnI升高在抵抗组发生率(66.7%)同样明显高于有效组(20.3%)(P=0.011).结论:PCI介入治疗的患者中存在部分氯吡格雷抵抗者.氯吡格雷抵抗的患者在接受PCI治疗后心肌酶升高比例增加,提示发生心肌损伤的危险高于氯吡格雷敏感者.     

冠心病PCI术后发生氯吡格雷抵抗的影响因素

目的 分析接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的冠心病患者服用双联抗血小板药物后发生氯吡格雷抵抗的影响因素.方法 181例接受PCI治疗的冠心病患者服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗,术后3d晨起空腹接受血栓弹力图检查,根据对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集抑制率的测定结果分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组,比较两组患者的一般临床资料、生化指标和影像学特征,Logistic回归分析氯吡格雷抵抗的独立危险因素.结果 181例患者氯吡格雷抵抗的发生率为33.1％(60/181).两组患者的性别构成比、吸烟史、糖尿病史、空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油和心肌肌钙蛋白I(cTnI)的差异均有统计学意义(P＜0.05),两组患者影像学检查各项参数比较差异无统计学意义(P＞0.05).Logistic回归分析结果显示氯吡格雷抵抗的独立危险因素有女性(P=0.004,OR=3.411,95％ CI=1.466～ 7.940)、吸烟史(P=0.033,OR =4.930,95％ CI=1.137 ～21.371)、糖尿病史(P=0.007.OR=3.226,95％ CI=1.378 ～7.551)、高空腹血糖(P =0.028,OR=2.113,95％ CI=1.082 -4.125)、高糖化血红蛋白(P=0.000.OR =3.744,95％ CI=1.868 ～7.505)、高三酰甘油(P=0.019,OR=2.639,95％ CI=1.173 ～5.937)和高cTnI(P=0.000,OR=5.631,95％ CI -2.942 ～ 10.777).结论 女性、糖尿病、吸烟、高血脂和心肌酶增高可能是冠心病患者PCI术后发生氯吡格雷抵抗的危险因素.     

CYP2 C19基因多态性联合血小板功能检测指导PCI术后患者抗血小板药物选择的效果观察

目的 探讨 CYP2C19基因多态性联合血小板功能检测指导下的抗血小板药物选择对经皮冠状动脉介入术(percutaneous transluminal coronary intervention,PCI) 治疗后患者临床预后的影响。方法 选取2017 年10月至 2018年2月因冠状动脉粥样硬化性心脏病就诊并成功完成PCI的患者200例,最终纳入符合条件并完成随访的患者190例。根据基因型将患者分为氯吡格雷正常代谢型(超快代谢型和快代谢型)和异常代谢型(中间代谢型和慢代谢型)两组。根据治疗后血小板聚集率将患者分为氯吡咯雷正常反应型(clopidogrel normal reaction,NCR,最大血小板聚集率＜46)和氯吡咯雷抵抗型(clopidogrel low reaction,LCR,最大血小板聚集率≥46)。结合基因型及血小板聚集率的检测结果,将基因型为正常代谢型+氯吡咯雷正常反应型患者分为A组,正常代谢型+氯吡咯雷抵抗型或异常代谢型+氯吡咯雷正常反应型患者归为B组,异常代谢型+氯吡咯雷抵抗型患者为C组。A组及B组给予阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治疗,C组给予阿司匹林+替格瑞洛抗血小板治疗。随访3组12个月内主要不良心血管事件及出血事件的发生率。结果 3组患者一般临床资料(性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症),临床用药[血管紧张素受体转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(angiotension receptor blocker,ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(calcium-channel antagonist,CCB)、质子泵抑制剂、硝酸酯类药物],随访1年时常规血液生物化学指标(肌酐、尿酸、转氨酶),PCI基本特征(多支病变、支架植入数量、支架直径、支架长度)等方面,差异均无统计学意义(P均>0.05);3组总不良心血管事件(major adverse cardiovascular event, MACE)发生率差异有统计学意义(P<0.05),其中靶血管再次血运重建,C组发生率降低,主要出血事件均为0;3组呼吸困难不良反应发生率,C组较A、B两组升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论 通过CYP2C19基因型联合血小板功能检测共同筛选出的氯吡咯雷低反应患者给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗可以降低不良心血管事件的发生,并不增加出血事件的发生率,能够改善患者的预后。     

择期冠状动脉介入术后氯吡格雷抵抗现象的临床观察

目的探讨氯吡格雷抵抗与择期冠状动脉介入术后缺血性事件发生的相关性。方法选取60例择期冠状动脉介入术患者,在服用氯吡格雷前及术后5d血小板聚集率前后差值分组,第1组差值≤10％（氯吡格雷抵抗组）,第2组差值介于10％～20％,第3组差值≥20％。结果冠状动脉介入术后5d有13％的患者存在氯吡格雷抵抗现象。在术后6个月的随访期内,第1组有37.5％的患者发生心脏缺血性事件。第2组有1例患者（3.5％）出现脑梗死,第3组无缺血性事件发生。结论部分择期冠状动脉介入术患者存在氯吡格雷抵抗现象,患者对氯吡格雷抵抗可能增加术后心脑血管缺血性事件发生的危险。     

复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能影响的研究

目的观察复方丹参滴丸是否对氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集功能有影响。方法既往明确诊断冠心病并坚持口服氯吡格雷1个月以上、因急性冠脉综合征(ACS)入住我院心内科的患者67例,给予复方丹参滴丸口服。观察分别在用药前、服用后7天及30天时ADP诱导检测血小板聚集水平,评估复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能的影响。结果 67例患者试验过程中无脑出血、消化道出血及泌尿道出血等出血并发症出现,治疗前后常规检查结果比较无明显差异(P>0.05)。联合复方丹参滴丸治疗前、治疗7天和治疗30天时以ADP作为诱导剂检测的血小板聚集水平分别为(8.9±3.7)Ω、(4.2±3.1)Ω和(4.3±2.8)Ω,药物干预前后血小板聚集水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论对于氯吡格雷抵抗患者,应用复方丹参滴丸治疗可进一步抑制血小板功能,降低血小板聚集水平,是氯吡格雷抵抗治疗的有益补充。     

经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者CYP2C19基因多态性分布及新加丹参饮对CYP2C19基因缺陷患者的干预作用

目的 研究新加丹参饮对气滞血瘀型急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入（acute coronary syndrome with percutaneous coronary intervention,ACS-PCI）患者的干预作用,并对CYP2C19基因缺陷患者进行亚组分析。方法 将92例气滞血瘀型ACS-PCI患者随机分为对照组和治疗组,对照组予常规西医治疗,治疗组在此基础上加用新加丹参饮进行治疗,2周后观察患者的肝肾功能、心肌酶谱、心绞痛疗效、中医临床症状及血小板聚集率等指标,来评价新加丹参饮的疗效。亚组研究：探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）的相关性及新加丹参饮对CR患者的干预疗效。结果 治疗后治疗组心绞痛症状、中医症状改善情况明显优于对照组（P<0.05）;治疗组纤维蛋白原、血小板聚集率改善作用优于对照组（P<0.05）;CYP2C19*2基因型、CYP2C19*3基因型均与CR具有显著相关性（P<0.05）;CYP2C19*2突变纯合子合并CYP2C19*3突变杂合子发生CR概率（4/4）最高,随着突变链增多,CR发生率有一定上升趋势;治疗组在降低CR患者血清纤维蛋白原方面优于对照组（P<0.05）,在降低CR患者血小板聚集率方面与对照组相当（P>0.05）。结论 新加丹参饮干预治疗能有效改善患者心绞痛症状、中医临床症状;CYP2C19基因多态性与CR的发生密切相关;新加丹参饮对CR患者的纤维蛋白原、血小板聚集率具有改善作用。