PD-1/PD-Ls信号通路及其抗体在肿瘤治疗中的应用

程序性死亡受体-1(PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与其配体PD-L1、PD-L2相互作用,可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在正常机体中,PD-1/PD-Ls信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-Ls信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。本文从PD-1/PD-Ls的结构与表达、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1的可溶性分子(sPD-1/sPD-L1)的表达特性及其对PD-1/PD-Ls途径的作用等方面简述了PD-1/PD-Ls信号通路的研究现状,综述了抗PD-1/PD-Ls抗体及其在肿瘤免疫治疗中的临床应用。     

PD-1/PD-L 1在乳腺肿瘤中的研究进展

乳腺癌是目前全球女性最常见的恶性肿瘤 ,其发病机制未完全明确.程序性死亡因子-1 (programmed death-1 ,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1 ,PD-L1)是表达于多种肿瘤表面的共抑制分子 ,它在介导乳腺肿瘤细胞免疫逃逸中起着重要作用.近年来 ,对于PD-1/PD-L 1与乳腺肿瘤免疫逃逸的研究逐渐深入 ,包括其分子功能、表达水平及乳腺肿瘤预后等 ,尤其是PD-1/PD-L1在临床肿瘤治疗的研究中取得了重要进展.本文就 PD-1及其配体 PD-L1的发现、表达、功能以及在乳腺肿瘤中免疫逃逸、治疗方面予以综述 ,并对其应用进行展望.     

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤免疫治疗中的作用

抑制性共刺激分子程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的负性免疫调节分子,在机体适应性细胞免疫中发挥着重要作用.表达PD-L1的肿瘤细胞可与T细胞表面受体分子PD-1特异性结合,从而影响T细胞的活化与分化,并抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性.目前,已有多种靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的药物应用于临床,并在不同类型的肿瘤治疗中显示出良好疗效.本文就PD-1/PD-L1的分子结构、表达特点、上调影响因素,以及其在促进肿瘤生长、免疫逃逸、肿瘤免疫治疗中的作用等方面的研究进展作一综述.     

PD-1/PD-L通路在食管癌中的表达及临床意义的研究进展

 程序性死亡分子1及配体(programmed death-1/programmed death-1 ligand,PD-1/PD-L)的信号通路是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一,针对这一通路的靶向药物已应用于一些肿瘤的临床治疗并取得了良好疗效。近年来,PD-1/PD-L通路在食管癌中的研究有一定的进展,初步探索了PD-1/PD-L通路在食管癌中的表达和临床意义。本文综述了PD-1/PD-L通路在食管癌中的研究成果,以期为食管癌的治疗提供新的思路。     

PD-1和PD-L1在卵巢癌中的研究进展

PD-1(程序性死亡受体-1)是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员,表达于活化的T细胞和B细胞表面,与调节程序性死亡配体-1(PD-L1)结合后能抑制T细胞增殖,从而抑制免疫反应的发生,介导肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1的表达程度可能与卵巢癌的预后有关。因此本文就PD-1/PD-L1在卵巢癌中表达情况与预后的关系、相关药物研究进展以及针对卵巢癌临床应用的可能性进行以下综述。     

PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制,在肿瘤形成中起免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断该通路而用于肿瘤的治疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上取得了巨大的突破。大量国际性临床研究证实PD-1抗体和PD-L1抗体单药及联合化疗或血管生成抑制剂等药物治疗NSCLC的疗效明显优于传统化疗。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab等免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准,成为NSCLC的二线治疗以及某些特定人群一线治疗的标准治疗策略。目前公认的与免疫治疗疗效确切相关的生物标志物主要有PD-L1表达水平、高度微卫星不稳定性（MSI-H）/MMR蛋白表达缺失（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB）。现将对免疫检查点抑制剂的作用机制、抗PD-1/PD-L1新药在NSCLC治疗中的临床研究进展及疗效预测生物标志物的选择进行综合评述。     

自身免疫性疾病中程序性细胞死亡因子1及其配体的研究进展

自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应,出现自身组织受到攻击损害的一类疾病,这种现象主要是由T细胞活化引起,同时其他如B细胞、树突状细胞等免疫细胞也参与了疾病的进程。程序性细胞死亡因子1(PD-1)是一种负性共刺激分子,由2号染色体上的程序性细胞死亡基因编码而来,分子量为50~55 kDa的跨膜蛋白,是从凋亡细胞中利用消减法分离出的免疫球蛋白基因超家族新成员。它与诱导性共刺激分子、CD28和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4都隶属于免疫球蛋白超家族。PD-1有2个配体:程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)、PD-L2,通过与其配体相结合来抑制T细胞的活化和细胞因子的产生,在维持机体外周免疫耐受中发挥极其重要的作用。PD-1具有2种表达形式,膜结合型蛋白和可溶性蛋白。其中膜型PD-1通过直接与配体结合介导信号通路发挥负向免疫调节作用;可溶性PD-1则具有与PD-Ls结合的功能,阻断膜型PD-1与PD-Ls结合,干扰PD-1/PD-Ls介导的T细胞增殖抑制功能。近年来,抗PD-1抗体在恶性肿瘤靶向治疗中表现出卓越的疗效,同时也观察到这类患者出现关节炎、肌痛、继发性干燥综合征、血管炎等风湿性并发症的表现。伴随PD-1基因缺陷小鼠模型建立,越来越多的研究开始关注PD-1信号通路在自身免疫性疾病中的作用,本文就PD-1及其配体在自身免疫性疾病中的研究进展作总结概述。      

免疫共刺激分子PD-1与PD-L1在乳腺癌中的表达及意义

目的探讨免疫共刺激分子程序性死亡分子1(PD-1)及其配体PD-L1在乳腺浸润性导管癌的表达及意义。方法收集2012年1月至2015年1月枣庄市立医院和无锡市第九人民医院经手术及病理诊断证实为乳腺浸润性导管癌且临床资料完整的患者67例,采用免疫组织化学法检测PD-1和PD-L1在乳腺乳腺浸润性导管癌组织及癌旁组织中的表达,进一步分析PD-1和PD-L1的表达与患者年龄、发病时月经状态、肿瘤部位、肿瘤大小、淋巴结转移等临床病理参数的关系。结果乳腺癌组织中PD-L1与PD-1的阳性率分别为70.2%(47/67)和70.2%(47/67),其癌旁组织中PD-L1与PD-1的阳性率分别为32.8%(22/67)和62.7%(42/67)。不同肿瘤的组织学分级、肿瘤大小及淋巴结转移与否的PD-L1和PD-1的阳性表达率比较差异有统计学意义(P<0.05)。乳腺癌肿瘤组织分化程度越低,PD-L1和PD-1的表达阳性率越高;出现淋巴转移的乳腺癌患者癌组织中PD-L1和PD-1表达率明显高于未出现淋巴转移者(P<0.05);肿瘤越大,乳腺癌组织中PD-L1和PD-1的表达阳性率越高。结论 PD-1和PD-L1在乳腺癌组织中呈高表达,与肿瘤的侵袭转移关系密切,是预后差的重要指标之一,有望成为乳腺癌治疗的新靶点。     

化疗药物对实体肿瘤PD-1/PD-L1表达情况的研究进展

免疫治疗作为当前最热门的治疗研究领域之一,在诸多系统肿瘤临床试验中证实疗效显著。程序性死亡配体1(PD-L1)是一种参与免疫抑制通路的分子,在较多实体肿瘤细胞及其周围T淋巴细胞表面显著表达,能与其受体程序性死亡受体1(PD-1)结合,抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,促进肿瘤细胞的恶化。PD-1/PD-L1的表达不仅与患者的预后及临床分期具有一定的相关性,同时还有望成为独立的临床生物标志物,进而为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点。     

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤中的应用

程序性死亡受体（PD）-1/PD-L1信号通路作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路,在适应性免疫中发挥着重要的作用。 PD-1是一种主要表达在T细胞上的共受体,与其配体（PD-L1,PD-L2）结合能够抑制T细胞的活化,使机体免受自身免疫系统的攻击。除了调节并维持自身免疫耐受,在肿瘤细胞中PD-L1的表达上调,而在被病毒感染的T细胞中PD-1的表达也会上调,PD-1/PD-L1参与了肿瘤细胞及传染性病原体的免疫逃逸,因此阻断PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤和慢性传染病研究的热点。目前,已经有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验,用于癌症的治疗,疗效显著。     

PD-1/PD-L1通路在妇科恶性肿瘤中的研究进展*

PD-1/PD-L1通路是近年来癌症领域的研究热点。PD-1/PD-L1信号通路影响T淋巴细胞浸润及功能,参与肿瘤局部抑制性免疫微环境。阻断该通路可以促进微环境中免疫细胞增殖分化从而发挥抗肿瘤功能。现就PD-1/PD-L1通路在常见妇科恶性肿瘤的研究进展进行论述。     

食管鳞状细胞癌(ESCC)中PD-1/PD-L1/PD-L2的表达与临床因素及预后的相关性

 目的 检验程序性细胞死亡分子1（programmed cell death-1,PD-1）/PD配体1（PD ligand-1,PD-L1）/PD配体2（PD-L2）在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者中的表达,并评估其与临床特征及预后的关系。方法 收集2007年1月至12月在复旦大学附属中山医院胸外科接受手术治疗的325例食管肿瘤患者的临床数据,通过免疫组织化学染色分析石蜡包埋的肿瘤样品及部分对应的癌旁组织中PD-1、PD-L1和PD-L2的表达,用免疫反应评分并分析其与临床特征及预后的关系。结果 PD-1、PD-L1、PD-L2三者阳性表达率分别为12.0%、52.6%、32.9%,PD-L（P<0.001）、PD-L1（P<0.001）、PD-L2（P=0.023）在癌旁组织和癌组织中的表达有差别。PD-L1的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.006）相关,PD-L2的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.002）及淋巴结转移（P=0.044）相关,与其他临床因素的相关性无统计学意义。PD-1（P=0.500）、PD-L1（P=0.058）、PD-L2（P=0.096）单阳性与患者生存状况均无明显关联。但三者表达均阴性的患者预后要显著优于仅其中一个因子表达阳性（HR=1.669）或二个以上因子表达阳性的患者（HR=1.606）。结论 PD-L1和PD-L2与ESCC患者的多个临床特征有关。虽然PD-1、PD-L1、PD-L2各自与患者预后之间无统计学意义关联,但表达均阴性的患者预后相对较好。     

PD-1/PD-L1的糖基化修饰对肿瘤免疫治疗影响的研究进展

 糖基化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰,程序性细胞死亡分子1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性细胞死亡分子配体1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）存在多个N-糖基化位点,其糖基化修饰显著影响免疫治疗的疗效。PD-1共有4个N-糖基化位点,分别为N49、N58、N74和N116。核心岩藻糖基转移酶8（fucosyltransferase 8,FUT8）可催化PD-1的核心岩藻糖基化。一些针对PD-1的N58位点糖基化修饰的单克隆抗体可以有效阻断PD-1/PD-L1相互作用。此外,阻断嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）PD-1的N74糖基化修饰可以增强其杀伤效应。PD-L1同样含有4个糖基化位点,分别为N35、N192、N200和N219。一些重要的调控分子可以抑制或促进PD-L1的糖基化修饰,产生一定生物学效应。本文通过综述糖基化修饰对PD-1/PD-L1分子表达及功能的影响,期望为提高肿瘤免疫治疗的疗效提供基于糖基化修饰的新策略。     

程序性死亡1/程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4信号通路在膀胱尿路上皮癌中的研究进展

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤,长期以来以铂为基础的化疗一直是不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方法,但预后不良。针对程序性死亡1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)通路的免疫检查点抑制剂在临床试验中显示出了显著的抗肿瘤活性、可耐受的安全性和长期持久的反应性,开创了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新时代。本文回顾PD-1/PD-L1及CTLA-4信号通路与膀胱尿路上皮癌的关系,综述膀胱尿路上皮癌中已经完成和正在进行的抗PD-1/PD-L1及CTLA-4治疗的临床试验,重点介绍免疫检查点抑制剂在膀胱尿路上皮癌不同阶段中的使用和最佳组合策略的临床研究,以期改进免疫抑制剂在膀胱尿路上皮癌中的使用,提高临床疗效。     

Current and future drug combination strategies based on programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors in non-small cell lung cancer

In recent years, immune checkpoint inhibitors (ICIs) have made breakthroughs in the field of lung cancer and have become a focal point for research. Programmed death-1 (PD-1) or programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor monotherapy was the first to break the treatment pattern for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, owing to the limited benefit of ICI monotherapy at the population level and its hyper-progressive phenomenon, it may not meet clinical needs. To expand the beneficial range of immunotherapy and improve its efficacy, several research strategies have adopted the use of combination immunotherapy. At present, multiple strategies, such as PD-1/PD-L1 inhibitors combined with chemotherapy, anti-angiogenic therapy, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitors, and radiotherapy, as well as combined treatment with new target drugs, have been evaluated for clinical practice. To further understand the current status and future development direction of immunotherapy, herein, we review the recent progress of ICI combination therapies for NSCLC.     

程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂抗肿瘤免疫治疗进展

程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1,PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗（nivolumab）和潘利珠单抗（pembrolizumab）属于PD-1抑制剂,主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗,对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）已被批准用于治疗尿道上皮癌,还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。本文对上述PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展做一综述。